IкB激酶β与糖尿病

细胞因子主要通过IкB激酶β（IKK-β）激活核因子（NF）-кB来调控诱导型一氧化氮（NO）合酶和Fas等基因的表达，进而刺激NO和Fas的产生，最终造成β细胞的损伤和葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能的减退，所以控制此过程可以防止1型糖尿病的发生；IKK-β的活化可导致胰岛素抵抗，抑制该酶的活性可以预防和逆转胰岛素抵抗。     

IKKβ/NF-κB信号通路与骨骼肌胰岛素抵抗

骨骼肌是胰岛素抵抗发生的主要部位.IκB激酶β(IKKβ)/核因子-κB(NF-κB)信号通路通过干扰正常胰岛素信号转导和诱导机体低水平慢性炎性反应,在骨骼肌胰岛素抵抗中发挥重要作用.通过作用于IKKB/NF-κB信号通路达到治疗2型糖尿病的目的,可成为一个新的研究方向.     

外周血白细胞IKK-IκB-NFκB通路的激活与胰岛素抵抗关系的临床研究

目的 探讨不同胰岛素敏感性个体炎症因子血浆水平以及炎症通路激活状态的差异.方法 收集体检女性38例,按体重指数分为两组:肥胖组22例,正常对照组16名,稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评估研究对象胰岛素敏感性,检测炎症因子白细胞介素6(IL-6)、IL-1β血浆水平,Western印迹法检测外周血白细胞IκB激酶(IKK)、NFκB抑制物(IκB)及其磷酸化水平,以凝胶电泳迁移率分析(EMSA)评价核因子NFκB的结合活性.结果 肥胖组空腹胰岛素[62.2(20.0～127.0)pmol/L对19.15(14.2～47.8)pmol/L,P<0.01]、HOMA-IR[2.32(0.76～5.49)对0.70(0.53～1.7),P<0.01]、HbAIC[(5.42±0.45)%对(5.08±0.38)%,P<0.05]、血甘油三酯[(1.75±0.68对1.22±0.58)mmol/L,P<0.05]、IL-6[3.15(0.03～22.2)pg/ml对1.26(0.74～6.06)pg/ml,P<0.01]和IL-1β[6.53(0.84～36)pg/ml对3.16(1.48-8.86)pg/ml,P<0.01]水平显著高于正常对照组,伴随外周血白细胞胞浆蛋白IKKα、IKKβ表达和IκBα丝氨酸磷酸化水平增高,IκBα表达下调,肥胖组NFκB结合活性较正常对照组显著增加.结论 肥胖组炎症因子IL-6、IL-Iβ血浆水平显著升高.IKK-IκB-NFκB通路的激活与肥胖个体胰岛素抵抗的发生有关.     

IKKβ及其抑制药物在2型糖尿病中的研究进展

随着生活方式的转变,我国糖尿病患者迅速增加,其中以2型糖尿病居多。核转录因子-κB（NF-κB）是调控基因转录的关键性因子,在机体免疫应答、炎症反应等多种生理、病理过程中发挥重要作用。IKB激酶（IKK）是NF-κB通路的关键性激酶,在NF-κB的活化过程中起重要作用,其包括IKKα、IKKβ和两个辅助蛋白IKKγ／NEMO、IKAP,目前认为IKKβ是引起胰岛素抵抗的主要激酶,与2型糖尿病关系密切。现将IKKβ及其抑制药物在2型糖尿病中的研究进展综述如下。     

瑞舒伐他汀类、替米沙坦对胰岛素抵抗大鼠肝脏的IKK、ROS表达的影响

目的测定不同饮食喂养大鼠和瑞舒伐他汀及替米沙坦干预后大鼠产生胰岛素抵抗(IR)的情况,观察大鼠肝脏中IKK、活性氧(ROS)表达的变化。方法 4周龄Wistar雄性大鼠40只,以高糖高脂饮食诱导建立IR模型,以高脂给药(ARB类、他汀类)诱导建立实验组,通过RT-PCR方法检测IR大鼠肝脏组织中IKK、ROS的表达水平。结果高糖高脂饲料组大鼠产生IR,给予瑞舒伐他汀干预后IR明显改善,高糖高脂饲料组大鼠ROS、IKK在肝脏中的表达明显高于对照组大鼠,瑞舒伐他汀药物可降低IR组大鼠ROS、IKK在肝脏中的表达。结论高脂高糖饲料喂养8 w可诱导大鼠产生IR。IR大鼠体内氧化应激增强ROS产生增加。过量的ROS通过激活IKK等通路,干扰细胞胰岛素受体信号转导,导致IR。通过瑞舒伐他汀、替米沙坦干预,可使ROS、IKK等表达水平下调,明显改善IR,其中瑞舒伐他汀降低更为明显。     

基于蛋白激酶B和核转录因子通路对利多卡因保护脑出血大鼠的作用机制

目的 探讨基于蛋白激酶B(Akt)/IκB激酶(IKK)/NF-κB通路对利多卡因(LID)保护脑出血大鼠的作用机制。方法 选择雄性SPF级SD大鼠90只，随机分为脑出血组，低、中、高剂量LID组，联合组(高剂量LID+LY294002),假手术组，每组15只。TUNEL染色观察神经元凋亡；ELISA检测脑组织中髓过氧化物酶(MPO)、TNF-α水平；Western blot检测Akt/IKK/NF-κB通路蛋白表达。结果 与假手术组比较，脑出血组神经功能评分、神经元凋亡率明显增高[(3.58±0.25)分vs 0分、(28.73±2.83)%vs(3.54±0.16)%,P<0.05]。与假手术组比较，脑出血组MPO、TNF-α、磷酸化IKKα/IKKα、核/质p65 NF-κB明显增高，磷酸化Akt/Akt明显降低(P<0.05)。联合组神经功能评分、核/质p65 NF-κB明显高于高剂量LID组(P<0.05)。结论 LID可能通过促进Akt活化，抑制IKK/NF-κB通路，减轻出血点炎性因子释放，实现对脑出血大鼠的保护作用。     

IKKε/TBK1信号通路调控与致癌作用的研究进展

<正>IKKε和TBK1是2个IκB激酶(IKK)相关激酶,他们之间形成异源二聚体,共同参与调控干扰素调节因子(IRF)与核因子(NF)-κB的信号级联,从而调控天然免疫和炎症代谢疾病,甚至肿瘤的形成。IKKε和TBK1在NF-κB信号通路活化过程中与经典的IKK(IKKα、IKKβ)都具有磷酸化靶点的作用,所以国外学者多把IKKε和TBK1称为NF-κB的额外活化激酶,     

胰岛B细胞凋亡与1型糖尿病

胰岛B细胞凋亡与死亡受体Fas及其配体 (FasL)系统、Bcl 2家族、胱氨酸门冬氨酸蛋白裂解酶 (caspase)家族及线粒体的功能密切相关 ,同时受胰岛素、葡萄糖等多种因素的影响。浸润细胞可通过FasL、穿孔素 /颗粒酶B ,肿瘤坏死因子 α、干扰素 γ、白介素 1 β以及一氧化氮等多效应分子导致胰岛B细胞凋亡 ,而通过去除和 (或 )抑制促凋亡因素如诱导免疫耐受、免疫豁免 ,阻断凋亡效应分子作用以及直接干预细胞凋亡过程等均可阻止或延缓胰岛B细胞的凋亡 ,将为临床 1型糖尿病的防治提供新的途径。     

眼针对脑缺血再灌注损伤模型大鼠脑皮层组织IKKβ/NF-κB表达的影响

目的 观察眼针对脑缺血再灌注损伤(CIRI)模型大鼠脑皮层组织中IκB激酶β(IKKβ)及核因子-κB (NF-κB)表达,探讨眼针治疗脑损伤的作用机制.方法 健康雄性SPF级Wistar雄性大鼠60只,随机分为正常组、假手术组、CIRI模型组和眼针组.CIRI模型组和眼针组采用改良的线栓法建立大鼠大脑中动脉缺血(MACO)再灌注动物模型.Western blot检测大鼠缺血侧脑皮层IKKβ、NF-κB蛋白表达的变化.结果 与正常组及假手术组比较,模型组大鼠缺血侧脑皮层组织IKKβ及NF-κB蛋白水平均显示出高表达(P＜0.01),眼针组同模型组相比,IKKβ及NF-κB蛋白表达则下调(P＜0.01).结论 眼针抑制脑皮层组织中IKKβ及NF-κB的表达,可能是眼针治疗CIRI的主要作用机制之一.     

核因子-κB激酶2抑制剂对小鼠非酒精性脂肪性肝炎的保护作用

非酒精性脂肪性肝炎( nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的发病率正逐年升高[1],“二次打击”假说已被广泛接受,胰岛素抵抗始终贯穿其中,炎性反应、脂质过氧化和氧应激发挥重要作用[2-3].核因子-κB(NF-κB)是最早被研究的氧化应激调节靶因子之一,NF-κB激酶(IKK)是一个很大的蛋白复合体,包含2个激酶亚单位[IKKα(IKK1)和IKKβ( IKK2)]以及1个调节亚单位NEMO(NF-κBessential modifier)或IKKγ.IKK经活化磷酸化,可激活NF-κB,进而释放多种炎性反应因子.本研究拟通过建立动物NASH模型,研究IKK2-NF-κB信号途径中各炎性反应因子的表达,探讨IKK2抑制剂对NASH的保护作用.     

小檗碱改善3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗的分子机制

目的研究小檗碱对游离脂肪酸诱导的3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗的作用，探讨小檗碱改善胰岛素抵抗的分子机制。方法以0．5mmol／L软脂酸诱导3T3-L1脂肪细胞产生胰岛素抵抗，予以小檗碱进行干预，同时以阿司匹林作为阳性对照，用葡萄糖氧化酶法检测培液中的葡萄糖消耗量，以2-脱氧-[^3H]-D-葡萄糖摄入法观察葡萄糖的转运率，用Western印迹检测IκB激酶B（IKKβ）、胰岛素受体底物1（IRS-1）、磷酸肌醇3激酶p85（PI-3K p85），葡萄糖转运子4（Glut4）的蛋白表达和IKKβ 181位丝氨酸（IKKβ Ser181）、IRS-1 307位丝氨酸（IRS-1 Ser307）的磷酸化。结果0．5mmol／L软脂酸作用24h使3T3-L1脂肪细胞葡萄糖消耗降低41％，胰岛素刺激的葡萄糖转运抑制67％，IKKβSer181和IRS-1 Ser307的磷酸化增加，IRS-1和PI-3K p85蛋白的表达减少；同时加入小檗碱或阿司匹林则可逆转上述效应。但软脂酸、小檗碱、阿司匹林对3T3-L1脂肪细胞IKKβ蛋白、Glut4蛋白的表达无明显影响。结论小檗碱可以明显改善游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗，其分子机制可能是通过抑制IKKβ Ser181磷酸化实现的。     

核因子相关因子-2在慢性阻塞性肺疾病大鼠模型中的作用及其与I-κB激酶的关系

目的 探讨核因子相关因子-2(Nrf2)在COPD发病中的作用及与核因子-κB和Ⅰ-κB激酶(IKKs)之间的关系.方法 将大鼠按照完全随机方法分为对照组、模型组和干预组,每组12只,检测大鼠的肺功能和抗氧化能力.免疫组织化学SABC法和逆转录PCR法检测Nrf2、核因子-κB p65和IKKα/β的蛋白水平及mRNA表达.统计学方法采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t检验.结果 模型组大鼠FEV_(0.3)/FVC为(58.8±2.6)%,动态肺顺应性为(0.14±0.02)ml/cm H_2O(1 cm H_2O=0.098 kPa),总抗氧化能力为(0.20±0.03)U/ml,SOD抗氧化能力为(19.6±2.4)U/ml,均明显低于对照组[(86.3±2.5)%、(0.38±0.02)ml/cm H_2O、(3.16±0.31)U/ml及(56.1±2.2)U/ml];模型组大鼠的气道阻力为(0.69±0.17)cm H_2O·ml_(-1)·s~(-1),明显高于对照组的(0.34±0.06)cm H_2O·ml~(-1)·s~(-1);干预组介于两组之间.模型组大鼠Nrf2、IKKα/β和核因子-κB p65的阳性系数依次为3.23±0.31、3.80±0.16和3.85±0.18,明显高于对照组的0.91±0.45、1.17±0.42和1.30±0.34,干预组IKKα/β和核因子-κB p65的阳性系数(2.10±0.46和2.53±0.36)介于两者之间,而Nrf2的阳件系数(3.78±0.22)明显高于模型组.模型组大鼠Nff2、IKKβ和核因子-KB p65的mRNA表达分别为0.61±0.08、0.89士0.05和0.91±0.02,明显高于对照组的0.29±0.07、0.30±0.07和0.30±0.07,干预组IKKB和核因子-κB p65的mRNA表达(0.67±0.04和0.69±0.04)介于两者之间,而Nrf2的mRNA表达(0.90±0.05)明显高于模型组.结论 15d-PGJ2在COPD模型中有抗氧化应激和抗炎症作用,这可能与Nrf2增加有关.Nrf2可能通过抑制IKKβ表达从而抑制核因子.κB p65的表达水平.     

NF-κB与胃癌关系的研究进展

NF-κB是真核细胞的转录因子,近年来发现其与胃癌的发生、发展和转移有关,并在肿瘤化疗抵抗中发挥重要作用。接受NF-κB调控且在胃癌发生发展过程中可能发挥作用的下游因素,包括:(1)Bcl-2家族、(2)白介素-8(IL-8)、(3)凋亡抑制蛋白(IAPS)家族、(4)环氧合酶-2(COX-2)、(5)人类端粒反转录酶(hTERT)。因此NF-κB可以作为胃癌治疗的作用靶点,调控其活性将会对胃癌的治疗提供新的思路。     

NF-κB和糖尿病β细胞凋亡

核因子κB(NF-κB)通过促进细胞因子、活性氧簇和Fas相关基因的表达介导的β细胞凋亡,可以诱发1型糖尿病.阻断依赖NF-κB的信号通路,对抗β细胞凋亡,能为糖尿病(特别是1型糖尿病)的防治提供新的手段.     

NF-κB和糖尿病β细胞凋亡

核因子κB(NF-κB)通过促进细胞因子、活性氧簇和Fas相关基因的表达介导的β细胞凋亡,可以诱发1型糖尿病。阻断依赖NF-κB的信号通路,对抗β细胞凋亡,能为糖尿病(特别是1型糖尿病)的防治提供新的手段。     

阿托伐他汀对老年早期糖尿病肾病患者外周血NF-κB和胰岛素抵抗的影响

目的观察阿托伐他汀对老年早期糖尿病肾病患者外周血单个核细胞中核因子-κB(NF-κB)P65的磷酸化水平和血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β炎症因子以及胰岛素抵抗的影响.方法选择66例老年早期2型糖尿病患者随机分为糖尿病常规治疗组(对照组,n=31)及糖尿病常规治疗联合阿托伐他汀干预组(治疗组,n=35),比较两组治疗前后NF-κB、血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的变化.结果治疗12周后,治疗组外周血NF-κB水平、血清炎症因子、HOMA-IR显著下降(P<0.05),对照组无明显变化(P>0.05).结论阿托伐他汀可降低糖尿病肾病患者炎症水平,改善胰岛素抵抗.     

1型糖尿病和β细胞凋亡

1型糖尿病是以胰岛 β细胞破坏为特征 ,由T细胞介导的自身免疫性疾病 ,β细胞凋亡在其发病中起一定的作用 ,Fas FasL系统参与 β细胞凋亡。Fas由死亡诱导信号复合物 (DISC)或前配体结合聚集区 (PLADS)作用途径形成三聚体来传递凋亡信号。由浸润的T淋巴细胞、巨噬细胞等分泌的细胞因子包括白介素 (IL) 1β、肿瘤坏死因子 (TNF) α、干扰素 (IFN) γ直接或间接通过诱导一氧化氮 (NO)合酶产生高浓度NO而对β细胞起破坏作用。对于 β细胞破坏机制的研究可能为 1型糖尿病的防治提供新的措施。     

针刺对高脂血症大鼠主动脉内皮NF-κB表达的影响

目的 探讨高脂饮食诱导的高脂血症大鼠主动脉内皮NF-κB的表达情况以及针刺对主动脉NF-κB表达的影响.方法 17只刚断乳的SD大鼠经高脂喂养12 w后检测血清血脂谱、一氧化氮(NO)和髓过氧化物酶(MPO),按体重随机分为模型组(8只)和针刺组(9只),干预4 w后检测主动脉NO、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、NF-κB,并设普食对照组(9只).结果 高脂喂养12 w后,高脂大鼠血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、MPO明显高于普食对照组(P＜0.01),血清NO低于普食对照组(P＜0.05);干预4 w后,模型组大鼠主动脉MDA、NF-κB均明显高于对照组(P＜0.05),NO和SOD明显低于对照组(P＜0.05);针刺后主动脉MDA、NF-κB明显降低(P＜0.05),NO和SOD明显增加(P＜0.05).结论 高脂饮食诱导的高脂血症大鼠主动脉内皮的NF-κB表达增强,针刺能够通过抑制NF-κB的表达改善高脂饮食对主动脉内皮的损伤.     

罗格列酮对高脂饮食大鼠胰腺核因子-κB表达和β细胞凋亡的影响

目的 观察高脂饮食对大鼠胰腺核因子(NF)-κB表达及胰岛β细胞凋亡的影响及罗格列酮干预作用.方法 雄性Wistar大鼠40只随机分为正常对照(NC)组(16只)和高脂对照(HF)组(24只),喂养第4周HF组中随机分出8只大鼠给予罗格列酮(RSG)灌胃,即RSG组.喂养第4、8周每组分别取8只行高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验测葡萄糖输注率(GIR),随后处死大鼠并测胰岛素、生化等指标,TUNEL法观察β细胞凋亡,Western印迹测NF-κB蛋白表达.结果 HF组较NC组GIR下降、NF-κB表达及β细胞凋亡数目增加,RSG组较HF组GIR升高、NF-κB表达及β细胞凋亡数目减少,与NC组无差异.结论 高脂饮食4w诱导胰岛素抵抗大鼠模型.罗格列酮可能通过降低NF-κB表达而改善胰岛素抵抗,减少胰岛β细胞凋亡.     

柴胡皂苷A对溃疡性结肠炎大鼠IKK/IKB/NF-κB信号通路及肠上皮细胞凋亡的影响

目的 探讨柴胡皂苷(SS)A对溃疡性结肠炎(UC)大鼠核因子(NF)-κB抑制物激酶(IKK)/抑制因子κB(IKB)/NF-κB信号通路及肠上皮细胞凋亡的影响。方法 制备UC大鼠模型,造模后随机分为模型组、SSA(低、中、高)剂量组、阳性对照组,每组10只;正常组10只大鼠作为空白对照。常规饲养2 d,第3天时SSA(低、中、高)剂量组分别灌胃(12.5、25.0、50.0)mg/kg SSA,阳性对照组灌胃0.5 g/kg柳氮磺吡啶(SASP),正常组和模型组灌胃等体积生理盐水,1次/d,连续5 d。苏木素-伊红(HE)染色观察肠黏膜组织形态;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平;TUNEL染色观察肠上皮细胞凋亡情况;Western印迹检测肠黏膜组织中IKKα、IKB、NF-κB p65、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3、B细胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)蛋白水平。结果 正常组大鼠实验结束后毛色有光泽,大便正常;肠黏膜组织完整,肌层结构正常。模型组大鼠毛色暗淡无光...