两种方法测定比沙可啶纯度及不确定度评定

目的:采用两种不同原理的测定方法对比沙可啶纯度进行联合定值,并建立其不确定度评定方法。方法:采用高效液相色谱法(HPLC)与非水溶液电位滴定法测定比沙可啶纯度,并依据相关规范要求,对两种方法测定过程的不确定度进行了系统分析。结果:比沙可啶HPLC法、非水溶液电位滴定法纯度测定值分别为(99.81±0.29)%、(99.82±0.51)%,两种方法联合测定比沙可啶纯度的标准值及其不确定度分别为99.82%、(±)0.59%(k=2,P=0.95)。结论:采用HPLC与非水溶液电位滴定法联合测定比沙可啶纯度及不确定度评定结果准确可靠,避免了采用一种技术带来的分析方法缺陷,有利于提高比沙可啶的质量评价与控制水平,同时为比沙可啶纯度标准物质的研制提供了科学依据。     

他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究

本研究旨在考察口服他克莫司(tacrolimus)在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征并探讨群体药物动力学参数和相关因素间的关系。研究中回顾性搜集了58例肾移植患者的802份他克莫司稳态全血样本资料。患者随机分为模型建立组(41例)和模型验证组(17例)。用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的一级评估法(first-order estimation，FO)对模型建立组的数据进行分析。计算清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)的群体典型值，定量评价人口统计学指标、生化指标和合并用药等固定效应因素对药物动力学参数的影响。单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据。最终模型包含了移植术后时间(POD)、红细胞压积(HCT)、谷草转氨酶(AST)、合并使用佩尔地平(NICA)和地尔硫(DIL)等对CL/F的影响。用模型验证组数据进行验证的结果表明观测值和模型预测值之间没有明显的偏倚，模型的稳定性和准确度较好。CL/F和V/F的群体典型值分别为21.7 L·h^-1和241 L；相应的个体间变异分别为41.6%和49.7%。观测值与预测值之间的残差SD为2.19 μg·L^-1。本文建立的模型可以为临床他克莫司剂量选择提供一定参考。     

两种方法测定盐酸青藤碱纯度及不确定度评定

目的：采用两种方法测定盐酸青藤碱纯度,并建立其不确定度评定方法。方法采用高效液相色谱法（ HPLC）对盐酸青藤碱纯度进行测定,并依据标准物质技术规范及相关计量技术规范要求,对HPLC法测定过程的不确定度进行了系统分析,并采用酸碱非水滴定法对盐酸青藤碱纯度值进行验证。结果采用HPLC法测定盐酸青藤碱纯度的标准值及其不确定度为99．87％±0．41％（k＝2,P＝0．95）。酸碱非水滴定法测定纯度值为99．88％,在不确定度范围之内。结论采用HPLC与酸碱非水滴定法联合测定盐酸青藤碱纯度及不确定度评定结果准确可靠,避免了采用一种技术带来的分析方法缺陷,有利于提高盐酸青藤碱的质量评价与控制水平,同时对盐酸青藤碱纯度标准物质的研制提供了科学依据。     

三七总灰分与酸不溶性灰分的标准值及不确定度评价

目的建立三七总灰分和酸不溶性灰分标准值及不确定度评价方法。方法考察中药材三七总灰分和酸不溶性灰分标准值测定过程中的各种影响因素,建立标准值及不确定度数学计算模型。结果三七总灰分和酸不溶性灰分的含量定值结果及扩展不确定度值分别为（3.83±0.39）%,（0.21±0.04）%。结论所建立的三七总灰分和酸不溶性灰分含量标准值及不确定度评价方法具备量值溯源性,可实现对中药材标准物质特性量的赋值,对于中药材的质量研究和标准研究具有重要意义。     

微生物检定法测定注射用乳糖酸阿奇霉素含量的不确定度评价

目的:对按《中国药典》2010年版抗生素微生物检定法测定注射用乳糖酸阿奇霉素含量进行不确定度评价。方法:建立数学模型,对含量测定过程中各种影响因素进行分析评估。结果:通过计算各变量的不确定度分量,计算出合成不确定度。代入包含因子(k),得到本次含量测定的扩展不确定度。结论:建立了测定注射用乳糖酸阿奇霉素含量的不确定度评定方法。     

重组葡激酶群体药动学研究

目的:应用非线性混合效应模型(NONMEM)法研究重组葡激酶(r-SAK)的群体药动学.方法:建立双抗体酶联免疫吸附法(ELiSA)测定r-SAK的血浆药物浓度,应用NONMEM法进行模型优化,确定r.SAK的药动学模型和统计学模型,估算群体药动学参数和个体间、个体内变异,并进行统计分析.结果:建立了r-SAK的特异性浓度测定方法.r-SAK符合二房室一级消除模型,体重(WET)和肌酐对k21有显著性影响,方程为k21=θ(3)×WETθ(5),最终估算结果:k=0.19h-1,k12=1.93h-1,k21=1.87×10-4×WET11.8h-1,V=13.2L.计算所有参数的SE(Standard error)和95%CI(Confidence interva1)评价参数估算方法的优劣.结论:应用NONMEM法估算出的群体药动学参数结果可全面给出药物的药动学参数和变异,为r-SAK的安全性和有效性研究提供了丰富的依据.     

不同方法对氨基比林纯度联合定值及不确定度评定

摘 要 目的：采用两种不同原理方法对氨基比林纯度联合定值,并建立其不确定度评定方法。方法: 采用高效液相色谱法（HPLC）与酸碱滴定法对氨基比林纯度进行测定,并依据标准物质技术规范及相关计量技术规范要求,对两种不同原理方法测定过程的不确定度进行系统分析。结果:采用HPLC与酸碱滴定法联合测定氨基比林纯度的标准值及其不确定度为99.66%±0.08%（k=2,P=0.95）。结论:采用HPLC与酸碱滴定法联合测定氨基比林纯度及不确定度评定结果准确可靠,避免了采用一种技术带来的分析方法缺陷,有利于提高氨基比林的质量评价与控制水平,同时对氨基比林纯度标准物质的研制提供科学依据。     

紫外-可见分光光度法测定呋塞米片含量的不确定度评定

目的建立紫外-可见分光光度法测定呋塞米片含量不确定度的评定方法。方法建立数学模型,分析实验过程中不确定度的影响因素并对其进行评估,由此得出合成不确定度和扩展不确定度。结果扩展不确定度为1.0%（k=2）,含量测定结果可表示为（98.5±1.0）%。结论建立的不确定度计算方法可适用于紫外-可见分光光度法测定各种制剂含量的不确定度。     

HPLC法测定人血浆中吗替麦考酚酸浓度的不确定度评定

目的:建立HPLC法测定人血浆中吗替麦考酚酸浓度的不确定度分析方法.方法:建立HPLC法测定含量的数学模型,分析测量不确定度的来源,量化各个测量不确定度分量,合成标准测量不确定度,给出扩展测量不确定度报告.结果:高、中、低3个浓度的扩展不确定度分别为0.052,0.156,1.96 μg·ml-1.结论:该方法适用于HPLC法测定血浆吗替麦考酚酸的不确定度评定,为用HPLC法测定血浆浓度的不确定度评定提供了重要参考.     

HPLC法测定头孢羟氨苄含量的不确定度评估

以头孢羟氨苄的含量测定为例，对高效液相色谱法的测量不确定度进行分析探讨。     

非水电位滴定法测定比沙可啶纯度及不确定度评定

目的:建立非水电位滴定法测定比沙可啶纯度的不确定度评定方法。方法:对采用非水电位滴定法测定比沙可啶纯度过程中引入的高氯酸滴定液浓度、方法重复性、仪器、比沙可啶摩尔质量、称量、滴定液消耗体积6个分量不确定度进行了系统分析。结果:置信概率为95%时,采用非水电位滴定法测定比沙可啶纯度结果的标准值及其不确定度为99.82%±0.53%。其中滴定液消耗体积、滴定液浓度和仪器不确定度3个分量对评定总不确定度贡献较大。结论:建立的非水电位滴定法不确定度评定结果可靠,其结果有利于提高比沙可啶的质量评价与控制水平,同时为比沙可啶纯度标准物质的研制提供了科学依据。     

Evaluation of the angiotensin challenge methodology for assessing the pharmacodynamic profile of antihypertensive drugs acting on the renin-angiotensin system

AIMS: The performance of the experimental paradigm of angiotensin challenges with continuous non-invasive blood pressure measurement was evaluated. Angiotensin dose-response relationships were characterized, along with the influence of clinical covariates. The stability of angiotensin-induced peaks and the variability of the angiotensin doses were assessed. Finally, the predictive value of studies based on angiotensin challenges to determine drug doses effective in therapeutics was evaluated. METHODS: The data were gathered from 13 clinical studies on nine angiotensin II receptor antagonists, one ACE inhibitor and one dual ACE-NEP inhibitor, using Finapres for measuring the response to exogenous angiotensin challenges. Modelling of angiotensin dose-response curves and determination of the inter and intrasubject variability were performed by nonlinear regression (NONMEM). The different sources of variations in angiotensin I and II doses and angiotensin-induced peaks were evaluated by analyses of variance. The dose of ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists inhibiting blood pressure increase by at least 75%, as measured by this method, was chosen for comparison with the labelled starting dose. RESULTS: Angiotensin challenges exhibited a clear dose-response relationship which can be characterized both by an Emax or a log linear model. The log linear model gave an average systolic/diastolic response of 24+/-6/20+/-5 mmHg for a unit dose of 1 microgram of angiotensin II equivalents, and an increase of 6/6 mmHg for each doubling of the dose. The angiotensin ED50 calculated values were 0.67 microgram for systolic and 0.84 microgram for diastolic blood pressure. The angiotensin doses for eliciting a given response and the angiotensin induced peaks were fairly constant between period and subject, but vary significantly between studies. Based on an inhibition of blood pressure by 75%, the agreement was good between the doses of ACE inhibitors and angiotensin receptor antagonists predicted from studies using the methodology of angiotensin challenges and the doses shown to be clinically efficacious, in spite of high intersubject and intrasubject variabilities. CONCLUSIONS: This experimental method represents a valid surrogate for the therapeutic target and a useful tool for the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiling of drugs acting on the renin-angiotensin system.     

左旋多巴中国人群药动学模型的建立

目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型。方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度。应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证。另收集20例PD患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算最简模型和最终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证。结果:数据采用一房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数。LD的基础模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=18.2×EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)];最终模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)]。CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L.h-1、47.5 L、2.14 h-1。Bootstrap重复抽样显示所建立的最终模型稳定、可靠,最终模型对验证组的MPE和MAE较最简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性。结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考。     

LC-MS法测定猪肉中喹诺酮类药物残留的不确定度评定

目的建立并运用LC-MS法测定猪肉中喹诺酮类药物残留的不确定度评定方法。方法根据《测量不确定度评定与表示》,参考《化学分析中不确定度评定的评估指南》．以环丙沙星为例,分析猪肉中喹诺酮类药物残留测定的不确定度因素,评定环丙沙星残留量测定的不确定度。结果合成标准不确定度为5．8μg·kg-1,扩展不确定度为11．78μg·kg-1。结论建立的不确定度评定方法适用于对Lc-MS法测定猪肉中喹诺酮类药物残留进行不确定度评定。     

HPLC法测定血浆中法罗培南浓度的不确定度分析

目的:对HPLC法测定血浆中法罗培南浓度的测量不确定度进行分析,以找到影响不确定度的因素,为评价检测报告提供科学依据。方法:根据《测量不确定度评定与表示》,并参考《化学分析中不确定度的评估指南》,对血浆中法罗培南含量测定进行测量不确定度的分析与评定。结果:标准不确定度为1.28μg·ml^-1,扩展不确定度为2.56μg·ml^-1,含量测定结果可表示为（10.14±2.56）μg·ml^-1。结论:建立的不确定度评估方法可用于HPLC法测定血浆中法罗培南含量的不确定度评估。测量不确定度的评定方法的确立对于血浆中法罗培南含量测定方法标准的研究具有重要意义。     

气相色谱内标法测定丙戊酸钠片含量的不确定度评定

摘 要 目的：建立GC内标法测定丙戊酸钠片含量不确定度评定方法,确定引入测量不确定度的主要来源。方法: 对采用GC内标法测定丙戊酸钠片含量过程中引入的称样量、稀释倍数、纯度、色谱峰面积重复性等多个分量不确定度进行系统分析。结果: GC内标法测定丙戊酸钠片含量扩展不确定度为2.7%,含量范围为（96.3±2.7）% （k=2）。结论:建立的不确定度评定结果可靠,其结果有利于提高丙戊酸钠片的质量评价与控制水平。     

Population PK/PD analysis of metformin using the signal transduction model

AIMS

To develop a population pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) model for metformin (500 mg) using the signal transduction model in healthy humans and to predict the PK/PD profile in patients with type 2 diabetes.

METHODS

Following the oral administration of 500 mg metformin to healthy humans, plasma concentrations of metformin were measured using LC-MS/MS. A sequential modelling approach using NONMEM VI was used to facilitate data analysis. Monte Carlo simulation was performed to predict the antihyperglycaemic effect in patients with type 2 diabetes.

RESULTS

Forty-two healthy humans were included in the study. Population mean estimates (relative standard error, RSE) of apparent clearance, apparent volume of distribution and the absorption rate constant were 52.6 l h⁻¹ (4.18%), 113 l (56.6%) and 0.41 h⁻¹, respectively. Covariate analyses revealed that creatinine clearance (CL_CR) significantly influenced metformin: CL/F= 52.6 × (CL_cr/106.5)^0.782. The signal transduction model was applied to describe the antihyperglycaemic effect of metformin. The population means for efficacy, potency, transit time and the Hill coefficient were estimated to be 19.8 (3.17%), 3.68 µg ml⁻¹ (3.89%), 0.5 h (2.89%) and 0.547 (9.05%), respectively. The developed model was used to predict the antihyperglycaemic effect in patients with type 2 diabetes. The predicted plasma glucose concentration value was similar to previous values.

CONCLUSIONS

The population signal transduction model was developed and evaluated for metformin use in healthy volunteers. Model evaluation by non-parametric bootstrap analysis suggested that the proposed model was robust and parameter values were estimated with good precision.     

HPLC法测定双黄连胶囊中黄芩苷含量不确定度评定

目的:建立HPLC法测定双黄连胶囊含量的不确定度分析方法。方法:通过建立HPLC含量测定法的数学模型,找出影响不确定度的因素并对各个不确定度分量进行评定。结果:计算各分量的相对标准不确定度,因此计算合成不确定度及扩展不确定度。结论:测量不确定度可用于对双黄连胶囊含量测定结果的评定。     

微生物检定法测定阿奇霉素颗粒含量的不确定度分析

目的:评定以微生物检定法测定阿奇霉素颗粒含量的不确定度。方法:根据《测量不确定度评定与表示》(JJF1059-1999)中有关规定,对阿奇霉素颗粒的含量测定进行不确定度来源及大小进行分析和评定。结果:扩展不确定度为每袋5420.0IU,含量测定结果可表示为每袋(103838.0±5420.0)IU。不确定度主要来源为方法设计,其次为溶液稀释。结论:选择适宜的方法设计,尽可能减少稀释次数,可有效减小试验的不确定度。