过氧化物酶体增殖物激活受体γ抗动脉粥样硬化研究进展

<正>过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)属于核受体家族成员,有3种亚型即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,其中以PPARγ与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的关系最为密切。最近研究表明,PPARγ在AS和炎症细胞中均有表达,其通过调节糖脂代     

过氧化物酶体增殖物激活受体与动脉粥样硬化

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）属Ⅱ型核受体超家族成员。存在3种亚型,即PPARα、PPARβ和PARγ。PPARα、PPARγ在动脉粥样硬化有关的脂质代谢和血管炎症中起关键作用。PPARα激活后在多个水平增加脂肪酸的分解;PPARγ在控制脂肪的储存和释放、促进脂细胞分化等发挥重要作用。PPAR在动脉粥样斑块处表达。在相应配体的作用下,PPAR作用于过氧化物酶增殖物反应元件（PPRE）,或负向影响如核因子（NF）－κβ等其它一些信号传递途径,下调某些致病基因的表达,抑制单核细胞聚集到动脉粥样斑块,阻止动脉粥样硬化的过程。     

过氧化物酶体增殖激活受体与动脉粥样硬化

过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR s)是一类由配体激活的核转录因子,属核受体超家族成员之一。越来越多的研究认为PPAR s可通过调节全身脂质代谢,改善胰岛素抵抗,抑制巨噬泡沫细胞在血管壁的聚集及抑制炎症反应来发挥抗动脉粥样硬化的作用。现对其在动脉粥样硬化发生发展中的作用作一综述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂与动脉粥样硬化

1过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferators-activated receptor-gamma,PPARγ)与PPARγ激动剂PPARγ属于核受体超家族的一员;由于启动子和拼接方式不同,PPARγ可以分为PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3三种亚型,功能涉及脂肪酸代谢、脂肪细胞分化以及抑制巨噬细胞激活。PPARγ与配体结合而被激活后,与视黄醛X受体(retinoidXreceptor,RXR)结合形成异源二聚体,转移到细胞核,再结合于特定DNA序列-PPARγ目标基因启动子应答元件(peroxisome proliferators responsiveelement,PPRE),启动目标基因———糖、脂代谢相…     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与肝癌

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ是核激素受体超家族成员,在肝癌组织及细胞株中均有表达.PPARγ可调节细胞因子、炎症介质的产生,参与氧自由基生成和氧化应激,调节细胞外基质平衡,调控细胞周期及凋亡、增殖活性,在肝癌的生物学行为中发挥重要作用.     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ抗肝细胞凋亡的机制

目的 研究靶向调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR γ)的表达及活性在非酒精性脂肪性肝纤维化中抗肝细胞凋亡的作用及其机制.方法 用高脂、胆碱-蛋氨酸缺乏饮食(MCD)喂养小鼠8周,设立对照组:胆碱-蛋氨酸充足饮食;模型组:MCD喂养;PPAR γ激动剂组:用MCD加50mg·kg-1·d-1罗格列酮喂养; PPAR γ抑制剂组:用MCD喂养,腹腔注射PPAR γ抑制剂GW9662 1 mg/kg,每周3次; PPAR γ基因导入组:用MCD喂养,腹腔注射重组腺病毒质粒Ad-PPAR γ 1×1010 vp,每周3次;腺病毒空载体导入组:用MCD喂养,腹腔注射重组腺病毒质粒Ad-LacZ 1×1010 vp,每周3次; PPAR γ基因导入联合激动剂组;用MCD喂养,腹腔注射Ad-PPAR γ 1×1010 vp,每周3次,同时给予罗格列酮50 mg·kg-1·d-1.检测肝组织PPAR γ、Fas、Fas配体、B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白及天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)mRNA及蛋白质表达.多组样本均数间差异比较用单因素方差分析,用LSD-t检验进行组间比较.结果 肝组织促凋亡基因Fas、Fas配体、Bcl-2相关X蛋白及caspase-3表达较对照组明显上调,mRNA相对表达量分别为3.59±0.35比1.11±0.37、4.37±1.03比1.09±0.33、4.27±0.48比1.03±0.10及4.93±0.67比1.12±0.24,两组比较,t值分别为2.49、3.28、3.25、3.80,P值均<0.01;蛋白质相对表达量分别为1.96±0.07比0.45±0.07、0.53±0.07比0.22±0.02、1.32±0.06比0.59±0.03及1.51±0.23比0.36±0.09,两组比较,t值分别为1.51、0.31、0.73、1.14,P值均<0.01.抑凋亡基因Bcl-2表达亦相应上调,mRNA相对表达量为3.95±0.34比1.20±0.19,两组比较,t=2.75,P<0.01,蛋白质相对表达量为0.57±0.01比0.29±0.01,两组比较,t=0.28,P<0.01.PPAR γ激动剂组Fas、Fas配体、Bcl-2相关X蛋白、caspase-3及Bcl-2 mRNA相对表达量分别为3.78±0.58、3.66±0.83、3.04±0.37、2.54±0.62、4.42±0.42,与模型组比较,t值分别为0.18、0.71、1.23、2.39、0.46,P值分别>0.05、>0.05、<0.01、<0.01、>0.05,蛋白质相对表达量分别为1.06±0.03、0.30±0.01、0.70±0.05、1.19±0.30、0.90±0.01,t值分别为0.90、0.23、0.62、0.31、0.34,P值分别<0.01、<0.01、<0.01、>0.05、<0.01;PPAR γ基因导入组mRNA相对表达量分别为2.31±0.16、2.71±0.23、2.52±0.27、1.79±0.32、5.97±0.72,与模型组比较,t值分别为1.28、1.66、1.75、3.13、2.02,P值均<0.05,蛋白质相对表达量分别为1.73±0.07、0.43±0.04、1.01±0.08、1.31±0.10、1.56±0.04,t值分别为0.23、0.10、0.30、0.20、0.99,P值分别<0.01、<0.01、<0.01、>0.05、<0.01.结论 PPAR γ靶向性激活和(或)PPAR γ基因导入可抑制促凋亡基因主导的信号转导通路激活,抑制肝细胞凋亡.

Abstract：

Objective To elucidate the effect of targeted gene modulation of peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR γ) on hepatocellular apoptosis in nutritional fibrotic steatohepatitis in mice. Methods C57BL/6J mice were fed with high fat, methionine-choline deficient (MCD) diet for 8 weeks to induce fibrotic steatohepatitis. Mice fed the MCD diet were treated with adenovirus carrying PPAR γ (AdPPAR|(A)), adenovirus-beta-galactosidase (Ad-LacZ), Ad-PPAR γ plus PPAR γ agonist rosiglitazone, or PPAR γ antagonist 2-chloro-5-nitro- benzaniliden (GW9662), respectively. H&E stain was performed for observation of hepatocellular apoptosis, hepatic steatosis, inflammation and fibrosis in the liver sections. The expression levels of mRNA and protein of PPAR γ and apoptosis related genes, Fas, Fas Ligand (FasL), B celllymphoma/leukemia-2 (Bcl-2), Bcl-2 associated X protein (Bax) and cysteine-containing aspartate-specific proteases-3 (caspase-3) were detected by real-time RT-PCR and Western blot assay, respectively. Results Mice fed with MCD diet for 8 weeks showed severe hepatic injury including steatosis, hepatocellular apoptosis, inflammatory infiltration and fibrosis, concomitancy with enhanced expression of pro-apoptosis genes, Fas, FasL, Bax and caspase-3 and increased expression of anti-apoptosis gene Bcl-2, by comparing with the control group. The mRNA expression levels of these genes were 3.59 ± 0.35 vs 1.11 ± 0.37, 4.37 ± 1.03 vs 1.09 ± 0.33,4.27 ± 0.48 vs 1.03 ± 0.10, 4.93 ± 0.67 vs 1.12 ± 0.24 and 3.95 ± 0.34 vs 1.20 ± 0.19,and LSD-t values were 2.49, 3.28, 3.25, 3.80 and 2.75, as compared with the control group, P < 0.01; the protein expression levels were 1.96 ± 0.07 vs 0.45 ± 0.07, 0.53 ± 0.07 vs 0.22 ± 0.02, 1.32 ± 0.06 vs 0.59 ± 0.03,1.51 ± 0.23 vs 0.36 ± 0.09 and 0.57 ± 0.01 vs 0.29 ± 0.01, and LSD-t values were 1.51, 0.31, 0.73, 1.14 and 0.28, P < 0.01. Administration of PPAR γ agonist rosiglitazone and/or Ad-PPAR γ significantly ameliorated hepatic steatosis, hepatocellular apoptosis, necroinflammation and fibrosis. These effects were associated with repressed expression of pro-apoptosis genes and up-regulated expression of anti-apoptosis gene. After rosiglitazone treatment, the mRNA expression levels were 3.78 ± 0.58, 3.66 ± 0.83, 3.04 ± 0.37, 2.54 ± 0.62 and 4.42 ± 0.42, and LSD-t values were 0.18, 0.71, 1.23,2.39 and 0.46, as compared with MCD group, the P values were 0.627,0.241, <0.01, <0.01 and 0.278; the protein expression levels were 1.06 ± 0.03, 0.30 ± 0.01, 0.70 ± 0.05, 1.19 ± 0.30 and 0.90 ± 0.01, and LSD-t values were 0.90,0.23,0.62,0.31 and 0.34, the P values were <0.01, <0.01, <0.01,0.122, <0.01. After Ad-PPAR γ treatment, the mRNA expression levels were 2.31 ± 0.16, 2.71 ± 0.23, 2.52 ± 0.27, 1.79 ± 0.32 and 5.97 ± 0.72, and LSD-t values were 1.28, 1.66,1.75, 3.13 and 2.02, as compared with MCD group, P < 0.05; the protein expression levels were 1.73 ± 0.07, 0.43 ± 0.04, 1.01 ± 0.08, 1.31 ± 0.10 and 1.56 ± 0.04, and LSD-t values were 0.23,0.10,0.30,0.20 and 0.99, with P values equal 0.009,0.01, <0.01,0.322 and <0.01. Conclusions This study provided evidences for the protective role of activation and overexpression of PPAR γ in ameliorating hepatocellular apoptosis in mice with hepatic fibrosing steatohepatitis.     

过氧化物酶体增殖物激活受体在肺纤维化中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomepr01iferator_activatedreceptors,PPARs）是一种配体激活的核转录因子。它广泛参与了脂肪生成代谢、葡萄糖体内平衡、细胞增殖、分化和细胞凋亡等多种生理过程。许多研究已证实PPARs在肝、肾纤维化形成过程中起重要的调节作用。本文将对PPARs在肺纤维化形成机制中的作用作一概述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ的心血管保护作用

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子.最近的研究表明它与动脉粥样硬化、血管再狭窄、高血压、血脂异常及心力衰竭等心血管疾病的病理过程密切相关,有可能成为心血管疾病治疗的一个新的靶点.     

过氧化物酶增殖体受体γ与动脉粥样硬化研究进展

过氧化物酶增殖体受体γ是核受体家族成员,在动脉粥样硬化形成调节中具有重要作用,本文就其在炎症变化、脂质代谢、胰岛素抵抗、粥样斑块稳定性的调节,削弱血管成形术后再狭窄形成中的作用作一综述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ与血管增生

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ是配体依赖激活核受体超家族中的成员之一,可以在全身包括脂肪、肝脏、肾脏以及肿瘤等多种组织中表达,发挥抗炎症、抗肿瘤和抗增生等多种生物学效应。本文主要就PPAR-γ与血管增生关系进行综述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体与胰岛素抵抗的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体是一类由配体调节的核激素受体,属于核激素受体超家族。新近研究显示过氧化物酶体增殖物激活受体α、过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性的中度缺失均与胰岛素抵抗关系密切,这很可能为2型糖尿病的治疗提供新的靶向。     

过氧化物酶体增殖物激活受体在酒精性肝病中的作用

<正>因长期大量饮酒导致的肝脏损害称为酒精性肝病(ALD),由初期的酒精性脂肪肝(AFL)逐渐发展为酒精性肝炎(AH)、酒精性肝纤维化(AHF)、酒精性肝硬化(AC)甚至肝细胞肝癌(HCC)~[1]。短时间内严重酗酒可直接诱发大量肝细胞坏死甚至肝衰竭。ALD发病趋势呈现逐年上升的趋势,已成为继病毒性肝炎的又一大损肝原因~[2]。肝脏是酒精和脂质代谢的主要     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与炎症性肠病

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD),包括克罗恩病(Crohn's disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),是病因和发病机制尚不清楚的胃肠道慢性炎症性疾病.现在认为由多种因素(如遗传、环境,尤其是肠道菌群)之间相互作用,遗传易感性宿主通过异常的黏膜免疫反应引起的肠道炎症.     

过氧化物酶增殖物激活受体δ研究进展

过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)是配体激活转录因子,属于核受体超家族.自1990年PPARs被发现以来,其在物质代谢、组织细胞分化与疾病的相关性等方面的功能作用逐渐得到认识和重视.PPARs有3种亚型,分别为PPARα,PPARδ/β和PPARγ.随着PPARδ特异选择性激动剂的发现,PPARδ的生物学功能及其与各种疾病的关系渐渐成为研究热点.目前已经发现PPARδ主要控制脂肪组织和骨骼肌细胞的脂类代谢和能量平衡,并参与许多疾病的发生和发展过程.并且PPARδ作为治疗靶点,他的合成激动剂有望开发成为治疗代谢综合症的有效药物.     

过氧化物酶体增殖物激活受体与肝病的关系

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是一类由配体激活的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员,存在3种亚型,即PPARα、PPARδ、PPARγ,这三种亚型在结构上有一定的相似性,均含DNA结合区和配体结合区等。肝组织大量表达PPARα和少量的PPARδ、PPARγ。肝脏库普弗细胞和其他巨噬细胞一样可以表达PPARα、PPARγ,肝星状细胞表达PPARγ。本文重点综述PPARα、PPARγ在肝脏疾病中的作用机制。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与胃肠肿瘤研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ属于核激素受体超家族中的一员,它在调控细胞的生长、分化及凋亡等方面起重要作用。配体激活的PPARγ可抑制肿瘤细胞的生长和转移,促进肿瘤细胞分化和凋亡。此文就PPARγ与胃肠肿瘤的研究进展作一综述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与糖尿病肾病研究进展

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见和最严重的慢性并发症之一,肾内糖代谢紊乱与血流动力学因素以及炎症反应被认为是糖尿病肾病的发病机制。近年研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)属于由配体激活的Ⅱ型核受体超家族成员,在DN发病中亦发挥重要作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与溃疡性结肠炎

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属于核受体超家族成员,是一类配体活化的核转录因子;可以抑制细胞因子和化学趋化因子分泌,干扰炎症反应的产生及放大。多项研究表明肠粘膜上皮细胞表达高水平的PPARγ,用PPARγ配体治疗溃疡性结肠炎后,可以使症状明显缓解,因此PPARγ在保护肠粘膜过程中起重要作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ及其配体与肝纤维化研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属核激素受体超家族成员,是调节脂肪细胞分化和能量代谢的关键性转录因子.PPARγ是其中一个亚型,在人类表达于巨噬细胞、肝星状细胞等,其生物学功能复杂.近年来,对PPARγ及其配体在肝纤维化中的作用及其与肝纤维化的关系进行了较多的研究.此文就PPARγ及其配体与肝纤维化的研究进展作一综述.