Lynch综合征相关子宫内膜癌诊断的思考和化学治疗的进展

Lynch综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,是由于DNA错配修复基因MMR的胚系突变导致家系成员具有肿瘤易感性,相关肿瘤包括结直肠癌和子宫内膜癌等。女性Lynch综合征患者终身患子宫内膜癌的风险高达30%～60%。目前广泛接受的是以IHC或MSI检测为中心进行普查,结合基因检测得到确诊。排除MLHI甲基化后,IHC和基因检测常出现结果不一致的情况,这部分患者为Lynch样综合征,主要来源于体细胞MMR突变。Lynch综合征患者除预防性手术外,还可通过阿司匹林、口服避孕药等药物进行预防。近年来免疫检查点抑制剂在MSI-H实体肿瘤中被批准使用,但其对子宫内膜癌患者的效果仍需进一步证实。     

MSH2基因13号外显子移码突变致Lynch综合征相关子宫内膜癌一例

子宫内膜癌是女性常见的恶性肿瘤之一,绝大部分子宫内膜癌为散发型,只有2%为遗传型,遗传型子宫内膜癌也称为Lynch综合征相关性子宫内膜癌(LS-EC)。本例患者43岁,因子宫下段赘生物活检提示子宫内膜低分化腺癌,行子宫内膜癌根治性手术,因肿瘤位于子宫下段,且病理特征提示子宫内膜样腺癌,因存在多个高危因素故行Lynch综合征筛查。根据2019年Manchester国际共识,妇科肿瘤筛查Lynch综合征的流程明确,首先采用免疫组化法检测丢失的蛋白,发现潜在的突变基因,最终通过高通量测序(NGS)技术确诊为MSH2基因13号外显子E701fs移码突变导致的LS-EC。     

Lynch综合征相关子宫内膜癌新进展

子宫内膜癌是女性Lynch综合征患者最常见的肠外肿瘤,与散发性子宫内膜癌不同,该病是常染色体显性遗传病,病因及发病机制是错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)的突变或异常表达。患者发病年龄年轻,病理类型多样,包括子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性癌、未分化癌或癌肉瘤等。由于该病再次发生肿瘤的风险较高,危害大,因此及时治疗Lynch综合征相关的子宫内膜癌是有效预防该类患者再次发生肿瘤的关键。就Lynch综合征相关子宫内膜癌的病因、发病机制、临床病理特征及诊断、治疗和筛查新进展进行综述。     

Lynch综合征相关肿瘤概述

Lynch综合征是一种已被公认的遗传性肿瘤综合征,是引起遗传性结直肠癌最常见的病因,也是目前唯一已知的遗传性子宫内膜癌的病因,Lynch综合征相关肿瘤还包括卵巢癌、胃癌、尿路上皮癌和小肠癌等。虽然已明确Lynch综合征的发病机制是错配修复缺陷和微卫星不稳定性,但是近年来其诊断和分子发病机制方面不断有新的进展,提示不同的错配修复基因缺陷对应着不同的Lynch综合征相关肿瘤及不同的发病率,对患者的监测产生着新的影响,治疗手段也在不断丰富和改进,如利用微卫星不稳定性的免疫效应治疗Lynch综合征相关肿瘤已取得了积极的成果。介绍Lynch综合征的遗传学特征、筛查诊断、其相关肿瘤的临床病理特征及治疗,重点阐述该综合征的最新进展。     

Lynch综合征相关肿瘤概述

Lynch综合征是一种已被公认的遗传性肿瘤综合征,是引起遗传性结直肠癌最常见的病因,也是目前唯一已知的遗传性子宫内膜癌的病因,Lynch综合征相关肿瘤还包括卵巢癌、胃癌、尿路上皮癌和小肠癌等。虽然已明确Lynch综合征的发病机制是错配修复缺陷和微卫星不稳定性,但是近年来其诊断和分子发病机制方面不断有新的进展,提示不同的错配修复基因缺陷对应着不同的Lynch综合征相关肿瘤及不同的发病率,对患者的监测产生着新的影响,治疗手段也在不断丰富和改进,如利用微卫星不稳定性的免疫效应治疗Lynch综合征相关肿瘤已取得了积极的成果。介绍Lynch综合征的遗传学特征、筛查诊断、其相关肿瘤的临床病理特征及治疗,重点阐述该综合征的最新进展。     

林奇综合征患者子宫内膜癌及卵巢癌的筛查与预防

患有林奇综合征（Lynch syndrome,LS）的妇女终生患子宫内膜癌和卵巢癌风险大幅增加。而子宫内膜癌或卵巢癌可以是LS患者的首发恶性肿瘤,也可以是第二原发恶性肿瘤。LS相关子宫内膜癌主要类型是子宫内膜样腺癌。近年来,有关LS相关子宫内膜癌及卵巢癌的筛查研究较少,主要是通过门诊子宫内膜活检、微卫星高不稳定性（microsatellite instability-high,MSI-H）状态错配修复（mismatch repair,MMR）蛋白突变及基因检测来识别癌前病变和早期癌症。而在预防方面主要是使用口服避孕药,以及预防性手术切除子宫和卵巢。LS女性患子宫内膜癌终生风险为40%~60%,患卵巢癌的终生风险为4%~24%。因此,对LS女性患者进行子宫内膜癌及卵巢癌的早期筛查和预防有重要意义。     

Lynch综合征与妇科肿瘤

Lynch综合征又称遗传性非息肉性结直肠癌综合征(hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC),属常染色体显性遗传性疾病,由DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因突变引起。Lynch综合征根据有无肠外肿瘤分为Ⅰ型（无肠外肿瘤）和Ⅱ型（有肠外肿瘤）,Ⅰ型仅表现为结直肠癌;Ⅱ型除结直肠癌外,还表现为多样性肠外肿瘤,常见有子宫内膜癌和卵巢癌,在某些Lynch综合征Ⅱ型患者的家族中还有其他恶性肿瘤的发生,如输尿管和肾盂的移行细胞癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、脑肿瘤、皮肤癌等。在子宫内膜癌患者中,约5％的患者与遗传因素有关,其中Lynch综合征占大多数[1];在卵巢癌患者中,5％～10％的患者与遗传有关,其中BRCA1、BRCA2基因突变引起的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(HBOCS)和Lynch综合征Ⅱ型占大多数。目前,有关Lynch综合征相关性结直肠癌的发病过程和分子学特征研究较多,而Lynch综合征相关性妇科肿瘤的研究较少。本文对Lynch综合征相关性子宫内膜癌和卵巢癌的诊断、发病风险、临床病理特征、筛查及预防进行综述。     

曼彻斯特国际共识小组对Lynch综合征相关妇科癌症管理指南的解读

Lynch 综合征是一种常染色体显性遗传性癌症综合征,是由于 DNA 错配修复 (mismatch repair, MMR) 相关基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2的致病性突变所致,包括结直肠癌、子宫内膜癌及卵巢癌等[1-2].对Lynch综合征的诊断不仅可以为患者自身的治疗、随访及监测等提供有效的指导,而且可...     

Lynch综合征相关性妇科恶性肿瘤的研究进展

Lynch综合征(lynch syndrome)是一种DNA错配修复基因突变所导致的常染色体显性遗传病。Lynch综合征的女性患者,一生中发生子宫内膜癌的风险是40%~60%,而发生卵巢癌的风险是7%~12%。近年来发达国家采用免疫组织化学、微卫星不稳定性和基因检测等相结合的分子诊断方法 ,弥补了单一临床诊断标准存在漏诊的不足,大大地提高了Lynch综合征的诊断率,并已通过对患者随访和预防性手术减少了妇科恶性肿瘤的发生。我国对Lynch综合征相关妇科恶性肿瘤还未引起足够重视,目前仍沿用临床诊断,尚缺乏发病情况的流行病学统计。     

林奇综合征与妇科肿瘤

林奇综合征（Lynch syndrome）又称为遗传性非息肉性结直肠癌综合征（HNPCC）,属于常染色体显性遗传性疾病,是最常见的结直肠癌遗传形式。林奇综合征患者常会患有多种肿瘤,其中子宫内膜癌及卵巢癌与其关系最为密切,可以视为林奇综合征的“前哨”肿瘤。在诊断患有林奇综合征的女性中,其患子宫内膜癌的终生风险（60%）会高于患结直肠癌的风险。结合临床表现标准及肿瘤分子学评估可以对其进行高效的诊断。在林奇综合征的女性患者中,应每1～2年（而不是每年）进行子宫内膜活检,在生育结束后行预防性手术可以起到有效的筛查及预防作用。对林奇综合征及其相关的子宫内膜癌及卵巢癌不断有新的研究进展,主要对林奇综合征的诊断、相关的子宫内膜癌及卵巢癌进行综述。     

“Lynch综合征相关妇科肿瘤监管的曼彻斯特国际共识”要点解读

正Lynch综合征(Lynch syndrome,LS)是一组常染色体显性遗传的癌症综合征,主要包括结直肠癌(colorectal cancer,CRC)、子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)以及卵巢癌(ovarian cancer,OC)[1]。LS的发病根源是由于细胞DNA的错配修复(MMR)系统中的MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的基因突变,其阻碍了细胞DNA合成过程中的错配修复[2]。早期及时诊断可以对癌症的预测及下一步治疗产生影响。目前,已证实LS患者进行CRC监管可以获得很好的生存获益[3],而国际上LS相关CRC监管的临床指南,并不完全适合妇科肿瘤。在女性中,LS的首发肿瘤多为EC,而且由于子宫内膜癌的前驱症状较明显,临床多早期发现,早     

林奇综合征相关卵巢癌新进展

林奇综合征（Lynch syndrome,LS）是一种常染色体显性肿瘤综合征,是由DNA错配修复（MMR）基因中的一个胚系突变使细胞具有高微卫星不稳定表型（MSI-H）的超突变或缺乏MMR蛋白表达从而引起肿瘤的发生。突变携带者具有罹患结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等一系列恶性肿瘤的高风险。虽然LS中最常见的是结直肠癌,但约有60％的LS首发癌为妇科恶性肿瘤（如子宫内膜癌、卵巢癌等）,且其被诊断年龄较早、组织病理学大多为子宫内膜样或非浆液性类型、总体存活率良好。因此及时发现LS相关卵巢癌（LSAOC）这一亚类,对于预防LS患者其他肿瘤的发生,提高LS患者的生存率具有重要意义。目前关于LS的发病机制、组织病理学等方面不断有新的探索,现就LSAOC的早期诊断、组织病理学、筛查及降低风险方案的最新进展进行综述。     

遗传性妇科肿瘤致病基因携带者的肿瘤筛查

<正>卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌是最常见的女性三大恶性肿瘤。遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征(hereditary breast and ovarian cancer syndromes, HBOCS)、林奇综合征(Lynch syndromes, LS)、Cowden综合征和黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndromes, PJS)与遗传性卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌相关。据统计，     

子宫内膜癌中错配修复(MMR)蛋白表达缺失筛查Lynch综合征及其临床病理特点

目的:通过分析比较子宫内膜癌患者的错配修复(MMR)蛋白表达缺失的情况,研究其与临床标准诊断之间的关系,以及MMR蛋白表达缺失者的临床病理特征。方法:收集北京大学第一医院2011年12月至2015年7月收治的313例子宫内膜癌患者的临床资料,免疫组化法分析子宫内膜癌组织中MMR蛋白(MLH1/MSH2/MSH6/PMS2)表达情况。结果:临床诊断或可疑的Lynch综合征22例(7.0%),存在MMR表达缺失者49例(15.7%)。临床诊断或可疑Lynch的患者中,存在MMR表达缺失者的比例明显升高(P=0.011),其中主要是MSH6表达缺失存在差异(P=0.004)。MSH2表达缺失和MSH6表达缺失的患者中合并高血压的比例更低(P=0.002,P=0.045)、淋巴结转移的比例更高(P=0.025,P=0.020)、肿瘤分化差(P=0.030,P=0.010);MSH6表达缺失的患者,相对年龄更小(P=0.021)。结论:免疫组化检测MMR蛋白表达缺失在诊断或可疑Lynch综合征患者中的比例更高,可用于辅助进行Lynch综合征的筛查及诊断。MMR蛋白表达缺失与患者低龄、存在淋巴结转移、肿瘤分化不良等临床病理特征相关。     

MMR蛋白在Lynch综合征相关子宫内膜癌初筛中的应用

目的:通过检测错配修复(MMR)蛋白在子宫内膜癌(EC)中的表达情况,探讨MMR蛋白在Lynch综合征相关EC中筛查的可行性。方法:收集2015年6月至2018年6月于青岛市市立医院行免疫组化法检测MMR蛋白(MLH1/MSH2/MSH6/PMS2)表达的EC患者80例,分析MMR蛋白表达缺失病例的临床资料及肿瘤组织病理学特点,其中2例行全外显子测序明确基因突变位点。结果:80例EC患者中,MMR蛋白表达缺失者22例(27.5%),其中以MLH1和PMS2蛋白缺失表达为主。MMR蛋白表达缺失者年龄相对更小,以子宫下段居多(P0.05)。其中2例经全外显子基因测序验证了相应MMR基因的突变。结论:免疫组化检测MMR蛋白表达缺失可用于Lynch综合征相关EC的初筛。MMR蛋白表达缺失与患者低龄及病灶部位相关。对于经济条件允许的患者,可进一步行全外显子测序确定相关基因的突变位点。     

子宫内膜癌前哨淋巴结检测研究现状

淋巴结转移是子宫内膜癌重要的转移途径。但早期子宫内膜癌患者是否需常规行盆腹腔淋巴结切除尚有争议。近年来子宫内膜癌前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)检测技术发展迅速,为淋巴结转移的判断提供了新方法,显示了良好的应用前景。但目前,前哨淋巴结检测在子宫内膜癌手术中的应用尚处于探索阶段。本文将从SLN识别方法、检测效果、病理超分期检查及微转移、应用价值及目前存在的问题、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南相关原则等方面,对子宫内膜癌SLN检测研究进展相关文献进行分析总结,以期对临床诊治提供帮助。     

子宫内膜癌诊断与治疗指南(第四版)

正子宫内膜癌在发达国家是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤,在我国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位,据2015年国家癌症中心统计,我国发病率为63.4/10万,死亡率21.8/10万。相关危险因素包括高水平的雌激素(可能由肥胖、糖尿病、高脂肪饮食引起),初潮早,未育,绝经延迟,林奇综合征(Lynch Syndrome),高龄(55岁以上)以及应用激素替代和他莫昔芬等。近年子宫内膜癌发病率呈现上升趋势。     

妇科肿瘤的遗传易感性研究进展

妇科恶性肿瘤严重威胁着女性的健康,近年来随着技术的发展,在影响妇科肿瘤发生、发展的诸多因素中,遗传易感性逐渐被重视。研究表明多达10%的肿瘤可归因于遗传基因突变,这种基因突变增强了个体对特定癌症的易感性。具有特定癌症风险的个体所面临的最大挑战是开发和普及更好的检测方法来及时发现高危人群。在这一领域,我国起步晚,发展较慢,基因筛查项目并未普及到现行妇科肿瘤的筛查项目行列。现就妇科遗传性肿瘤中最常见的遗传癌症综合征：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、林奇综合征以及多发性错构瘤综合征,从临床特征、基因及基因检测、预防与治疗等方面的现状及进展进行综述,以期增加人们对遗传癌症综合征的全面了解,重点强调高危人群均应行相关基因筛查,进而在发病前实施临床干预措施,使患者受益。     

子宫内膜癌分子分型特征及治疗价值的探讨

子宫内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤,其发病率及病死率逐年提高且呈年轻化的趋势。既往子宫内膜癌的分类主要根据形态学特征,但由于此分类方式主观性大,可重复性低,对预后的预测价值有限。现提出子宫内膜癌的分子分型,它不仅可以协助诊断林奇综合征(Lynch综合征),而且可以辅助子宫内膜癌患者进行风险分层、指导预后并提供精准治疗,应用前景良好。本文就子宫内膜癌从传统分类到新型分子分型的进展、治疗价值及其面临的挑战、前景等方面进行综述。     

子宫内膜癌筛查现状及研究进展

子宫内膜癌是妇科三大癌种之一,育龄期女性子宫内膜癌占比逐年增加,如何通过早诊早筛实现有效、安全和符合卫生经济学的子宫内膜癌防控,已成为子宫内膜癌诊疗的重大课题。目前子宫内膜癌的早诊早筛依然存在巨大挑战,子宫内膜癌筛查面临方法方案不足、筛查对象不明的困境,缺少高效经济的微无创方案。近年来迅速发展的分子检测和影像组学方案正在逐步纾解这些困境,有望成为子宫内膜癌普筛高效而安全的方案。综述近年来子宫内膜癌筛查的现状及新兴分子和影像组学方案在子宫内膜癌早筛早诊中的研究进展,探索未来子宫内膜癌筛查策略的实施和研究方向。