雄黄中砷的毒代动力学及组织学分布研究

目的:研究不同毒性剂量雄黄在大鼠体内的动力学行为及组织中的总砷分布。方法:SD大鼠分别单次灌服3.738,1.869,0.935 g.kg-1雄黄,测定不同剂量组大鼠药后0～96 h内的血砷、尿砷浓度,以及药后96 h各主要脏器的总砷含量。结果:大鼠单次灌服不同剂量雄黄,高剂量组总砷在大鼠体内的分布半衰期和消除半衰期分别为7.73,17.21 h,均短于中剂量组和低剂量组。高、中、低剂量组的表观分布容积分别为10.8,5.6,3.9 L.kg-1;总清除率分别为0.437,0.16,0.111 L.h-1.kg-1;药后0～96 h内尿总砷的排泄量占雄黄给药量的5.5%～13.0%;药后96 h各主要脏器、组织中均可检测到砷,以肾上腺、膀胱、卵巢中分布较多,肝、脾、肺、肾次之,心、大脑、胃、睾丸中分布较少。结论:在毒性剂量下,雄黄的动力学参数随剂量大小而改变,表明其在大鼠体内存在非线性动力学过程。     

雄黄砷的蓄积性研究

目的 研究大鼠长期给予雄黄后砷在血液、肝脏、肾脏和脑组织中的蓄积性,以探讨雄黄的毒性机制,为临床安全用药提供科学依据.方法 ①将禁食16 h后的雄性SD大鼠随机分为对照组(4只)和雄黄0.16g·kg-1组(28只).雄黄组灌胃给药1次,于给药后0.5,1,2,4,8,16,36 h时间点各取4只大鼠,取全血、心脏、肝脏、肾脏、肺和脑组织,测定砷含量.②将SD大鼠随机分为对照组和雄黄0.16,0.08,0.02g·kg-1剂量组,每组10只(雌雄各5只).各剂量组每日灌胃给药1次,共给药3个月.于末次给药后16 h取血、肝、肾、脑,测定砷含量.结果 单次给予雄黄0.16 g· kg-1后,一定量的砷能吸收进入体内,分布于血液和心、肝、肺、肾、脑等主要脏器,达峰时砷含量从高至低依次为血液＞肾＞肺＞肝＞心＞脑.血液中砷水平远高于其他脏器中砷水平,这一分布特点可能为雄黄治疗白血病的基础.雄黄反复给药3个月后,血液、肝脏、肾脏和脑组织均有一定程度的砷蓄积.在相同的雄黄剂量组,肾脏的砷蓄积倍数最高,其次是肝脏.然而在砷含量方面,血液中的砷含量远高于其他脏器的砷含量,砷含量由高至低的顺序为血液＞肾脏＞肝脏＞脑.雄黄长期用药时可造成肝、肾组织轻度病理变化,可能与肝、肾组织的砷蓄积相关.但未见血液与肝肾毒性相关的生化指标变化,说明肝脏与肾脏毒性较轻.结论 雄黄的可溶性砷可吸收入体内,广泛分布于主要脏器中.长期用药后,砷可在血液、肾脏、肝脏、脑组织蓄积,其中肾脏、肝脏砷蓄积与肝、肾毒性有关.血液是砷分布水平最高的部位,可能是雄黄治疗白血病的基础.     

阿里红活性成分3-酮基-去氢硫色多孔菌酸在大鼠体内的药物代谢动力学及组织分布

目的:研究维族药阿里红中主要活性成分3-酮基-去氢硫色多孔菌酸(3-keto-DSA)在大鼠体内的药代动力学特征及其组织分布状况。方法:健康大鼠按12.5 mg·kg~(-1)灌胃及5 mg·kg~(-1)尾静脉注射给予3-keto-DSA后,收集不同时间点的含药血浆,采用HPLC检测大鼠血浆中3-keto-DSA的血药浓度,运用3P97药动学软件拟合房室模型,计算其药动学参数;大鼠按25 mg·kg~(-1)灌胃给予3-keto-DSA后,研究该成分在主要组织器官中的分布情况。结果:3-keto-DSA灌胃给药后在大鼠体内呈二室模型分布,吸收半衰期(t_(1/2ka))0.381 h,分布半衰期(t_(1/2α))0.415 h,表明口服3-酮基-去氢硫色多孔菌酸后,在大鼠体内吸收分布较快;达峰时间(t_(max))0.690 h,最大血药浓度(C_(max))0.059 mg·L~(-1),消除半衰期(t_(1/2β))3.852 h,绝对生物利用32.84%。大鼠按25 mg·kg~(-1)口服3-keto-DSA后,主要组织中该成分的达峰时间约30 min,达峰时,各组织中含量从高到低排序为肝脾心肾,3 h后接近完全消失。结论:3-keto-DSA灌胃给药后在大鼠体内吸收、分布快,生物利用度低,并且广泛分布于各组织中。     

毛蕊花糖苷在大鼠、比格犬体内的药代动力学比较

目的:采用LC-MS/MS法测定毛蕊花糖苷单次、多次给药后在大鼠和比格犬血浆中的浓度,并对其在两种动物体内的药代动力学特征进行比较。方法:SD大鼠单次、多次灌胃给予毛蕊花糖苷40 mg·kg-1和静脉注射10 mg·kg-1,比格犬单次、多次灌胃给予毛蕊花糖苷20 mg·kg-1和静脉注射5 mg·kg-1后,于不同时间点采血,用DAS 2.0软件拟合并计算药代动力学参数。结果:毛蕊花糖苷在大鼠和比格犬体内吸收符合一级动力学,比格犬的达峰时间和最大血药浓度是大鼠的两倍多,比格犬吸收的速率和清除率明显小于大鼠;表观分布容积结果表明毛蕊花糖苷在大鼠某一脏器组织有特异性分布,在比格犬体内无特异性分布;比格犬血药浓度-药时曲线下面积较大鼠的高,表明毛蕊花糖苷在比格犬体内吸收程度较高,药物滞留时间也较长。结论:毛蕊花糖苷在大鼠和比格犬体内的药代动力学特征差异较大。     

安宫牛黄丸中汞、砷在正常和脑缺血模型大鼠体内的吸收与分布研究

目的:在正常大鼠和脑缺血大鼠灌胃服用安宫牛黄丸后,比较研究该药的朱砂和雄黄中汞和砷在大鼠体内的吸收和分布特点。方法:安宫牛黄丸以灌胃正常大鼠和脑缺血模型大鼠,药后在不同时间采血样、断头处死动物,取出大鼠的肝脏、肾脏和脑组织并制备匀浆,经微波消解,以原子吸收光谱仪检测总汞、总砷。结果:安宫牛黄丸灌胃正常大鼠后1h血液中的总汞、总砷含量最高;总汞在血液、肾脏中含量最高;总砷在血液中含量最高。安宫牛黄丸灌胃于脑缺血24 h模型大鼠后1 h在体内的汞和砷的分布特点同于正常大鼠。结论:安宫牛黄丸在血液中的达峰时间为1h;汞主要分布于血液、肾脏,而砷在血液中的浓度最高;汞和砷在正常大鼠和脑缺血模型大鼠的体内分布特点没有明显区别。     

基于制马钱子在大鼠体内药动学行为的蓄积可能性研究

目的研究临床剂量下制马钱子在大鼠体内多次给药的药动学过程及各组织脏器中的含量,探讨马钱子在体内蓄积的可能性。方法大鼠分别单次、多次ig给予制马钱子,采用UPLC-Q-Orbitrap HRMS法测定大鼠血浆和组织中马钱子碱和士的宁的血药浓度,比较不同给药次数下2种成分的药动学和组织分布差异,探讨其在体内是否存在蓄积。结果制马钱子单次给药后,马钱子碱和士的宁的主要药动学参数半衰期(t_(1/2))为10.59、8.39 h,达峰时间(t_(max))为0.77、0.64 h,t_(1/2Ka)为5.38、2.63 h,峰浓度(C_(max))为2.97、10.83 ng/L,药时曲线下面积(AUC_(0～t))为87.36、172.24 ng·h/L,药物消除率(CL/F)为40 637.08、38 370.26 L/(h·kg);制马钱子中马钱子碱与士的宁的血药浓度在大鼠给药3 d后达到稳态。末次给药后,制马钱子中马钱子碱和士的宁的主要药动学参数分别为:t_(1/2)为7.07、4.75 h,t_(max)为0.48、0.46 h,t_(1/2Ka)为3.23、1.09 h,C_(max)为5.77、34.83 ng/L,AUC_(0～t)为32.80、107.86 ng·h/L,CL/F为75 920.52、43 871.54 L/(h·kg)。与单次给药比较,马钱子碱和士的宁在多次给药后,肝、肾组织中的含量明显减少,其他组织无明显变化。结论制马钱子中马钱子碱与士的宁在大鼠体内单次、多次给药的药动学过程均符合一室模型,体内血药浓度变化过程趋势基本一致。两者在大鼠体内具有吸收速度快的药动学特征。给药3 d后,马钱子碱与士的宁血药浓度达到稳态,并未出现随着给药次数的增加,血药浓度持续增加的现象。单次和多次给药后的各组织含量并未增高。提示在安全给药剂量下,多次给予制马钱子,不会引起马钱子碱与士的宁在大鼠体内血药浓度的持续叠加升高,导致中毒现象的发生。     

透骨消痛胶囊单次与多次给药对大鼠体内药代动力学行为的影响

目的:开展透骨消痛胶囊单次和多次给药后大鼠体内药代动力学研究,探讨不同给药方式时血药浓度与药动学相关参数的关联性,为中药复方的临床合理用药提供参考。方法:将120只SD大鼠随机分为单次给药组和多次给药组,灌胃透骨消痛胶囊后,根据吸光度与波长曲线下面积(吸波面积)和总固体整体成分的总浓度成正比的特点,采用吸波面积法测定该胶囊中整体药物成分的含量。血药浓度数据用DAS 2.0药动学软件处理,按房室模型拟合并求算单次给药组的药动学参数和多次给药组的稳态血药浓度。结果:透骨消痛胶囊单次给药后,药峰浓度(Cmax)(10.200±0.586)mg·L-1,达峰时间(tmax)(0.515±0.054)h,消除半衰期(t1/2)(1.318±0.049)h,药时曲线下面积(AUC0-24 h)(13.054±0.422)mg·h·L-1;多次给药6 d后血药浓度达稳态,稳态血药浓度(Cav),波动度(DF),稳态药-时曲线下面积(AUCss)分别为(4.073±0.282)mg·L-1,1.166±0.175,(48.878±1.931)mg·h·L-1。结论:透骨消痛胶囊多次给药后整体药物成分的血药浓度变化处于较好的稳态过程,与单次给药的体内行为较一致,说明该制剂临床剂量的确定较为合理。     

大鼠灌服雄黄后血浆中活性硫药动学及雄黄排泄研究

目的:测定大鼠灌服雄黄后血浆中活性硫的药动学特征及雄黄的排泄规律。方法:采用高效液相色谱法测定大鼠灌胃给予(0. 5 g/kg)雄黄后活性硫的药动学参数;采用显微定量法测定雄黄的排泄规律。结果:灌胃给予大鼠雄黄0. 5 g/kg,血浆中活性硫的达峰浓度为(3. 23±0. 2)μmol/L,达峰时间为180 min,消除半衰期为(363±78) min,AUC0-∞为(1638±456) ng·h·m L~(-1),灌胃48 h后雄黄总排泄率为89. 6%。结论:雄黄中的硫可作为活性硫供体,引起血浆中活性硫水平的改变;雄黄不能被机体完全吸收,大部分以原型形式排出体外。     

雄黄的毒性研究

目的 研究雄黄的毒性特点,提出雄黄的相对安全用药剂量和用药时间建议,为雄黄的临床安全用药提供科学依据.方法 小鼠单次灌胃给药,测定LD50.采用SD大鼠随机分为对照组和雄黄5,10,20,80,160 mg· kg-1·d-1(相当于药典剂量高限的1/2,1,2,8,16倍)剂量组,各剂量组均每日灌胃给药1次,连续3个月,于给药后1,2,3个月和停药1个月,测定尿液定性、血常规以及血清生化指标,并观察肝、肾、心、脑等主要脏器的组织形态学变化,确定无明显不良作用水平( NOAEL).以世界卫生组织认为的人群内对化合物的敏感性差异倍数(10)乘以药理学上按照体表面积折算大鼠与人剂量的倍数(约为6)作为安全系数(60),结合NOAEL估计不同用药周期内的相对安全剂量.参照我国相关的技术指导原则规定的1个月动物长期毒性试验支持临床试验用药周期2周的方法,估计雄黄相对安全的用药时间.结果 在雄黄中As2S2质量分数为90%,可溶性砷为1.696 mg·g-1情况下,给小鼠单次灌胃给药的LD50为20.5 g·kg -1(等于摄入可溶性砷34.8 mg·kg-1),相当于人日用量约12812倍.而给大鼠反复灌胃给药时,雄黄超过一定剂量用药达到2个月或以上时,可造成肾脏和肝脏病理损害,其中肾脏显示更为敏感.大鼠灌胃雄黄1,2,3个月的无明显毒性剂量(NOAEL)分别为160,20,10 mg· kg-1·d-1(累积摄入可溶性砷8.14,2.04,1.53 mg·kg-1).估计临床使用雄黄的相对安全剂量范围为10～160mg(依用药时间不同).结论 反复使用雄黄时,建议在可溶性砷≤1.7mg·g-1的条件下,雄黄用药1～2周时,剂量不超过160 mg;用药2～4周时,剂量不超过20 mg;如果降低剂量至10 mg或以下,则在用药6周内相对安全.     

葡萄内酯在大鼠体内的组织分布

目的:探讨葡萄内酯软胶囊中药物在大鼠体内的组织分布情况。方法:采用大鼠灌胃给药法,依据大鼠灌胃给药后药物浓度-时间曲线,确定大鼠注射给药后于4个时间点依次采取组织样品,取各空白组织匀浆液,建立各组织中药物的标准曲线,计算该组织样品中葡萄内酯的含量,同时制备高、中、低浓度双样本质控(QC)样品,用以判断该批样品结果的可靠性。数据采用Analyst 1.6软件分析。结果:大鼠按100 mg·kg~(-1)灌胃给药后,大鼠灌胃给药30 min时,葡萄内酯在心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠和肌肉中浓度达峰值。服药120 min时,小肠中葡萄内酯显著减少,脂肪和血液中药物浓度增加较为明显。6 h时除脑外,各脏器药物浓度均大幅度下降,小肠中药物浓度最高。8 h时各主要脏器药物浓度已显著降低。结论:灌胃葡萄内酯软胶囊内容物后能快速分布于大鼠各主要组织中,其中胃肠道的药物浓度一直较高,其他组织以肝脏、肺中药物浓度较高。脑组织中药物浓度一直维持在较高水平,这可能与葡萄内酯软胶囊对老年痴呆的活性靶向性存在一定的相关性。     

ZMS对自然衰老小鼠脑M受体调整作用的时效和量效研究

目的:观察滋阴中药知母中活性成分ZMS的不同剂量和不同疗程对老龄小鼠脑M受体的调整作用.方法:纯系老年Balb/c小鼠,每天胃管灌服一定剂量ZMS,以对M受体无选择性3H-QNB为放射配基,用单点放射配基结合分析法测定脑M受体密度,和灌服溶媒的平行老年小鼠做统计比较.结果:ZMS 0.5-5.0mg/d 2个月后能使老年小鼠脑M受体密度明显高于不服药的同龄对照鼠.ZMS 0.5mg/d剂量下,随用药时间延长,对老龄小鼠脑M受体的上调作用越来越明显,用药60d和160d组与对照组比较有显著差异.上述大、中、小三种剂量组的死亡率与老年对照组做x2检验,均明显降低.结论:知母甙元ZMS对老龄小鼠脑M受体具有上调作用,并与剂量和疗程成正相关.     

Screening of Phytoestrogenic Effective Extracts and Dose of Cistanche deserticola

Objective To screen the phytoestrogenic effective extracts and dose of Cistanche deserticola including estrogenic and anti-estrogenic activities.Methods The effect of phytoestrogen was determined through uterus growth test in low and high estrogen female model mice.Then MTT assay of the estrogen-dependent breast cancer cells MCF-7 was conducted with the medicated serum of mice.Results After ig administration with 95%ethanol extract of C.deserticola[EECD,30 g/(kg·d)],the uterus coefficient of low estrogen model mice increased.The medicated serum of 30 g/(kg·d)EECD significantly promoted the proliferation of MCF-7 cells.40 g/(kg·d)EECD+diethylstilbestrol significantly inhibited the growth of the uterus in high estrogen model mice and the proliferation of MCF-7 cells as well.Conclusion With the dose of 30 g/(kg·d),EECD could exert quasi estrogen effect,and with the dose of 40g/(kg·d),EECD could exert the estrogen antagonistic action.The method established is accurate and reliable,which could be used for the follow-up studies on the phytoestrogen material basis of C.deserticola.     

中药剂量与疗效的关系

对临床用药剂量与疗效的关系，从六个方面分析了剂量的变化导致其功用的改变。１．方剂中主药剂量变化其功用也改变；２．方剂中主药剂量变化会降低疗效；３．剂量大小不同直接影响疗效；４．季节不同方剂中药量不变影响疗效；５．剂量大小不同可导致作用相反；６．剂量大小不同功用各异。     

大剂量土茯苓辨治痛风

土茯苓首载《本草纲目》,可清湿热,解毒,利关节,常规用量16~60g;准确把握痛风病因病机,用量可增至60~120g,特殊疾病用量可至200g,辨证酌加威灵仙、海风藤、豨莶草、萆薢等,治疗期间注意饮食禁忌。附痛风验案。     

逍遥散抗抑郁作用最佳剂量筛选

目的 :筛选逍遥散抗抑郁作用的最佳剂量,为提高临床疗效奠定基础。 方法 :采用慢性轻度不可预知应激模型(CUMS),通过2次实验,造模的同时给予不同剂量的逍遥散加以治疗,实验Ⅰ使用阿米替林作为阳性对照,实验Ⅱ使用文拉法辛和百忧解作为阳性对照。观察大鼠行为学变化,测定大鼠体重、旷场和糖水消耗实验等行为学指标;并收集尿液生物样本,采用GC-MS分析,数据用SPSS和SIMCA-P软件进行分析。 结果 :通过2次实验的行为学,显示对照组和模型组具有显著性差异,同时GC-MS数据分析,2组几乎没有交叉,能够很好的分开,均表明造模成功;各给药组与阳性药组和空白组相比,发现给药剂量为46.3 g ·kg^-1生药量时与对照组和文拉法辛阳性药组更加接近,比阿米替林和百忧解阳性药组抗抑郁效果好。 结论 :逍遥散具有明显的抗抑郁作用,且经过2次实验均证明46.3 g ·kg^-1为大鼠最佳剂量,提示临床上人的日用剂量(原处方生药材比例)约为370 g。     

防风的量效关系及其临床应用探讨

通过搜集古医书及现代医家临证经验,总结出防风具有以下量效特点:1)临床用量多在3～62.1 g范围之内。2)临床运用防风应结合病种、证型、症状选择最佳剂量,如防风发挥其祛风解表的功效,用于治疗皮肤疾病(风疹、瘾疹、异位性皮炎等)、肺系疾病(哮喘、过敏性鼻炎等)、内分泌系统疾病(糖尿病周围神经病变、甲状腺功能亢进症等),临床用量一般为4.5～25 g;取其胜湿止痛、止痉功效用于治疗神经疾病(中风、神经官能症等)、妇科疾病(产后痹症、多囊卵巢综合征等)、痹症、耳聋等,临床用量一般为3～30 g。3)为发挥防风最佳功效,临床常根据病种、证型及症状,配伍相应中药,如祛风解表常配伍荆芥、栀子、麻黄等;胜湿止痛、止痉常配伍全蝎、羌活、黄芩等。     

论中药用量与作用之关系

中药的用量,主要根据患者的体质、症状、居住的地域、气候和选用的方剂、药物等进行考虑。由于使用目的的不同,用量也就有所不同。同一药物,因用量不同,就会出现不同的效果或产生新的功能,从而发挥更大的作用。所以中药用量与作用的关系值得我们注意,正如日人渡边熙氏所说:“汉     

冰片单剂量、多剂量的体内动力学

目的：研究冰片单剂量、多剂量的体内动力学。方法：应用GC-MS测定大鼠单剂量、多剂量给予冰片药后一系列时间点的冰片血药浓度，求得冰片在两种给药方案的体内药物动力学参数。结果与结论：两种给药方案的体内动力学情况有较明显的差异。     

血浆蛋白C基因多态性与华法林剂量相关性的研究

 目的 探讨中国苏南地区心脏机械瓣膜置换术后汉族人群血浆蛋白C(PROC)基因rs5936多态性与华法林剂量的相关性,为利用基因多态性指导临床合理用药提供理论依据。方法 采用限制性片段长度多态性技术以及碱基淬灭探针技术分别检测188名心脏机械瓣膜置换术后患者VKORC1 -1639G>A,CYP2C9 1075A>C和PROC rs5936的基因型,分析与华法林剂量的相关性。结果 PROC rs5936等位基因频率T 54.78%,G 45.22%,华法林的平均稳定剂量GG型为（2.55±0.81） mg·d^-1, TG型（2.65±0.96） mg·d^-1,TT型为（2.64±0.74） mg·d^-1,各组间华法林剂量差异无统计学意义 (P>0.05);VKORC1 -1639G>A和CYP2C9 1075A>C基因多态性对华法林剂量的影响均有统计学意义（PA和CYP2C9 1075A>C基因多态性与华法林剂量有显著相关性,而PROC rs5936基因多态性与华法林剂量无相关性。     

金银花量效关系及其临床应用

整理古医籍及现代医家临证经验,总结金银花具有以下量效特点。1)临床用量多为6～90 g。2)结合病种、证型、症状选择其最佳剂量。如发挥泄热和胃、化瘀通络功效,治疗消化性疾病、糖尿病神经病变、平滑肌痉挛、带状疱疹等,为10～15 g;清热解毒、疏散风热,治疗暑温病、高热不退等,为15～30 g;解毒化痰、软坚散结,治疗慢性咽炎、外寒内热证、急性盆腔炎、热毒炽盛之脱疽等,为6～90 g。3)为发挥其最佳功效,常根据病种、证型及症状配伍相应中药:泄热和胃、化瘀通络配伍知母、生石膏、滑石,清热解毒、疏散风热配伍杏仁、大青叶、连翘,解毒化痰、软坚散结配伍代赭石、生牡蛎、葱白。