免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议

随着免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤药物在中国被纳入医保, 已有大量肿瘤患者从中获益, 但免疫检查点抑制剂相关毒性的出现导致了肿瘤患者非预期死亡率增加, 降低了患者的生存时间。本建议结合国内外文献、国内外药品说明书、已发布的指南及专家的临床实践经验, 重点围绕防和管两大主线, 贯穿免疫检查点抑制剂相关毒性的预防-评估-诊断-治疗-随访全流程, 围绕早发现、早诊断、早治疗, 为临床医生和医院管理者提供可切实提高免疫检查点抑制剂相关的毒性防治水平、改善患者用药安全的实践建议, 以进一步促使各地区防治和管理达到同质化水平。本建议包括免疫检查点抑制剂相关毒性的概述、风险评估、监测、随访建议, 还描述了免疫相关性不良事件的早期识别和管理建议, 希望能为临床医生和管理者提供临床实践参考。     

免疫检查点抑制剂的毒性管理

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICI）是获批肿瘤免疫治疗最广泛的一种治疗手段,其在激活自身免疫T淋巴细胞抗肿瘤的同时也会对机体多个系统和器官产生免疫攻击作用,导致患者出现免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events,irAE）。irAE发生机制至今尚未完全阐明,与传统化疗、靶向治疗和抗血管治疗的相关毒性发生机制完全不同,临床表现多样,少数严重irAE可以导致死亡,且irAE的发生与不同药品、不同瘤种、机体状态及联合用药等都有密切的关系。本文就常见irAE的临床特点、发生时间及毒性管理原则做一阐述。     

霍奇金淋巴瘤免疫检查点及其抑制剂研究进展

霍奇金淋巴瘤(HL)的预后较好,但仍有部分复发/难治性霍奇金淋巴瘤(R/RHL)患者是治疗的难点。近年来,程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂的应用极大改善了其预后,但仍有部分患者初治无反应或复发,而这部分患者可能从新的免疫检查点抑制剂(ICIs)中获益。本文回顾了近年来新发现的免疫检查点(IC)及其抑制剂,并对其研究进展进行综述,探讨其作为霍奇金淋巴瘤治疗靶向点的可能性,旨在为临床治疗提供新的思路。     

免疫检查点及其抑制剂在脑胶质瘤中的研究进展

目前,脑胶质瘤的常规治疗尚不能显著改善患者预后,越来越多的研究人员开始关注免疫检查点抑制剂在脑胶质瘤中的治疗作用.本文主要综述了免疫检查点程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子-3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因...     

免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能障碍研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICPIS）对肿瘤患者总体生存率有极大提高,疗效显著,目前已批准用于多种肿瘤治疗,为众多癌症患者带来希望。但治疗同时,过度激活的免疫系统对全身各个器官均可产生免疫损伤,甲状腺功能障碍就是其中较为常见的内分泌不良事件之一。本文回顾相关文献,从ICPIS分布及作用特点、流行病学、发病机制出发,归纳总结其临床特点,并就临床工作中如何筛选高危患者,以及目前国内外指南关于ICPIS相关甲状腺功能障碍随访监测、治疗方式异同进行阐述。     

免疫检查点抑制剂相关内分泌副反应的研究进展

免疫检查点抑制剂是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法,通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4)、程序性死亡受体-1(programmed death-1, PD-1)和程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)达到抗肿瘤的效果,极大延长了晚期肿瘤患者的生存时间。然而,免疫检查点抑制剂在激活免疫系统抗肿瘤的同时,也可能会对患者的多个器官系统造成损伤,内分泌副反应是最为常见的副反应之一。由于免疫检查点抑制剂越来越多地应用于临床,其引起的免疫相关内分泌副反应如果未被及时识别,可能会对患者造成生命危险。本文就目前研究中发现的免疫相关内分泌副反应的发病率及其可能的发病机制进行综述,同时,探讨免疫相关内分泌副反应的临床管理策略,为临床医生诊疗工作提供帮助。     

免疫检查点抑制剂相关不良反应预测因子研究进展

肿瘤免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗是当今肿瘤治疗领域的革命性突破,改变了多种肿瘤的治疗模式,显示出有效且持久的应答,并逐渐成为多种肿瘤的标准治疗。但随着免疫治疗应用人群不断扩大,免疫相关的不良反应(irAEs)成了临床关注的重要问题之一。这些irAEs具有独特性、延迟性和持久性,并且几乎可以影响任何组织或者器官,发生率各异,影响患者的生活质量,并可能导致治疗中断或停止。因此迫切需要找到能够预测irAEs发病的生物标记物,以及早识别可能发生irAEs的患者,进行密切监测,从而避免严重irAEs的不良结局,为患者带来更持久的临床收益。本文就预测irAEs的生物标志物的研究进展进行综述。     

前列腺癌免疫检查点阻断治疗的研究进展

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的癌症之一,严重威胁男性的生命健康。理想的免疫检查点阻断疗法具有对肿瘤细胞的高选择性和杀伤性及对自身组织的无害性,因此成为近年来肿瘤免疫治疗领域的热门研究项目。免疫检查点阻断疗法是通过针对性地应用免疫检查点抑制剂阻断抑制免疫系统发挥抗肿瘤免疫活性的关键分子,从而达到治疗目的。尽管免疫检查点抑制剂在其他实体肿瘤的治疗过程中显示出较好的疗效,但就目前所掌握的实验数据表明,前列腺癌总体上对免疫检查点抑制剂没有太高的敏感性。通过采用多种免疫检查点抑制剂联合治疗、结合其他治疗手段、识别敏感度高的患者、继续寻找新的免疫检查点等方式将有助于更好地发挥免疫检查点抑制剂在前列腺癌中的效力。笔者就免疫检查点阻断疗法在前列腺癌中的研究进展作一综述。     

晚期肾癌免疫检查点治疗新进展

肾癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。目前早期肾癌仍主张手术治疗,但晚期肾癌患者则以药物治疗为主。随着血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）抑制剂和mTOR抑制剂等靶向药物接连获批应用于晚期肾癌患者,极大地改善了患者预后,但临床上靶向药物的耐药性问题也日益凸显。近年来免疫治疗快速发展,尤其是程序性死亡受体（programmed cell death?1,PD?1）及其配体（programmed cell death?ligand 1,PD?L1）抑制剂与细胞毒T淋巴细胞相关性抗原?4（cytotoxic T lymphocyte?associated antigen?4,CTLA?4）抑制剂等免疫检查点抑制剂在相关临床试验中的良好表现,进一步改善了患者预后。本文就免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的最新研究进展作一综述。     

免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的进展与挑战

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率不断攀升。近年来随着肿瘤免疫学的快速发展,以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为主的免疫疗法为HCC的治疗带来了新的曙光。针对程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)等免疫检查点分子的ICIs已在HCC相关治疗的临床试验中显示出很好的疗效和安全性,但不同的治疗方案也存在各自的局限性。本文将介绍目前ICIs在HCC治疗中的研究进展,并概述其在临床治疗中面临的挑战。     

基于免疫检查点抑制剂的联合治疗策略研究进展

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）疗法是目前最受关注的肿瘤免疫疗法之一，已被批准为多种肿瘤治疗的一线用药。然而，单一的ICIs疗法具有疗效有限、易耐药等缺陷。因此，开发联合治疗策略以提高ICIs疗效，成为抗肿瘤领域的研究热点。文章首先介绍了ICIs的新型作用靶点，并结合ICIs产生治疗抵抗的机制，系统介绍了现有疗法（如化疗、放疗、热治疗、抗血管生成治疗、肿瘤疫苗、细胞因子治疗、过继细胞疗法等）与ICIs的联合治疗策略，并深入探讨了其增强肿瘤杀伤作用的机制，为临床针对患者病理特征进行个性化联合治疗提供参考。     

免疫检查点抑制剂与糖尿病

免疫检查点抑制剂治疗所引发的糖尿病是其引起的相关内分泌系统不良反应中较为少见的一种类型.但该类型糖尿病常常以糖尿病酮症酸中毒起病,较为凶险.本文对免疫检查点抑制剂引起糖尿病的文献进行了系统回顾,并对其临床表现和诊疗对策作一综述.     

免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展

免疫治疗已经成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的重要手段,并表现出了显著且更加持久的疗效。免疫检查点抑制剂（ICPIs）是其重要组成部分,能够阻断抑制性信号通路,促进T细胞活化,进而增强机体抗肿瘤免疫反应。细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂在肺癌的治疗中已取得突破性进展,但仍面临着诸多问题。该文对ICPIs的作用机制、临床研究进展及目前面临的困境进行综述,希望为后续NSCLC的治疗提供新的思路和方法。     

Type 1 diabetes induced by immune checkpoint inhibitors

With the increasing use of immune checkpoint inhibitors (ICI) including anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (CTLA-4) and anti-programmed cell death-1 (PD-1) in cancers, ICI-induced type 1 diabetes has been reported throughout the world. In this review, we aim to summarize the characteristics of this disease and discuss the mechanism of it. As an immune-related adverse event, type 1 diabetes developed after the administration of anti-PD-1 or anti-PD-ligand 1 (PD-L1) in the combination with or without anti-CTLA-4. It usually presented with acute onset, and 62.1% of the reported cases had diabetic ketoacidosis. Only a third of them had positive autoantibodies associated with type 1 diabetes. Susceptible HLA genotypes might be associated. T-cell-stimulation by blocking of the interaction of PD-1 and PD-L1 in pancreatic β cells was the main mechanism involved in the pathology. Insulin was the only effective treatment of ICI-induced type 1 diabetes. In conclusions, ICI-induced type 1 diabetes is a potentially life-threating adverse event after the immunotherapy of cancers. Screening and early recognition is important. Further investigation of the mechanism may help to better understand the pathology of type 1 diabetes.     

免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研究进展

研究发现多种肿瘤通过上调自身和肿瘤微环境的PD-L1表达,持续激活PD-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/PD-L1(programmed cell death-ligand 1)信号通路,抑制T细胞的功能,导致肿瘤免疫逃逸的发生。目前已有多种PD-1/PD-L1单抗药物上市,并且获得了较为满意的临床效果。但因为单抗生产成本高昂,存储运输条件苛刻,有免疫原性等问题,寻找免疫检查点PD-1/PD-L1小分子抑制剂成为了当前新药开发的热点。本文详细介绍了PD-1/PD-L1的生物学机制,按结构分类综述了PD-1/PD-L1小分子抑制剂的研究进展,并对小分子抑制剂的研发进行了展望。