硫醇氨WR-1065和WR-255591对培养哺乳动物细胞的辐射防护:γ线照射后防止DNA双链断裂和细胞杀伤间的关系

哺乳动物细胞的基因组DNA可能是电离辐射的临界靶子,硫醇氨能减轻辐射对DNA的损伤程度,是其辐射防护作用的重要机制.在不同类型DNA损伤中,常把DNA双链断裂(DSBs)与细胞杀伤效应等同看待.作者研究了WR-1065和WR-255591对γ射线照射细胞的防护作用.     

WR-2721对免疫反应性T淋巴细胞的放射防护作用

S-2-(3-氨基丙基氨基)乙基硫代磷酸(WR-2721)保护正常组织抗电离辐射,而对实体瘤只有微弱保护或无保护作用。根据这种差异和该化合物在人体中毒性低,认为WR-2721在放疗病人中可减轻正常组织的损伤。因为辐射有明显的免疫抑制作用,故对免疫系统的化学防护有特殊的价值。典型的放射防护剂对急性致死率是有效的,但不保护免疫系统。Yuhas发现WR-2721保护小鼠脾空斑形成细胞(复合的T细胞依赖性B细胞终点)是高效的(DMF=3.46)。近来认为T淋巴细胞对肿瘤的排斥和再生长比B淋巴细胞更重要。作者研究W     

WR-2721改善辐射引起的大鼠腹主动脉对U46619反应性的抑制

以前研究表明辐射能增加受照动物和组织的廿碳烯酸类化合物的释放,但是尚不清楚它的损伤机理.近来证明该类化合物具有减弱血小板凝集素(TXA2)类似物U46619(9,11-双脱氧-11a,9a-环氧甲烷PGF2a)对血管的作用.既然辐射防护剂WR-2721能预防辐射引起的该类化合物释放的增加,本工作旨在验证它是否也能减弱辐射引起的血管对U46619反应性的降低.     

放射防护剂与肿瘤治疗的关系

Gray实验室最近2-3年才开始做放射防护剂与肿瘤放射治疗关系方面的工作。下面所谈到的我们的工作是今年的新工作,而且是第一次报告这些工作。美国瓦特·瑞医院在这方面做了大量的工作,共实验了大约4400种药物。他们试图找到一些理想的防护剂以便用于核战争中对战士的保护。他们实验的所有化合物内都含有巯基〔(SH)基〕,其中效果最显着的一种是WR-2721。(WR是瓦特·瑞医院的缩写代号2721是指所实验药物的第2721种),其结构式是:NH_2-(CH_2)_3-NH-(CH_2)_2-SH_2-PO_3。名称是S-2(3-aminopropyl-amino)phosphorothioic acid.这个药物的特点是在SH基的后面有一个HPO_3基团,其它的含SH基的化合物由于代谢太快因而对动物的毒性很大,而此化合物必须先脱去“HPCO_3”基团,SH基才能暴露出来起作     

辐射防护剂WR-1065与中国仓鼠AA8细胞、胞核及核质体结合的研究

氨巯基类辐射防护剂WR-1065(N-2-巯乙基-1,3-二氨基丙烷)是WR-2721的活性部分.实验选用中国仓鼠卵巢AA8(CHOAA8)细胞与37kBq/ml〔~(14)C〕WR-1065共同培养,通过WR-1065生物稳定性的测定及药物与细胞的结合实验,观察了WR-1065是与细胞随机结合的还是特异性的与细胞核及核质体结合.〔~(14)C〕WR-1065掺入细胞的动力学研究表明:药物在最初30分钟内与细胞迅速结合,逐步达到坪值,且坪值段较宽,直至给药后3小时一直缓慢增长,提示药物在细胞内能迅速达到稳定状态;如将     

WR-2721衍生物对培养细胞的辐射防护

经初步研究,作者发现S-2(3-氨丙基)氨基乙基硫代磷酸(WR-2721)对培养的V79-171细胞没有防护作用,但是在培养基中加入碱性磷酸酶可引起:①WR-2721在培养基中转化为它的硫醇形式(WR-1065)和二硫物形式(WRSS);②WR-1065和WRSS在细胞中的聚积;③对细胞的明显辐射防护作用。在本工作中,追踪这些现象是为了证实药物由细胞摄取的机制和药物产生辐射防护作用的形式。     

WR-2721抗放效果的观察

WR-2721(S-2(3-氨丙基乙基)乙基硫代磷酸)是一种具有较高效价的辐射防护药。它能显著提高受照动物的活存率,可减轻造血组织、胃肠道等敏感器官的辐射损伤。为进一步分析了解WR-2721抗放作用的原理,本文观察了WR-2721对照射小鼠某些造血指标和免疫指标的影响。     

WR—2721和相关化合物的合成

氨巯基化合物由于毒性大应用受到了一定的限制。近年来,出现了较有前途的巯基烷胺类磷酸衍生物应用方面的报告,其中S-2-(3-氨丙基胺)乙基硫代磷酸[下称3-氨丙基胺乙基硫代磷酸,APAETP(Ⅰ),代号WR-2721]辐射防护效力较高,毒性也低,且具有选择分布的特性,因此应用于肿瘤放     

WR-2721防护肠上皮辐射损伤机理的初步探讨

WK-2721(3-氨丙基氨乙基硫代磷酸)是肠型放射病的较好的防护剂。我们过去曾比较系统地观察了该药对小鼠肠上皮的辐射防护作用,证明该药能明显减轻不同剂量照射小鼠肠上皮的损伤程度,1000拉德照后预防小鼠肠上皮的修复过程亦较对照鼠明显提前。但文献中迄今尚未见有WR-2721对肠上皮防护作用机理的报道,而这方面的研究对了解肠上皮损伤机理,寻找改善措施,     

硫代磷酸盐对射线诱导睾丸RNA含量变化的抑制

硫代磷酸盐,WR-2721,是一种疗效很高的抗放药,应用剂量范围内副作用很小.在组织和细胞水平上,对WR-2721的作用机理和辐射防护效能方面的研究已做了大量工作,但在分子水平上,特别是体内系统的研究则甚少.本文选用成年雄性Swiss albino小鼠分成三大组,分别照射3、6、8Gy,每大组分成两个小组,其中一小组腹腔注射WR-2721 400mg/kg,另一小组注射蒸馏水作为对照,照射后的1/4、1、2、4、7和14天,用椎离     

稀土对受照射小鼠辐射损伤影响的实验研究

稀土化合物因具有其特殊的物理特性，在医学领域的应用也已引起广泛关注。有文献报道，稀土化合物能增强机体免疫功能和抑制肿瘤作用，能诱导某些抑癌基因的表达，对癌基因有抑制作用。但稀土及其化合物在辐射损伤中的作用，尤其是对电离辐射诱导细胞DNA损伤的影响报道较少。笔者重点研究柠檬酸镧在电离辐射引起动物骨髓细胞DNA损伤中的作用。     

辐射防护剂筛选试验的初步结果

研究最广泛和最有效的辐射防护药——WR-2721,现正进行Ⅰ期临床试验。它作为一个临床放疗中理想的辐射防护剂有很多缺点。特别是它对中枢神经系统很少有或没有防护作用,多次给药又会增加毒性。为此,Fox Chase癌症中心与国立癌症研究所签订了筛选化学辐射防护剂计划的合同,每年大约有50个化合物作小鼠造血系统防护辐射LD_(50/30)能力的筛选,少数最有效药物专门与WR-2721比较对肠子、皮肤、脊髓和肾脏的保护作用。迄今,已有20个化合物作了筛选,包括取代硫醇的各种氨烷基、巯基磷酸盐、硫代硫酸盐、异硫脲和其它含硫化合物。实验使用无特殊病原体的BALB/C雄性小鼠,11～12周龄,每天饮含有四环素的水。药物均保存在冰冻干燥内的棕色瓶中,使用时化合物溶于去离子蒸馏水或加入含有0.4%羧甲基纤维素和0.2%吐温-80的精制混悬液中,制备后10分钟作腹腔注射。20个药物     

不同LET碳离子对哺乳动物细胞的生物学效应

目的 研究不同传能线密度（LET）的重离子对体外培养细胞存活率,微核率和染色体畸变的效应,方法 用集落形成法研究细胞的存活情况。观察统计细胞微核率和染色体结构的变化。结果 （1）细胞存活：不同LET碳离子引起细胞失活效应由大到小的顺序依次为125,200,700keVμm。（2）细胞微核：相同剂量下,200kgV/μm碳离子所致微核率高于700keV/μm时的结果。（3）染色体畸变;可看到多种染色体结构变异。结论 在本实验中,LET为125kgV/μm的碳离子引起的失活效应最大,200kgV/μm碳离子引起的微核率离于700keV/μm碳离子引起的微核率。     

重组人Flt3配体对微血管内皮细胞的抗辐射作用研究

目的：研究Flt3配体（FL）对人微血管内皮细胞系细胞（ECV）的抗辐射作用及其可能的作用机理。方法：用流式细胞仪分析ECV表面Flt3受体的表达;用MTT法观察FL对受照射ECV增殖的影响,用AnnexinV-PI方法测定细胞凋亡,用RT－PCR方法分析细胞凋亡基因hax和Bcl-2的改变。结果：ECV表达Flt3受体,FL能激发ECV增殖,ECV经15Gy的照射后,FL能有效地拮抗照射对ECV增殖的抑制作用;同时照后ECV的bax基因表达增加,bcl-2基因表达轻度降低。FL通过抑制bax基因的表达,降低辐射引起的ECV细胞凋亡。结论：FL通过抑制细胞凋亡,减轻辐射引起的ECV的损伤,可能在辐射损务患者造血微环境的保护中具有应用价值。     

人的WR-2721药物代谢动力学研究

WR-2721做为辐射或化疗防护剂以及降低钙的药物正在进行临床试用。作者用电化学高效液相色谱技术测定血液和组织中的WR-2721和它的含巯基代谢产物WR-1065,和对称性二硫化物WR-33278。给13个肿瘤患者快速静脉注射WR-2721 150mg/m~2,给药后0、0.5、1、2、2.5、3、4、6、8、12、15、20、30、45分钟取血。在冰冷条件下血液收集在EDTA管,保存在酸性溶液中。作者实验空WR-1065和WR-33278的血液回收率各为104％和98％,而在小鼠肝脏中回收率分别为98％和95％。收集6个病人的尿液,贮存在-70℃备用。用Holford方法测定药物代谢动力学模型及其参数值。     

外源性p53对不同LET辐射诱导人黑色素瘤细胞系A375死亡途径的影响

目的 观察外源性P53蛋白对不同传能线密度(LET)射线辐照诱导肿瘤细胞凋亡和坏死的影响,并探讨其可能的机制。方法 人黑色素瘤细胞系A375(wild-type p53)经携带人野生型p53基因的腺病毒载体(AdCMV-p53)感染后分别给予X射线和碳离子束照射,采用克隆形成法测定细胞辐射敏感性,Hoechst 33258和吖啶橙-溴化乙锭双染荧光显微镜下观察细胞凋亡和坏死。结果1高LET辐照时,A375细胞和转导人野生型p53基因的A375细胞(A375/p53)的辐射敏感性没有明显差异;2虽然辐射诱导细胞凋亡比例的增加依赖于LET升高,但是无论高LET或低LET,外源性P53蛋白均可有效诱导细胞凋亡。3高LET辐照时,A375细胞的坏死细胞明显高于A375/p53细胞。结论 尽管高LET辐射对A375和A375/p53细胞的存活无明显影响,但是对细胞凋亡的诱导却部分依赖于P53蛋白的功能,P53蛋白可能在调节细胞死亡类型中发挥重要作用。这对临床应用高LET辐射联合p53基因治疗恶性黑色素瘤有一定参考意义。     

细胞防护剂WR-2721研究进展

WR-2721(amifostine)是一种广谱的细胞保护剂,在体内通过其活性形式WR-1065保护正常细胞,减轻放、化疗毒副作用,促进造血细胞恢复,使患者可以耐受大剂量放、化疗。WR-2721可能成为高恶性和耐药性肿瘤治疗新策略之一。     

低剂量辐射刺激作用的实验研究

本文报告低剂量,低LET辐射对小鼠免疫功能、染色体畸变和DNA损伤修复影响的实验资料。低剂量单次x线或持续γ线全身照射后,出现辐射刺激效应,表现为(1)增强免疫功能,包括抗体形成反应增强、自介素2产生增多、NK活性增高、胸膜细胞增殖加快和ConA诱导的大分子合成激活,(2)诱导细胞遗传学适应性反应,即低剂量辐射预先作用使相继较大剂量所致染色体损伤减轻； (3)促进DNA修复,包括非程序DNA合成增强和DNA聚合酶活性增高。对辐射刺激效应的发生机理和意义进行了讨论。     

细胞防护剂WR－2721研究进展

WR-2721(amifostine)是一种广谱的细胞保护剂，在体内通过其活性形式WR-1065保护正常细胞，减轻放、化疗毒副作用，促进造血细胞恢复，使患可以耐受大剂量放、化疗。WR-2721可能成为高恶性和耐药性肿瘤治疗新策略之一。     

超氧中介巯基氧化剂对骨骼肌型钙释放通道的调控作用

目的通过研究可氧化巯基的萘醌（NQ）和硒（Se）化合物对骨骼肌型钙释放通道（RyR1）的调控作用,探讨以O2^.-巯基为基础的氧化胁迫对细胞钙调控机制/钙信号通路的影响。方法在NQ和Se的激活及抑制浓度下,考察骨骼肌肌质网（SR）囊泡系的O2^.-的产量及其对[3H]-ryanodine结合、钙释放动力学、RyR1的氧化还原电势Eryr、单通道活动和通道蛋白的自由巯基群规模等的影响。结果RyR1的自由巯基逐渐被NQ或Se氧化,表现为先激活后抑制通道;导致Eryr分别向更加还原和氧化方向移动;氧化巯基同时伴有浓度依赖性的O2^.-产生,后者参与氧化RyR1自由巯基。结论O2^.-在NQ和Se类巯基氧化剂调控RyR1的机制中起到重要作用,其主要作用目标之一是RyR1中那些对氧化环境敏感的自由巯基职能群。