强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

强效镇痛剂研究——Ⅱ.3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了N-[1-(β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7209)和N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)等一系列3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性。绝大部分该类衍生物均具有典型的吗啡样镇痛活性,是一类结构较简单、易于合成、镇痛作用极强的麻醉镇痛剂。化合物7302的ED₅₀为0.0022mg/kg(ip,小鼠,热板法),比芬太尼强28倍,竟达吗啡的6318倍,为我们至今合成该类衍生物中作用最强者。     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO₄作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[³H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98%。[³H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10^-9M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10^-9M,最大结合量B_max=93.08×10¹²M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

强效镇痛剂研究 Ⅲ.3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物的合成

本文根据3,5-桥丙烷哌啶类(Ⅰ)及芬太尼类镇痛剂化学结构与药理作用的特点,合成了3-甲基-3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物(Ⅳ)及一类新的合并两者结构后的合成镇痛剂N-[1-(β-芳乙基)-3-甲基(或氢)-3,5-桥丙烷基哌啶基]-N-丙酰芳胺(Ⅲ)。药理初筛表明,所有这些化合物的镇痛强度大多均与吗啡同一水平。     

4-甲氧甲基芬太尼类似物的合成及其镇痛作用

本文报道了某些N-[1-(2-苯乙基)-4-甲氧甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(4-甲氧甲基芬太尼)类似物的合成及其镇痛活性。小白鼠热板试验的结果表明,该类化合物有很强的吗啡样镇痛活性,但活性弱于相应的4-甲氧羰基芬太尼类化合物;4-N-酰基上羰基的存在对产生强效镇痛活性有重要作用。     

氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO_4作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[~3H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98％。[~3H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10~(-9)M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10~(-9)M,最大结合量B_(max)=93.08×10~(12)M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶立体异构体的合成及其镇痛作用

合成了具有强效镇痛活性的3-甲基芬太尼衍生物1-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲基-4-(N-丙酰苯胺基)哌啶(1)及其顺(±)反-(±)-和顺-( )-、顺-(-)-异构体。小白鼠热板试验结果表明,其异构体的构效关系类似于3-甲基芬太尼,但1-乙基的β-苯基被 Me_2C=CH 基取代后降低了分子对阿片受体作用的立体选择性。     

新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂[11C]-羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼(I)是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用cis-A-N-[1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(II)或cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(III)作为前体合成了[¹¹C]-羟甲芬太尼,以便用正电子发射断层扫描(PET)来观察μ受体。通过水解cis-A-羟甲芬太尼(I)和cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶]-N-苯基丙酰胺(cis-IV)的4-N-丙酰基分别获得II和III。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的[¹¹C]-二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和2,6-二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体[¹¹C]-丙酰氯。[¹¹C]-丙酰氯与OH-前体(II)反应后再经HPLC分离纯化直接得[¹¹C]-羟甲芬太尼;[¹¹C]-丙酰氯与酮-前体(III)反应后,再用硼氢化钠甲醇溶液处理,然后进行HPLC分离纯化得[¹¹C]-羟甲芬太尼。两种方法均可获得ll.1～14.8GBq/μmol的特异性放射化学纯[¹¹C]-羟甲芬太尼。总共耗时为40～50min(EOB)。     

β-Endorphin. Biological activity of analogs containing dermorphin and dynorphin sequences: ileum and vas deferens assays

Biological activity of synthetic β-endorphin (β-EP) analogs containing dermorphin or dynorphin-A-(1 – 13) structure has been investigated using the guinea pig ileum and the vas deferens of the mouse, rat and rabbit. Replacement of NH₂-terminal 1–7 segment of camel β-EP [β_c-EP-(1–7)] with dermorphin caused a great increase in opiate potency of the analog. [Dermorphin (1–7)] -β_c-EP was 120 times more potent than β_c-EP in the guinea pig ileum assay, 49 times more potent in the mouse vas deferens assay; and only 4 times more potent in the rat vas deferens assay. Replacement of NH₂-terminal 1–13 segment of human β-EP [β_h-EP-(1–13)] with dynorphin-A-(1–13) caused an increase in opiate potency in both the guinea pig ileum and rabbit vas deferens assays, a complete loss of potency in the rat vas deferens assay, and no change in the mouse vas deferens assay. In comparison with dynorphin-A-(1–13), the hybrid peptide was less potent in the guinea pig ileum assay as well as in mouse and rabbit vas deferens assay. It is suggested that β_c-EP-(8–31) facilitates the dermorphin moiety to act on opiate μ and δ receptors but not on the ± receptor, while β_h-(14–31) reduces the action of dynorphin on μ, δ and k receptors.     

北京鸭红细胞膜β肾上腺素受体放射配基结合测定法

本文以[³H]dihydroalprenolol([³H]DHA)为放射配基。对北京鸭红细胞(RBC)膜β受体进行了系统研究。结果表明,[³H]DHA与北京鸭RBC结合具有饱和性,肾上腺素能激动剂与[³H]DHA竞争结合的强弱顺序与它们的生物活性一致,提示结合有结构特异性和立体特异性,[³H]DHA与鸭RBC结合迅速、可逆。可见北京鸭RBC膜存在β受体,用于放射配基结合测定有取材方便,受体较丰富,膜蛋白得率高,[³H]DHA非特异结合低和易于保存等优点,可以代替火鸡RBC。     

3-甲基芬太尼立体异构体的合成、绝对构型和镇痛活性

报道3-甲基芬太尼(2)四个光学异构体的合成及其绝对构型的确定,并测定了各异构体的镇痛活性(小鼠,ip,热板法)。结果表明,cis-(+)-(3R,4S)-2的镇痛作用最强,ED₅₀0.00767 mg/kg,镇痛效能是吗啡的2600倍,比其对映体cis-(-)-(3S,4R)-2以及混旋的cis-(±)-2分别强119和1.5倍;trans-(+)-(3S,4S)-2的镇痛效能是吗啡的450倍、trans-(-)-(3R,4R)-2的4倍。     

Tetrahydro-β-carbolines: Affinities for tryptamine and serotonergic binding sites

The affinities of four tetrahydro-β-carbolines at [³H]tryptamine, [³H]5-HT (5-HT₁), and [³H]spiperone (5-HT₂) binding sites in rat cerebral cortex were investigated. The unsubstituted tetrahydro-β-carboline was the most potent of the four compounds at all three binding sites, but was 200–400 times more potent at the tryptamine site than at either of the serotonin sites.     

氮杂二环烷类衍生物的合成及其镇痛活性

本文报道了一系列3-氮杂二环[3,3,1]-壬旆类Ⅱ和Ⅲ、3-氮杂二环[3,2,1]-辛烷类Ⅳ和8-氮杂二环[3,2,1]-辛烷类V相应衍生物的合成及其镇痛活性。经初步药理试验,Ⅱ,Ⅲ与Ⅳ类化合物显示出强的镇痛活性,其中3-(β-苯乙基)-9β-甲氧基-9α-(间-丙酰氧基苯基)-3-氮杂二环[3,3,1]-壬烷Ⅱ_α的镇痛强度是吗啡的2000倍。     

β-Endorphin. Biological activity of synthetic analogs with analgesia inhibiting property in rat vas deferens and guinea pig ileum assays

Three synthetic analogs of human β-endorphin (β_h-EP) (I, [Gln⁸, Gly³¹]-β_h-EP-Gly-Gly-NH₂; II, [Arg^{9,12,24,28,29}]-β_h-EP and III, [Cys^11,26, Phe²⁷, Gly³¹]-β_h-EP), which have been shown to possess potent inhibiting activity to β_h-EP-induced analgesia, were assayed in rat vas deferens and guinea pig ileum bioassay systems. In the rat vas deferens assay, relative potencies of these analogs were β_h-EP, 100; I, 30; II, 40; III, 1, whereas in the guinea pig ileum assay: β_h-EP, 100; I, 184; II, 81; III, 163. From previous studies on their analgesia potency in mice and opiate receptor-binding activity in rat brain membranes, their activity in rat vas deferens correlates well with the analgesic potency and the activity from guinea pig ileum assay shows good correlations with that from the opiate receptor-binding assay.