组蛋白去乙酰化酶抑制剂与加替沙星新缀合物的合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成加替沙星-组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACi)缀合物，并探讨其抗肿瘤活性。方法 以第四代喹诺酮类药物加替沙星为原料，对其进行结构修饰，分别在其C-7哌嗪基和C-3位羧基引入辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)单元，并采用HDACs试剂盒、微管蛋白试剂盒和MTT法对所合成的缀合物进行酶和抗肿瘤抑制活性测试。结果 合成了4个未见文献报道的新化合物10a~c和13，其结构均经过1H NMR、13C NMR和HRMS进行确证。初步的生物活性研究表明目标化合物能有效地抑制微管蛋白聚合和HDACs，并对5种肿瘤细胞有不同程度的抑制活性，其中SAHA类似物单元的侧链为6个亚甲基的缀合物10b和13对微管蛋白聚合和HDACs的抑制活性以及抗肿瘤活性强于其他衍生物。结论 将组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)单元引入到加替沙星上，能提高其抗肿瘤活性。     

新型喹唑啉类衍生物的合成与抗肿瘤活性的研究

目的 合成一类新型的喹唑啉类衍生物并研究其体外抗肿瘤活性.方法 以2-氨基-5-硝基苯甲腈为起始原料,经过环合、氯化、氨基取代、硝基还原、N-乙酰化等反应得到目标化合物,采用MTT法在前列腺癌细胞PC-3、人卵巢癌细胞SKOV-3、人结直肠癌细胞HCT116、皮肤基底细胞癌细胞A431和人红白血病细胞K562等细胞株上进行了体外抗肿瘤活性测试.结果和结论 合成了3个新型化合物,并经1HNMR、MS确证了化学结构.初步的体外抗肿瘤活性显示化合物具有抗白血病和抗结肠癌活性.     

考布他汀A4类化合物的合成与抗癌活性研究进展

考布他汀A4是天然提取的抗肿瘤药物,它作为一种新型的血管生成抑制剂能够快速、选择性地引发肿瘤组织内部血管的塌陷、阻断血液供应,从而引发肿瘤组织缺血性坏死,但它对残存的肿瘤组织杀伤力较弱,因而经常导致化疗失败。现就对考布他汀A4为结构基础设计和合成的衍生物及其类似物进行综述,以期待为抑制细胞增殖活性更强、高效低毒的新型抗肿瘤药物的出现奠定基础。     

氮杂胞苷类似物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的为了提高DNA甲基转移酶抑制剂氮杂胞苷的稳定性,降低其细胞毒作用,以氮杂胞苷为先导化合物,设计并合成了6-氨基-4-烷基/芳基-1-吡喃糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和4-氨基-6-烷基-1,3,5-三嗪-2-基-1-硫代-吡喃糖苷两类化合物。方法以眯基脲(或眯基硫脲)与原酸酯(或苯甲酸甲酯)为起始原料,经5步反应合成目标化合物;以氮杂胞苷为阳性对照药,采用MTT法评价了目标化合物对人白血病细胞HL-60和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抗增殖活性及与全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)的联合用药情况。结果与讨论合成了16个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR谱和MS谱确证;与氮杂胞苷相比,目标化合物细胞毒作用均显著降低,具有中等强度的细胞生长抑制作用;吡喃糖/双糖硫苷4-胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基-1-硫代-6'-去氧-α-L-吡喃甘露糖苷(化合物7g)和ATRA联合用药能增强抗M CF-7增殖活性,有进一步研究的价值。     

乌头碱调节 C-C基序趋化因子配体 2/C-C基序趋化因子受体 2信号通路对膀胱癌细胞抗肿瘤活性及其作用机制研究

目的探讨乌头碱调节 C-C基序趋化因子配体 2(CCL2)/C-C基序趋化因子受体 2(CCR2)信号通路对膀胱癌细胞抗肿瘤活性及其作用机制研究。方法研究起止时间为 2021年 12月至 2022年 10月。采用细胞计数试剂盒( CCK-8)法检测 2.5、5.0、10.0、20.0、30.0 μmol/L乌头碱处理后的人膀胱癌 5637细胞存活率,筛选出合适的乌头碱作用浓度。将 5637细胞分为对照组、乌头碱低剂量( 10 μmol/L)组、乌头碱高剂量( 20 μmol/L)组、乌头碱高剂量(20 μmol/L)+空载组、乌头碱高剂量( 20 μmol/L) +CCL2过表达组,分组处理后,采用 CCK-8法、 5-乙炔基 -2''-脱氧尿苷( Edu)染色法及 Hoechst 33258染色分别检测各组 5637细胞存活率、增殖率、凋亡率;采用 Transwell实验及划痕实验分别检测各组 5637细胞侵袭数、迁移率;采用免疫荧光染色检测各组 5637细胞凋亡相关蛋白 BCL2相关 X蛋白( Bax)和 B淋巴细胞瘤 -2(Bcl-2)表达比值( Bax/Bcl-2);采用免疫印迹法检测各组 5637细胞 CCL2/CCR2信号通路相关蛋白及上皮间质转化标志蛋白［神经钙黏素( N-cadherin)、锌指 E盒结合同源盒 1(ZEB1)、紧密连接蛋白 1(ZO-1)、上皮钙黏素( E-cadherin)］表达。结果与对照组相比,乌头碱低剂量组、乌头碱高剂量组、乌头碱高剂量 +空载组细胞 CCL2(0.69±0.09、0.20±0.03、0.19±0.04比 1.21±0.13)CCR2(0.78±0.12、0.26±0.06、0.27±0.07比 1.33±0.20)、 Ncadherin(0.65±0.06、0.12±0.02、0.11±0.03比 1.24±0.12)与 ZEB1蛋白存活率、增殖率、侵袭数、迁移率均降低( P<0.05), Bax/Bcl-2、细胞 ZO-1与 E-cadherin蛋白表达均升高( P<0.05);乌头碱高剂量组、乌头碱高剂量 +空载组细胞 CCL2、CCR2、N-cad? herin与 ZEB1蛋白表达、存活率、增殖率、侵袭数、迁移率相比乌头碱低剂量组进一步降低( P<0.05)Bax/Bcl-2、细胞 ZO-1与 Ecadherin蛋白表达进一步升高( P<0.05)。与乌头碱高剂量组相比,乌头碱高剂量 +CCL2过表达组CCL2、CCR2、N-cadherin与 ZEB1蛋白表达、存活率、增殖率、侵袭数、迁移率升高( P<0.05)Bax/Bcl-2、细胞 ZO-1与 E-cadherin蛋白表达降低( P<0.05)。结论乌头碱可通过 CCL2/CCR2信号通路而抑制膀胱癌细胞存增殖及侵袭和迁移,促使其凋亡。     

HER2、EGFR、ER、PR在乳腺癌中的表达及其临床意义

目的 探讨人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在乳腺癌中的表达及其临床意义.方法 用免疫组化方法检测182例乳腺浸润性导管癌和小叶癌患者HER2、EGFR、ER、PR的表达情况,并进行比较.结果 HER2、EGFR、ER、PR表达阳性率分别为36.8%、42.3%、53.8%、50.5%.HER2的表达与EGFR呈正相关性(P<0.05),与ER和PR呈负相关(P<0.05).HER2、EGFR、ER、PR表达与乳腺癌的组织学分级相关(P<0.05).HER2、EGFR、ER表达与淋巴结转移相关(P<0.05),HER2、EGFR、ER、PR与乳腺癌的病理学类型、患者年龄及肿瘤大小无关(P>0.05).结论 乳腺癌中HER2、EGFR表达提示患者预后不良,ER、PR表达提示患者预后良好,HER2、EGFR、ER、PR是判断乳腺癌预后的有效指标,并可作为临床选择内分泌治疗或基因靶向治疗的指南.     

3'-甲基呋喃核苷衍生物的设计合成与抗肿瘤活性

以具有良好抗肿瘤活性的3'-甲基腺苷和克拉屈滨为先导物, 根据生物电子等排原理, 设计并合成了17个3'-甲基呋喃核苷类新化合物, 其结构经¹H NMR和MS确证。用MTT方法评价了其体外抗肿瘤活性。结果表明, 目标化合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞LOVO和人白血病细胞CEM均有不同程度的细胞毒性, 具有进一步研究的价值。     

血清HER2检测在乳腺肿块中的应用

目的 建立血清HER2水平检测方法,研究乳腺肿瘤患者血清HER2的水平、影响因素及临床意义,为乳腺癌治疗及预后判断提供参考.方法 采用酶联免疫吸附(ELISA)方法检测10例正常人、20例乳腺良性病变、50例早期手术及13例晚期转移性乳腺癌患者血清HER2的水平,并对乳癌手术组患者用免疫组化检测组织HER2/neu的表达情况.结果 健康对照组、乳腺良性病变组及乳癌手术组之间的血清HER2水平及阳性率无明显差异(P＞0.05),晚期转移性乳腺癌组的血清HER2水平及阳性率与前三者之间有显著性差异(P＜0.05);乳癌手术组血清HER2水平与肿瘤大小有相关性(P＜0.05),与组织HER2/neu表达、淋巴结转移无关(P＞0.05).结论 血清HER2的水平与乳腺肿块的肿瘤负荷密切有关,可作为免疫组化的补充,用于监测复发转移性乳腺癌并指导其治疗.     

HER dimerization inhibitors: developing pertuzumab as an anticancer agent in women's oncology

Background: Pertuzumab is a novel monoclonal antibody that blocks the dimerization domain of the human epidermal growth factor receptor (HER)-2/neu receptor, disabling its ability to form heterodimers with the other members of its family. Objective: We review the background and scientific rationale, but more specifically cover current clinical trial outcomes of pertuzumab in solid tumors, with an emphasis on the work completed in women's cancers. Methods: Clinical trial results published or presented at national meetings are included in this review. Results: Pertuzumab shows promising activity with trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer. The results in ovarian cancer have been limited thus far but a post hoc analysis of the results of a completed randomized Phase II trial of gemcitabine with or without pertuzumab suggests that low HER3 levels may mark a group of women who may benefit from the addition of pertuzumab to chemotherapy. Conclusions: The efficacy of pertuzumab independent of HER-2/neu overexpression remains under investigation. Still, the benefits seen in HER-2/neu positive breast cancer is encouraging. Work in ovarian cancer remains preliminary but the possibility of using pertuzumab in a targeted population with low HER3 levels warrants further evaluation.     

3-取代吲哚-2-酮类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成对微管蛋白和血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)激酶具有双重抑制作用的3-取代吲哚-2-酮类化合物,考察其体外抑瘤活性。方法以取代的苯胺为起始原料,经缩合、环合、还原、取代等反应制得系列目标化合物,并考察该系列化合物对微管蛋白和肿瘤细胞的抑制活性。结果共合成了11个新的目标化合物。实验结果显示,化合物j9对微管蛋白和VEGFR-2激酶具有双重抑制活性。所有目标化合物对3种肿瘤细胞株均有中等强度的抑制活性。结论该类化合物是一类具有多靶点作用的抗肿瘤化合物。     

某院原发性肺癌化疗方案中抗肿瘤药及抗肿瘤治疗辅助药医嘱评价

目的 分析该院原发性肺癌化疗方案中抗肿瘤药物及抗肿瘤治疗辅助药用药情况,以促进临床合理用药.方法 回顾性分析该院2015年11月-2016年10月120份原发性肺癌化疗病案中抗肿瘤药物和抗肿瘤辅助用药使用情况和这些病历在静脉输液配置中心医嘱审核情况.结果 在120份原发性肺癌化疗病历中,抗肿瘤治疗药10条(6份病案)医嘱不合理;抗肿瘤治疗辅助药物不合理使用的情况,共有24条(14份病案),两者共计16份病例出现不合理用药情况,占总病例数的13.33％.结论 该院原发性肺癌化疗病历中的抗肿瘤治疗药使用基本合理,但抗肿瘤治疗辅助药存在一定的不合理使用情况.医院应建立监管机制,确保抗肿瘤药物的安全合理使用.     

乳腺癌新辅助化疗疗效与ER、PR、p53及HER2表达的关系

目的回顾性分析乳腺癌新辅助化疗疗效与化疗方案及与ER、PR、p53及HER2表达情况的关系,探讨ER、PR、p53及HER2在新辅助化疗方案选择中的预测性作用。方法化疗前穿刺病理活检以明确诊断并行ER、PR、p53及HER2免疫组化检测。化疗采用CAF或CAT方案,经3～5个疗程化疗后行乳腺癌改良根治术或保乳手术,再次做病理检查及免疫组化检测,比较CAF、CAT两组间疗效差异;CAF、CAT两组内又按照有无疗效再分为有效组与无效组,分别比较有效组与无效组间ER、PR、p53及HER2表达情况的差异。结果 CAF、CAT方案对浸润性小叶癌、黏液腺癌均无明显疗效。浸润性导管癌CAT组化疗有效率为39.5%(17/43),CAF组化疗有效率为40%(14/35)。CAT方案无效组ER、PR的表达强于有效组,两组间有显著差异(P<0.05);而p53、HER2的表达强度两组间无显著差异。CAF方案有效组P53的表达强于无效组,PR的表达弱于无效组,两组间有显著差异(P<0.05);而ER、HER2的表达强度两组间无显著差异。结论 CAT与CAF方案之间疗效没有显著性差异。CAT方案对ER、PR弱表达的浸润性导管癌较敏感。CAF方案则对PR弱表达、p53强表达的浸润性导管癌较敏感。HER2表达对CAT及CAF方案疗效均没有显著性影响。     

Design,synthesis, and biological activity evaluation of campthothecin‐HAA‐Norcantharidin conjugates as antitumor agents in vitro

Three components of Camptothecin, hydroxyacetic acid, and functionalized norcantharidins were constructed together to form a novel series of camptothecin derivatives in a good yield. The synthesized campthothecin‐HAA‐norcantharidin conjugate pro‐drugs could suppress cancer cell growth in vitro. These conjugated pro‐drug molecules possess therapeutic potential as novel bi‐functional conjugates platforms for cancer treatment.     

Design, synthesis, and antibacterial activities of neomycin-lipid conjugates: polycationic lipids with potent gram-positive activity

Aminoglycoside antibiotics and cationic detergents constitute two classes of clinically important drugs and antiseptics. Their bacteriological and clinical efficacy, however, has decreased recently due to antibiotic resistance. We have synthesized aminoglycoside-lipid conjugates in which the aminoglycoside neomycin forms the cationic headgroup of a polycationic detergent. Our results show that neomycin-C16 and neomycin-C20 conjugates exhibit strong Gram-positive activity but reduced Gram-negative activity. The MIC of neomycin-C16 (C20) conjugates against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is comparable to clinically used antiseptics.     

新型抗体偶联药物607-LDM的制备及抗肿瘤活性研究

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)是目前肿瘤治疗药物中最重要的种类之一.人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)特异性高表达于乳腺癌和卵巢癌等多种实体肿瘤,已被证实是ADC的理想靶点.力达霉素(lidamy...     

A nano-liposome vaccine carrying E75, a HER-2/neu-derived peptide,exhibits significant antitumour activity in mice

E75 (HER-2/neu-369–377), is an immunogenic peptide which is highly expressed in breast cancer patients. The purpose of this study was to develop an effective vaccine delivery/adjuvant system by attachment of this peptide to the surface of liposomes consisting of phospholipids including distearoylphosphocholine (DSPC) and distearoyl phosphoglycerol (DSPG) with high transition temperature (Tm) and dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE) (a pH-sensitive lipid for cytosolic antigen delivery) to improve antitumour immune activity against the E75 peptide. For this purpose, the E75 peptide was incorporated into liposomes consisting of DSPC/DSPG/cholesterol (Chol)/DOPE (15/2/3/5 molar ratio) through conjugation with distearoylphosphoethanolamine-N-[maleimide(polyethylene glycol)-2000] (maleimide-PEG₂₀₀₀-DSPE). Immunization of BALB/c mice was performed three times with different forms of liposomal formulations at 2-week intervals and antitumour immunity responses were evaluated. Results of ELISpot and flow cytometry analysis showed that mice vaccinated with DSPC/DSPG/Chol/DOPE/E75 have significantly enhanced the antigen-specific IFN-γ response of CD8⁺ T cells and generated cytotoxic T lymphocytes (CTL) antitumour responses. CTL responses induced by this formulation resulted in inhibition of tumour progression and longer survival time in the mice TUBO tumour model. The results revealed that the liposomes consist of DSPC/DSPG/Chol/DOPE could be suitable candidates for vaccine delivery of E75 peptide for the prevention and therapy of HER2-positive breast cancer and merit further investigation.