RP58866对哺乳动物心室肌细胞跨膜钾电流的作用

AIM: To determine effects of RP58866 on inward rectifier K+ current (IKl), transient outward K+ current (Ito) and delayed outward rectifier K+ current (IK) in isolated cardiac myocytes. METHODS: In isolated ventricular myocytes of guinea pig and dog, the effect of RP58866 on IKl, Ito, and IK were observed by the whole cell voltage-clamp technique. RESULTS: RP58866 decreased IKl in a concentration-dependent manner, with an IC50 of (3.4 +/- 0.8) micromol.L-1 (n = 6) at -100 mV in guinea pig ventricular cells. In dog ventricular myocytes, RP58866 inhibited Ito with IC50 of (2.3 +/- 0.5) micromol.L-1 at +40 mV. In guinea pig ventricular cells, RP58866 at 100 micromol.L-1 decreased IK: IKstep by (58 +/- 13)% at +40 mV, and IKtail by (86 +/- 17)%, respectively. RP58866 inhibited IKstep with an IC50 of (7.5 +/- 0.8) micromol.L-1, and IKtail with an IC50 of (3.5 +/- 0.9) micromol.L-1. The envelope of tail analysis suggested that both IKr and IKs were inhibited. CONCLUSION: RP58866 inhibits IKl, Ito, and IK in cardiac myocytes with a similar potency, and is not a specific IKl inhibitor.     

抗心律失常药物胺碘酮

胺碘酮已广泛用于治疗心律失常,疗效显著,不良反应少,是一个不可替代的抗心律失常药物.     

胺碘酮抗心律失常32例临床分析

<正>胺碘酮是目前已被证明为降低心律失常病死率的广谱抗心律失常药物,特别是对器质性心脏病并发的或较难治的心律失常,它的作用优于其他抗心律失常药物,临床用于治疗各种室上性及室性快速心律     

胺碘酮抗心律失常的疗效分析

目的探讨胺碘酮治疗心律失常的临床疗效。方法选取我院2010年1月至2013年1月收治的心律失常患者76例,全部病例所有患者均经心电图证实心律失常类型,随机分为治疗组(38例)和对照组(38例),进行对照观察。均在发病6⁷2 h内给药。对照组在常规治疗上给予普罗帕酮注射液治疗,治疗组在常规治疗上给予胺碘酮治疗。结果治疗后,采用胺碘酮的观察组临床疗效总有效率为94.74%,采用普罗帕酮注射液治疗的对照组为71.05%,两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组心律失常情况均有明显改善,但治疗后观察组不良反应少,优于对照组(P<0.05)。结论胺碘酮对治疗心律失常患者具有效果,临床疗效较好,且无明显不良反应,值得临床推广应用。     

胺碘酮抗心律失常临床应用进展

目的观察胺碘酮对快速心律失常的疗效。方法应用胺碘酮150mg＋生理盐水20ml静脉推注。结果转为窦性心律90%。结论胺碘酮静脉滴注治疗快速心律失常疗效肯定,不良反应小。     

胺碘酮与普罗帕酮治疗心律失常的临床效果比较

目的比较对心律失常患者在医治过程中使用普罗帕酮、胺碘酮的临床效果。方法118例心律失常患者,随机分为观察组与对照组,各59例。对照组使用普罗帕酮治疗,观察组接受胺碘酮治疗。比较两组临床疗效、血液流变学指标、不良反应发生情况。结果观察组治疗总有效率为94.92%(56/59),高于对照组的81.36%(48/59),差异有统计学意义(P<0.05)。观察组超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原、高切全血粘度、低切全血粘度分别为(8.41±1.93)mg/L、(3.22±1.10)g/L、(6.41±1.93)mPa·s、(7.37±1.49)mPa·s,均低于对照组的(14.30±3.03)g/L、(4.31±1.21)g/L、(7.80±2.12)mPa·s、(9.57±1.61)mPa·s,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组不良反应发生率为6.78%(4/59),低于对照组的22.03%(13/59),差异有统计学意义(P<0.05)。结论对心律失常患者治疗时采用胺碘酮治疗可获得比采用普罗帕酮更高的疗效,且该药物可有效改善患者血液流变学指标,用药安全性较高,具有临床推广可行性。     

苦参碱与E-4031,多非利特和RP58866对家兔心肌I_(k1)的作用比较(英文)

目的　比较苦参碱与E 4 0 31,多非利特和RP5 886 6对家兔单个心室肌细胞的内向整流钾电流(Ik1)的效价和效能的不同 ,揭示苦参碱抗心律失常作用弱于西药的原因。方法　应用全细胞膜片钳技术记录苦参碱与E 4 0 31,多非利特和RP5 886 6对家兔Ik1的影响。结果　苦参碱 1和 10 μmol·L- 1对家兔Ik1无明显影响。在实验电压为 - 12 0mV和保持电压为 - 70mV ,苦参碱 5 0和 10 0 μmol·L- 1对Ik1分别抑制达 6 % (n =8,P <0 .0 5 )和 8% (n =8,P <0 .0 5 ) ;在实验电压为 - 5 0mV ,抑制Ik1达 4 % (n =8,P <0 .0 5 )和 8% (n =8,P <0 .0 5 )。在实验电压为 - 12 0mV ,E 4 0 311和 10 μmol·L- 1使Ik1分别降低10 % (n =6 ,P <0 .0 5 )和 4 5 % (n =6 ,P <0 .0 5 )。在 - 5 0mV ,Ik1分别降低 5 % (n =6 ,P <0 .0 5 )和35 % (n =6 ,P <0 .0 5 )。在实验电压为 - 12 0mV ,多非利特 1和 10 μmol·L- 1使Ik1降低 19% (n =8,P <0 .0 5 )及 2 5 % (n =8,P <0 .0 5 )。在 - 5 0mV ,Ik1分别降低 11%和 19% (n =8,P <0 .0 5 )。在实验电压为 - 12 0mV ,RP5 886 6 1和 10 μmol·L- 1使Ik1分别降低 2 1% (n =8,P <0 .0 5 )和 5 0 % (n =8,P <0 .0 5 )。在 - 5 0mV ,Ik1分别降低 6 % (n =8,P <0 .0 5 )和11% (n =8,P <0 .0 5     

心律平与胺碘酮治疗心律失常疗效比较

目的:观察心律平和胺碘酮治疗心律失常的临床效果,并对这两种治疗成效进行比较。方法:选取2015年7月~2016年2月份期间,来某院接受治疗的心律失常患者92例,采用双盲法,将其分为对照组和研究组,每组患者46例,对照组患者给予心律平治疗,研究组患者则采用胺碘酮治疗心律失常,两种患者治疗两个月后,观察其心律失常病症的康复成效。结果:研究组在抗心律失常方面明显优于对照组,而且临床好转率高于对照组,差异具有显著性(P<0.05)。结论:心律平与胺碘酮治疗心律失常临床疗效对比中,胺碘酮治疗心律失常明显优于心律平。     

RP58866对哺乳动物心室肌细胞跨膜钾电流的作用(英文)

目的:研究RP58866对于豚鼠或犬分离心室肌细胞I_K,I_(to),和I_(Kl)的影响。方法:采用全细胞膜片箝技术。结果:在-100 mV时,RP58866以浓度依赖方式明显减少了豚鼠心室肌细胞I_(kl),其IC_(50)为(3.4±0.8)μmol·L~(-1)(n=6)。在犬心室肌细胞,RP58866可明显抑制I_(to),其IC_(50)为(2.3±0.5)μmol·L~(-1)。RP58866 100μmol·L~(-1)阻断豚鼠的心室肌细胞I_K,在 40mv时使I_(Kstep)减少(58±13)％,其IC_(50)为(7.5±0.8)μmol·L~(-1),I_(Ktail)减少(86±17)％,其IC_(50)为(3.5±0.9)μmol·L~(-1)。尾电流分析表明,RP58866对I_(Kr)和I_(Ks)均有阻断作用。结论:RP58866对心肌细胞的I_(Kl)和I_(to),I_K均有抑制作用,而不是一种特殊的I_(Kl)抑制剂。     

Interaction with the hERG channel and cytotoxicity of amiodarone and amiodarone analogues

Background and purpose:

Amiodarone (2-n-butyl-3-[3,5 diiodo-4-diethylaminoethoxybenzoyl]-benzofuran, B2-O-CH₂CH₂-N-diethyl) is an effective class III antiarrhythmic drug demonstrating potentially life-threatening organ toxicity. The principal aim of the study was to find amiodarone analogues that retained human ether-a-go-go-related protein (hERG) channel inhibition but with reduced cytotoxicity.

Experimental approach:

We synthesized amiodarone analogues with or without a positively ionizable nitrogen in the phenolic side chain. The cytotoxic properties of the compounds were evaluated using HepG2 (a hepatocyte cell line) and A549 cells (a pneumocyte line). Interactions of all compounds with the hERG channel were measured using pharmacological and in silico methods.

Key results:

Compared with amiodarone, which displayed only a weak cytotoxicity, the mono- and bis-desethylated metabolites, the further degraded alcohol (B2-O-CH₂-CH₂-OH), the corresponding acid (B2-O-CH₂-COOH) and, finally, the newly synthesized B2-O-CH₂-CH₂-N-pyrrolidine were equally or more toxic. Conversely, structural analogues such as the B2-O-CH₂-CH₂-N-diisopropyl and the B2-O-CH₂-CH₂-N-piperidine were significantly less toxic than amiodarone. Cytotoxicity was associated with a drop in the mitochondrial membrane potential, suggesting mitochondrial involvement. Pharmacological and in silico investigations concerning the interactions of these compounds with the hERG channel revealed that compounds carrying a basic nitrogen in the side chain display a much higher affinity than those lacking such a group. Specifically, B2-O-CH₂-CH₂-N-piperidine and B2-O-CH₂-CH₂-N-pyrrolidine revealed a higher affinity towards hERG channels than amiodarone.

Conclusions and implications:

Amiodarone analogues with better hERG channel inhibition and cytotoxicity profiles than the parent compound have been identified, demonstrating that cytotoxicity and hERG channel interaction are mechanistically distinct and separable properties of the compounds.     

III类抗心律失常药RP58866对豚鼠及犬内向整流及瞬时外向钾电流的作用

目的：研究ＩＩＩ类抗心律失常药ＲＰ５８８６６ 对ＩＫ１ ,瞬时外向钾电流（Ｉｔｏ） 的作用。方法：用豚鼠和犬离体心肌细胞及全细胞电压钳技术。结果：在－ １００ ｍ Ｖ 时,ＲＰ５８８６６ 以浓度依赖方式明显减少了豚鼠心室肌细胞ＩＫ１ ,其ＩＣ５０ 为（３－４±０－８） μｍｏｌ·Ｌ－ １ 。在犬心室肌细胞,ＲＰ５８８６６ 可明显抑制Ｉｔｏ（ 在１００ μｍｏｌ·Ｌ－ １ 时减少８７％ ±２－１％ ）,其ＩＣ５０ 为（２－３±０－５） μｍｏｌ·Ｌ－ １ 。结论：ＲＰ５８８６６ 对心肌细胞的ＩＫ１ 和Ｉｔｏ 均有抑制作用,而不是一种特殊的ＩＫ１抑制剂     

小檗胺对人肝癌SMMC-7721细胞增殖作用及其机制的初步研究

目的：研究小檗胺对人肝癌SMMC-7721细胞增殖作用的影响及可能的机制。方法：经不同浓度小檗胺处理体外培养的肝癌SMMC-7721细胞,采用MTT法检测细胞增殖的变化;采用PI染色法检测肿瘤细胞周期分布的变化;采用RT-PCR和Western blot法检测肿瘤细胞中Cyclin B1、Cyclin D1、p21和p27的表达水平。结果：与溶剂对照组比较,不同浓度的小檗胺均可明显抑制人肝癌SMMC-7721细胞增殖。PI染色结果显示,小檗胺可明显地诱导肝癌细胞周期阻滞于G₀/G₁期（P<0.05）。RT-PCR和Western blot结果均显示,应用小檗胺处理肿瘤细胞后,p21和p27的表达明显升高,而Cyclin B1和Cyclin D1的表达水平明显下降（P<0.05）。结论：小檗胺能抑制人肝癌SMMC-7721细胞增殖,并使其细胞周期阻滞于G₀/G₁期,其机制可能与其上调p21和p27的表达和下调Cyclin B1和Cyclin D1的表达有关。     

N-甲基小檗胺对人心房肌细胞瞬时外向钾电流和延迟整流钾电流的作用(英文)

目的　动物实验表明N 甲基小檗胺 (NMB)通过抑制豚鼠心室肌细胞ATP敏感性钾电流和钙电流来发挥抗心律失常和抗心肌缺血作用 ,故进一步研究NMB对人心肌细胞电流的作用。方法　膜片钳制技术全细胞记录模式研究NMB对人心房肌细胞瞬时外向钾电流 (Ito)和延迟整流钾电流 (IK)的作用。结果　指令电位为 +60mV时 ,NMB 0 .1 ,1 ,1 0 μmol·L-1 分别使Ito幅值下降 (1 6± 4) % ,(2 5±4) %和 (49± 3) % ,使IK 幅值下降 (42± 6) % ,(47±7) %和(65± 3) %。结论　NMB对人心房肌细胞Ito和IK 均有抑制作用。     

苦参碱脂质体的制备及抗肿瘤活性

目的:探讨增强苦参碱抗肿瘤作用方法.方法:用熔融法制备苦参碱脂质体;制备小鼠活体肿瘤模型,对比观察苦参碱及苦参碱脂质体抗肿瘤作用.结果:熔融法制备的脂质体外观圆整,粒径分布均匀,包封率理想,稳定性良好.苦参碱及苦参碱脂质体均有明显的抗小鼠S-180、H-22、EAC肿瘤的作用,且苦参碱脂质体作用大大强于苦参碱.结论:将苦参碱制备成脂质体剂型能显著增强苦参碱抗肿瘤作用,具有广阔的应用前景.     

N-甲基小檗胺对豚鼠单一心室肌细胞ATP敏感钾电流的影响

目的　研究Ｎ 甲基小檗胺对豚鼠单一心室肌细胞ＡＴＰ敏感钾电流的作用。方法　膜片钳制技术全细胞记录模式。结果　Ｎ 甲基小檗胺抑制心室肌细胞ＡＴＰ敏感钾电流（ＩＫＡＴＰ）且具浓度依赖关系。指令电位为０ｍＶ时,３种浓度Ｎ 甲基小檗胺（０－１,１,１０μｍｏｌ·Ｌ－１）可使ＩＫＡＴＰ分别由给药前的（０－４６±０－０９）ｎＡ,（０－４３±０－１５）ｎＡ和（０－４７±０－１０）ｎＡ减少至给药后的（０－３７±０－０７）ｎＡ（ｎ＝４,Ｐ＜０－０５）,（０－２９±０－１８）ｎＡ（ｎ＝５,Ｐ＜０－０５）和（０－２１±０－０７）ｎＡ（ｎ＝４,Ｐ＜０－０５）。其抑制率分别为１８－８１％±６－１６％（Ｐ＜０－０５）,４１－４７％±２４－０５％（Ｐ＜０－０５）和５５－００％±１２－９４％（Ｐ＜０－０５）。其它指令电位下的ＩＫＡＴＰ的改变也符合此趋势。结论　Ｎ 甲基小檗胺阻断豚鼠心肌细胞ＡＴＰ敏感Ｋ＋钾通道。     

门冬氨酸钾镁联合胺碘酮治疗慢性心力衰竭并室性心律失常疗效分析

目的评价门冬氨酸钾镁与胺碘酮联合治疗慢性心力衰竭并室性心律失常的临床疗效。方法选择在该院住院的慢性心力衰竭并室性心律失常患者105例,随机分为治疗组（n=53）和对照组（n=52）。对照组单用胺碘酮,治疗组在对照组的基础上加用门冬氨酸钾镁。观察两组治疗前后的临床效果和不良反应。结果用药4周后,治疗组总有效率为90．57％,对照组为73．08％,两组比较差异有显著性（P〈0．05））。两组治疗前后各项检测指标比较,治疗组显著优于对照组。不良反应率发生率治疗组为7。5％,对照组为23．08％,两组比较差异有显著性（P〈0．05）。结论门冬氨酸钾镁联合胺碘酮治疗慢性心力衰竭并室性心律失常,临床疗效好,不良反应少。     

小檗胺对高钾、去甲肾上腺素及咖啡因引起大鼠心肌细胞内钙动员的拮抗作用(英文)

目的:研究小檗胺(Ber)对氯化钾、NE及咖啡因引起大鼠培养心肌细胞[Ca~(2 )]_i动员的影响,方法:Fluo 3-AM负载后,共聚焦法测定心肌细胞[Ca~(2 )]_i荧光强度的变化。结果:Ber对心肌细胞静息[Ca~(2 )]_i水平无影响,但可剂量依赖性地抑制KCl60mmol·L~(-1)及NE 30 μmol·L~(-1)引起的内钙动员(P<0.01),此作用与维拉帕米相似.Egtazic acid3 mmol·L~(-1)并不能增强Ber对NE引起的[Ca~(2 )]_i升高的抑制作用,无外钙时,咖啡因80-160μmol·L~(-1)的[Ca~(2 )]_i动员不受Ber的影响(P>0.05),结论:Ber与维拉帕米相似,对大鼠心肌细胞靠电压依赖性和受体操纵性钙通道而升高的胞[Ca~(2 )]_i有拮抗作用,并不影响[Ca~(2 )]_i释放。