7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED_(50)分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

抗雌激素△~4-10β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮的合成

根据文献报道△~4-10β,17β-双羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮(1a,R=H)具有抗雌激素的活性。抗雌激素的药物一般具有抗生育的作用。又据文献报道在具有19-去甲基-结构的甾体避孕药中某些位置羟基的酯化往往增加生理活性或变为口服有效或兼而有之。所以我们合成了10β-乙酰氧基衍生物(1b,R=COCH_3)。合成10β-乙酰氧基甾体     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△⁴-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED₅₀分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

4-取代17β-羟基在-7α-甲基-4-雌烯-3-酮的合成和抗生育活性

为了寻找抗生育药物,从17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮经17β-羟基-7α-甲基-4β,5β-环氧雌烷-3-酮合成了七个4-位取代的目标化合物:4,17β-二羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-甲氧基-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-氯-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯和4-溴-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮。这些化合物均可竞争性地与人蜕膜孕酮受体结合,并能抑制蜕膜细胞的发育,对大鼠具有显著的抗着床活性。     

4-取代17β-羟基在-7α-甲基-4-雌烯-3-酮的合成和抗生育活性

为了寻找抗生育药物,从17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮经17β-羟基-7α-甲基-4β,5β-环氧雌烷-3-酮合成了七个4-位取代的目标化合物:4,17β-二羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-甲氧基-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-氯-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯和4-溴-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮。这些化合物均可竞争性地与人蜕膜孕酮受体结合,并能抑制蜕膜细胞的发育,对大鼠具有显著的抗着床活性。     

抗孕激素活性甾族化合物:7α-和7β-甲基-A-环失碳双炔雄甾醇的合成

本文报道利用睾丸酮为原料,经脱氢和二甲基铜锂试剂甲基化,制备7-甲基睾丸酮。采用结晶法分离7α-和7β-异构体后,分别进行锂氨还原、氧化、环合及炔锂炔化等反应,合成7α-和7β-甲基-A-环失碳-2α,17α-双乙炔基-5α-雄甾-2β,17β-二醇(Ⅱa,和Ⅱb),经初步药理试验表明,Ⅱa对大鼠具有较强的抗孕激素活性,口服剂量在2.5 mg/kg时,能明显抑制假孕大鼠蜕膜瘤的生长。抗早孕最低口服有效剂量为3.5 mg/kg/4 d,Ⅱb则较弱。     

11-酮基-△~9-炔诺酮的合成

在甾体分子的9-位、11-位引入二个双键往往可以增强或改变其生理活性,例如18-甲基三烯炔诺酮与三烯炔诺酮均有比母体18-甲基炔诺酮与炔诺酮更强的抗生育活性。将11-位双键改为11-位酮基,即在11-位引入氧原子,则有抗着床与降胆固醇作用,11-酮基-△~9-炔诺酮(9)100ν对大鼠有抗着床作用,法国Roussel-Uclaf公司进行了全合成,并作简单报道。我们采用炔诺酮中间体,19-羟基-△~4-雄甾烯-3,17-二酮(1)为原料,用半合成路线仅8步反应合成了化合物(9)。     

13α-去氢表雄酮的皮质甾类侧链及其13β-差向异构体的合成

17-酮基甾体化合物在催化量乙二胺的存在下与硝基甲烷反应得到相应硝基烯衍生物。本文以13β醋酸去氢表雄酮为原料经三步反应转变成13α-去氢表雄酮(3)。化合物(3)经缩合,乙酰化,还原等反应合成了3β,21-二乙酰氧基-13α-孕甾-5,16-二烯-20-酮(8)。同时还合成了这些化合物13β-差向异构体,以比较反应性及波谱差异。并发现乙二胺用量的改变会得到一个副产物,其结构为13α-去氢表雄酮肟(9)。     

国产醋酸甲地孕酮的质量研究:6-羟基-6-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮差向异构体的分离与鉴定

用柱层析及薄层层析对国产醋酸甲地孕酮的杂质进行了分析,共分离出7个杂质点:Ⅰ_1,Ⅰ_2,Ⅰ_3,Ⅰ_4,Ⅰ_5,Ⅰ_6,Ⅰ_7,并对其中Ⅰ_3和Ⅰ_4进行分离纯制及光谱分析,确定其结构为6β-羟基-6α-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮及其差向异构体6α-羟基-6β-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮。本文报道了薄层层析条件(硅胶GF_(254),展开剂:醋酸乙酯-甲苯=7:3)以及光谱鉴别的依据。     

7α,17α-二甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3酮的若干A环骈杂环衍生物的合成

将7α-甲基引进甲基睾丸素后,经甲酰化反应制得2-羟次甲基衍生物(Ⅳ),再先后转变为单肟(Ⅴ)、双肟(Ⅵ),环合得70,17α-二甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯骈[2,3-c]呋咱(Ⅶ)。也可使(Ⅳ)与水合肼或盐酸羟胺作用,分别制得相应的雄甾-4-烯骈[3,2-c]吡唑(Ⅷ)及雄甾2,4-二烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅸ)。在酸性反应条件下合成(Ⅸ)时,还分离出它的重排脱水产物7α,17α,17β-三甲基雄甾-2,4,13-三烯骈[2,3-d]异(口恶)唑(Ⅹ)。     

Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇的立体选择合成及其对胆碱酯酶的抑制活性

目的研究不同支链结构的Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇对胆碱酯酶的抑制活性.方法以3个不同支链结构的Δ5-3β-羟基甾醇为起始物,先乙酰化保护3β-羟基,再烯丙位氧化引入7-羰基,该羰基分别用NaBH4-CeCl3和L-selectride还原成不同取向的羟基,最后水解除去保护基得到6个不同支链结构的Δ5-3β,7β-二羟基甾醇和Δ5-3β,7α-二羟基甾醇,进而对目标化合物进行乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性实验.结果合成的6个化合物对乙酰胆碱酯酶无明显的抑制活性(IC50>100 μmol·L-1),对丁酰胆碱酯酶则有较强的抑制活性(IC50< 32 μmol·L-1),其中24-亚甲基胆甾-5-烯-3β,7α-二醇的抑制活性最强(IC50=9.5 μmol·L-1).结论 7位羟基的取向和不同的支链结构对化合物1～6发挥丁酰胆碱酯酶体外抑制活性有一定的影响.     

新化合物 A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮的合成

报道新化合物A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮2的合成。文中探讨了用炔钾粗品对A-失碳-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2，17-二酮１和Ａ-失碳-６β，１９-环氧-Δ³-雄甾-2，17-二酮3的选择性炔化，分别得标题化合物2（44%）及Ａ-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-６β，１９-环氧-Δ³雄甾-2-酮４（６５％），４经还原性破开环氧、去羟甲基和去醋酰氧基合成了标题化合物２。四步总收率为３４％。     

睾丸素母液中两个新差向异构体的分离与结构鉴定睾丸素母液中两个新差向异构体的分离与结构鉴定

目的研究药物睾丸素中所含的杂质。方法应用柱色谱方法进行分离和纯化，NMR和MS等波谱解析化学结构。结果从睾丸素母液中分离得到2个化合物。结论化合物1,2为新差向异构体，其结构分别鉴定为：3α-乙氧基雄甾-4-烯-17β-醇(1),3β-乙氧基雄甾-4-烯-17β-醇(2)。     

11β，17α-二羟基-17-丙酰基-1，4-雄甾二烯-3-酮的合成

目的 制备17-丙酰基功能化的甾体化合物11β,17α-二羟基-17-丙酰基-1,4-雄甾二烯-3-酮.方法 以泼尼松龙为原料,经5步反应合成目标物.结果 和结论 总收率为67.4%,通过NMR、MS等确证了中间体和目标物的结构.     

4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物的不同反应性

目的合成具有抗HIV活性的三环杂环化合物的关键中间体.方法 7-羟基-4-甲基-香豆素、7-羟基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮、7-巯基-4-甲基-香豆素分别与3-氯-3-甲基-1-丁炔、3-溴丙炔反应得到相应产物,其结构经波谱确证.结果 4-甲基-香豆素的7位羟基发生正常的双分子亲核取代反应(SN2),得到炔丙基醚产物4、7和10,进一步热环合得到三环杂环化合物5、8和11;7-巯基-4-甲基-香豆素、7-巯基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮与3-氯-3-甲基-1-丁炔反应分别得丙二烯醚双分子亲核取代反应(SN2′)产物聚集双键硫醚化合物12和14,且不能进一步热环合成三环杂环.结论 4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物表现出不同的反应性.     

18-甲基雌二醇-3-甲醚11位的结构改变及与抗生育作用的关系

为了寻找新的甾体雌激素类抗生育药物,从18-甲基炔诺酮中间体——13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1,3,5(10),8-四烯-17-酮(1)始,分别合成了六个11取代的18-甲基雌二醇衍生物:11α-羟基物(5)、11α-甲氧基物(12)、11β-羟基物(14)、11β-甲氧基物(16)、9β-11α-羟基物(19)和9β-11α-甲氧基物(21),其中化合物(12)、(16)、(19)、(21)未见文献报道。其结构和构型系根据光谱分析(UV、IR、NMR、MS)和化学转化确定的。     

6α-甲基-17α-羟基-黄体酮和6α-甲基-17α-羟基-11去氧-皮质酮-21-乙酸酯的微生物羟化

6α-甲基-11-去氧-17α-羟基-皮质酮-21-乙酸酯(Ⅱ)经短刺克宁汉霉微生物转化得6β-羟基化合物(Ⅵ_a)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_a)。6α-甲基-17α-羟基-黄体酮(Ⅰ)经短刺克宁汉霉菌转化亦得6β-羟基化合物(Ⅵ_b)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_b)。化合物(Ⅱ)如用梨头霉转化则得11α-羟化物(Ⅲ)。Ⅶ_a、Ⅶ_b、Ⅷ_a、Ⅷ_b及Ⅺ_b的结构是通过核磁共振谱和质谱证明的。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

6-(2-氰乙基)-17α-乙酰氧基黄体酮类化合物的合成

在合成甾体口服避孕药的研究中,我们曾经合成了一系列4位及6位具有甲基,氯和氰乙基黄体酮类化合物。本文报道新化合物6-(2-氰乙基)-17α-乙酰氧基黄体酮类化合物(Ⅲ_a,Ⅲb,Ⅳ和Ⅶ)的合成。