试论安全药理学研究的基本要求及规范化

安全药理学（safety pharmacology）研究是新药非临床安全性评价的一项重要内容，主要研究药物在治疗范围内或治疗范围以上剂量时，出现潜在的不期望的不良影响，并研究观察到的／或推测的药物不良反应机制。从而最大限度地保障新药进入临床研究之前或上市之后，及早发现可能出现的治疗作用之外的不良反应。安全药理学研究概念最早出现于1997年人用药品注册技术国际协调会（ICH）的实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排（M3指导原则）和生物技术药物的临床前安全性评价（S6指导原则）中，要求在非临床安全性评价中必须进行安全药理学研究，用于支持药物的人体临床研究。ICH于2000年发布的《人用药品安全药理学研究指南》促进了该学科的快速发展，使安全药理学的设计原则、研究内容、动物模型选择、观察指标确定等有了规范的要求。     

中药新药安全药理学研究关注要点

安全药理学研究是药物非临床安全性评价的一部分。《药物安全药理学研究技术指导原则》、《药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则》于2014年5月发布。本文结合指导原则的撰写背景与中药新药特点,阐述中药新药安全药理学研究的关注要点。     

安全药理学国际学术研讨会通知

安全药理学（safety pharmacology）作为新药临床前安全性评价领域中一个重要的组成部分，近年来愈来愈受到各国药品监督管理当局和新药研究与开发人员的普遍关注。人用药品注册技术国际协调会（ICH）于2001年11月发布的“人用药品安全药理学研究指南（s7A）”使该学科得到了快速的发展。2005年10月ICH又发布了“评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用（QT间期延长）的安全药理学研究（S7B）”。2004年国家食品药品监督管理局也再次修订和发布了一般药理学研究技术指导原则。为了尽快了解和掌握国内外在新药安全药理学评价领域的最新进展，中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心定于2006年5月25～26日在北京举办安全药理学国际学术研讨会，届时将邀请国内外著名专家学者就有关技术、方法和进展进行学术报告。     

安全药理学的国内外发展概况

安全药理学(safety pharmacology)作为新药临床前安全性评价领域中一个重要的组成部分,主要是应用实验动物体内和体外的方法,评价和预测新药在人体临床试验中可能出现的不良反应,近年来愈来愈受到各国药品监督管理局和新药研究与开发人员的普遍关注.人用药品注册技术国际协调会(ICH)于2000年11月发布的"人用药品安全药理学研究指南(S7A)" 使该学科得到了快速的发展.2002年2月ICH又发布了"评价人用药品潜在致心室复极化延迟作用(QT间期延长)的安全药理学研究(S7B)"草案,从而使国际间对安全药理学研究的技术要求趋于统一.S7A和S7B的内容对安全药理学的定义、目的、推荐的研究方法和规定的研究内容,以及有关的研究原则提出了全面要求.为使从事新药临床前安全性评价和研究人员了解和熟悉有关规定和进展情况,现将有关发展动向作一概述.     

药物免疫毒性研究进展

免疫毒性研究已经作为药物非临床安全性评价的一项重要内容，也是全面评价药物毒性的重要组成部分。但在非临床研究中关于药物免疫毒性评价无制定统一的方法。2006年4月，ICH颁布了人用药物的免疫毒性试验指导原则（ICHS8），在国际上对药物非临床安全性评价中的免疫毒性研究达成了共识。现就近年来药物在非临床安全性评价中的免疫毒性研究进展及主要内容概要作一综述。     

抗肿瘤新药临床试验和上市的非临床安全性评价要点

非临床安全性评价可贯穿在新药进入临床试验和上市申请的全部过程.新修订的人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)指导原则M3(2)对新药进行临床试验和上市申请的非临床安全性评价提出了总体考虑.M3技术指导原则明确指出:对于危及生命或严重疾病(如进展性的癌症)且缺少有效的治疗手段时,抗肿瘤新药的毒理学和临床试验评价,应遵循具体问题具体分析的原则,以促进和完善药物研究和开发.为此本文围绕新M3技术指导原则,探讨我国抗肿瘤新药非临床安全性研发中的技术研究和评价考虑要点.     

《药物安全药理学研究技术指导原则》和《药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则》与ICH S7A/S7B的对比研究及实施建议

对比我国《药物安全药理学研究技术指导原则》和《药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则》与ICH S7A/S7B相关指导原则的差别,为前者的修订和实施提供参考。以ICHS7A/S7B为基础,逐个条目对比我国相关两个指导原则的差别,并分析国内指导原则的修改方向及可实施性。我国的两个指导原则与ICHS7A/S7B的对比结果显示,我国和ICH在总体上对于非临床研究中对于药物安全药理学和QT间期延长潜在作用问题上的处理意见相同,在某些细节上,我国的两个指导原则描述的内容更为全面和具体。因此,国内指导原则可对ICHS7A/S7B有所借鉴,并依据国内实际情况加以修订和实施,从而提高指导原则对实际操作的指导意义。     

中国临床药理学发展概况与展望

临床药理学是研究药物与人体之间相互作用及其规律的一门科学,是涉及药理学、医学、药物学、生物学、护理学、毒理学、流行病学、遗传学、数学、统计学、经济学、社会和个体行为学等多学科的交叉学科或综合学科.主要研究内容包括人体(正常,病人)的药动学、药效学和遗传药理学、临床药物评价和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验、治疗药物检测、药物警戒、药物利用、药物流行病学、药物经济学、新药发现与开发等.以往认为临床药理学是药理学的分支学科,还有将药物临床试验等同于临床药理学,均难以涵盖临床药理学的研究内容.临床药理学是指导药物临床合理使用、新药临床安全性有效性评价以及新药发现与开发的科学基础.改革开放以来,中国临床药理学研究经历了知识普及与队伍培育、规范研究与不断提高、蓬勃发展与着力创新三个阶段,在指导临床合理用药、药物临床研究、新药创制、人才培养、国内外学术交流、著作教材和期刊建设以及学术组织建设等方面发挥了重要作用.该文就改革开放以来我国临床药理学发展概况与进展作一简要综述.     

当前新药非临床安全性评价的趋势(英文)

非临床药物安全性评价为新药的研发发挥了重要作用。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)新药研发指南M3(R2)是非临床药物安全性评价的方向性指导文献。正确的评价策略和相关毒理学研究应该一起综合考虑,以促进新药候选物高效、及时地向前发展,从而支持临床试验计划和市场登记进展。然而,随着发展成本增加和行业的竞争,毒性预测、动物模型和法规遵从性也是新药深入研发过程中非常重要的因素。此外,ICH其他指导文献,例如ICH S6和ICH S9,也是给新药深入研发带来冲击力很大的指导文献。因此,深入理解所有这些文献的本质意义对从事新药安全评价人员来说是很重要的,增强综合使用各方面总体知识的能力将促进新药深入研发更快、更好地实施。     

药物安全药理学研究新进展

［摘要］　安全药理学主要研究药物及其代谢产物对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等的影响。通过安全药理学研究,确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用;评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用;研究所观察到的和可疑的药物不良反应机制。近年来安全药理学研究发展迅速,生物信号遥测系统可用来检测清醒状态下、自由活动动物的多种生理指标;对药物引起的QT间期延长应进行综合风险评估已是共识;计算机毒性预测、人心肌干细胞研究、下丘脑病理组织切片研究、用斑马鱼进行高通量筛选、安全药理学生物标志物探索为准确预测药物的临床毒性奠定了基础。     

在新药评价中临床药理学和药理学与临床医学的关系

<正> 临床药理学是药理学的一门分支学科。它将药理学与临床医学紧密结合,主要研究药物在人体内作用规律及人体与药物之间相互作用过程,是以评价药物在人体内的安全有效性为主要任务的一门新兴学科。由此可见临床药理学和药物评价与新药审批有着十分密切的关系,新药的临床药理评价与市场药物再评价已成为新药审批和药品管理的主要科学依据。     

临床药理学的课程设置与教学实践

临床药理学的发展得益于医学发展及制药企业的投入；得益于更多新药的临床应用；得益于现有医学生对药物治疗知识的渴求。但存在明显不足和局限性，如教研验室隶属关系不明，或医学院，或药学院，师资力量薄弱，多来自基础药理学或相关专业学科；实验室设施缺乏，经费紧张；教课学时不一；所用教材不一；执教老师缺乏新药临床研究设计、安全性评价、药动学、治疗药物监测、药物相互作用经验；缺乏药物治疗经验。     

临床药理学教学模式探讨

临床药理学以人体为研究对象，探讨药物与机体相互作用的规律，对于指导临床合理用药、进行新药的临床研究与药物评价、开展药物不良反应监察等具有重要意义。许多高校已将临床药理学作为学生的必修课或选修课开设，教学模式依各校的情况不同而有别。我校白2006年起开设临床药理学作为七年制学生的必修课。经过开课之前长期的调研，我们确立了临床药理学与临床紧密结合，基础与临床并重的思路，在两年的教学实践中从以下几方面对临床药理学教学模式进行了探讨：     

《药物生殖毒性研究技术指导原则》与ICH S5(R2)指导原则的对比研究及实施建议

介绍国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)和人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)对药物生殖毒性研究指导原则的内容,比较不同机构对生殖毒性非临床评价要求,包括ICH S5(R2)指导原则和国内相关领域指导原则的对应关系、我国指导原则与ICH S5(R2)的差异等内容,对ICH S5(R2)在我国实施的可行性存在的技术困难和法规方面的障碍进行了讨论,并根据CDE和ICH指导原则的差异对比情况对我国实施ICH S5(R2)给出了建议,以期为国内新药的生殖毒性评价提供借鉴。     

《药品非临床研究质量管理规定》──我国新药非临床安全性研究与国外接轨的重要措施

《药品非临床研究质量管理规定》──我国新药非临床安全性研究与国外接轨的重要措施李培忠（军事医学科学院毒物药物研究所北京１００８５０）经国家科委审定和发布的《药品非临床研究质量管理规定（试行）》（下称管理规定），是我国药品非临床安全性研究必须遵循的法规...     

ICH E14:一项新的评价新药研发中药物临床心脏安全性的国际药政法规

2005年5月，有关在临床研究中如何监督新药对心脏安全性的措施，经国际协调会议（ICH）讨论并通过了一项新的工作指南，即ICH协调性三方指南：非抗心律不齐药物的致QT／QTc间期延长和致心律失常的临床评价。本文概述并讨论了该指南要点，以期望对相关新药安全性监督起到一定指导作用。     

FDA对治疗性蛋白质和选择药品说明书中免疫原性信息内容和格式的新要求

美国食品药品管理局（FDA）于2022年2月发布了“人用处方药治疗性蛋白质和选择药品说明书的免疫原性信息——内容和格式”供企业用的指导原则草案，提出了对这类药物说明书中免疫原性信息内容和格式的新要求。该指导原则提出将这类药物临床相关免疫原性信息纳入说明书，建议在“临床药理学”项下设“免疫原性”专用小项，概述免疫原性主要信息，而不是像以往那样将其置于“不良反应”项下；用主要篇幅对说明书“免疫原性”小项、“不良反应”“临床研究”以及“警告和注意事项”项目的免疫原性信息内容和格式的撰写要求，做了详细说明。中国目前还没有类似指导原则，详细介绍FDA的该指导原则，期望对我国这类药物的免疫原性信息的规范撰写和监管有帮助，并促进这类药品临床安全有效地使用。     

FDA对药品说明书中药物基因组学资料的要求

美国食品药品监督管理局（FDA）于2013年1月发布了《临床药物基因组学指导原则：早期临床研究的上市前评价和对说明书的建议》,该指导原则旨在为制药工业界和其他从事新药研发的人在评价人体基因组的变异（尤其是DNA序列变异）如何影响药物的药动学（PK）、药效学（PD）、有效性或安全性方面提供帮助。介绍该指导原则的第五部分“药品说明书中包括的药物基因组学资料”内容,并列举了FDA公布的3个说明书实例,以期对我国药品说明书的撰写和监管工作的开展提供有益的借鉴,以便指导医生和患者合理用药。     

新药的临床安全性评价

新药的临床安全性评价是新药上市前临床研究的核心问题之一；也是药品上市后安全广泛应用最重要的保障。进行新药安全性评价的目的是为了指导临床医师合理、规范用药，治疗疾病，保证患者最大程度获益于新药。     

新药用辅料非临床安全性研究考虑要点

新辅料研究在新药开发中占重要地位。在我国新药开发过程中，新药用辅料已经出现，而我国目前尚无针对新药用辅料非临床研究的指导原则，这是研究与评价的一个空白。在这种情况下，无论是新药研发者还是评价者都需要有科学理论的指导。笔者以FDA新药用辅料非临床研究指导原则草案为参考，结合我国的实际情况，讨论了新药用辅料的非临床安全性研究考虑要点，以期对新药用辅料的研究与评价探索经验，为将来制定指导原则打下基础。