靶向eIF4E和HIF-1α相互调控的正反馈环在肿瘤治疗中的研究进展

摘 要：肿瘤组织中eIF4E和HIF-1α的蛋白表达增多,eIF4E和HIF-1α都能够促进肿瘤细胞的增殖,肿瘤细胞的增殖因为eIF4E与HIF-1α相互调控而受到影响,eIF4E起始HIF-1α的蛋白翻译,HIF-1α促进eIF4E的转录（eIF4E和HIF-1α相互调控的正反馈环）。全文通过查阅eIF4E和HIF-1α在肿瘤研究中的相关的文献,对eIF4E与HIF-1α相互调控的正反馈环机制的研究现状及其在肿瘤的靶向治疗的研究进展以及在肿瘤靶向治疗可能需要解决的问题进行阐述,以期为肿瘤治疗的进一步研究提供探讨的方向。     

eIF4E与肿瘤

真核细胞翻译起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E）是与恶性肿瘤密切相关的因子之一,可与mRNA的5′端帽子结构特异性结合,在蛋白质合成的起始阶段发挥重要的调控作用。eIF4E的活性受自身磷酸化、翻译抑制蛋白的磷酸化及核内因子等因素的调节。eIF4E高表达于多种人类恶性肿瘤中,与肿瘤的发生、浸润和转移密切相关。目前已有一些以eIF4E为肿瘤治疗靶点的研究,如小分子干扰RNAs抑制eIF4E的表达、药物阻断AKT/mTOR或Raf/MEK/ERK信号通路、小分子抑制剂4EG1抑制帽依赖性翻译等,它们通过阻断eIF4E磷酸化抑制肿瘤细胞生长。总之,eIF4E有望成为恶性肿瘤生物治疗的新靶点。     

病毒的调控靶点eIF4E

真核翻译起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E）在翻译调控过程中参与多种细胞过程,包括细胞增殖、凋亡和分化等。eIF4E在病毒mRNAs的翻译机制过程中起重要作用,不仅影响病毒蛋白合成,还可促进已感染细胞增殖以及病毒活性再激活。针对eIF4E的靶向治疗,将为以病毒感染为主的恶性肿瘤治疗提供新的思路。     

翻译起始的调控与肿瘤靶向基因治疗

真核细胞主要通过高度结构化的5'端非翻译区(5' untranslated region, 5'UTR)实现mRNA翻译起始的调控,其主要作用方式有3种,即通过本身高度复杂的二级结构在空间上阻碍翻译起始、通过其包含的上游AUG密码子(uAUG)和上游开放阅读框(uORF)元件来抑制翻译起始,以及通过其包含的内部核糖体进入位点(IRES)元件的"非帽依赖"(cap-indepen-dent)起始途径来抑制翻译起始.肿瘤细胞通常会过表达真核起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E, eIF4E)、 eIF4A、eIF4G等,这些因子可以通过解开5'UTR的复杂结构特异性地解除5'UTR的翻译抑制作用.目前应用5'UTR进行肿瘤靶向性基因治疗的思路是把肿瘤杀伤基因置于5'UTR调控之下,利用肿瘤细胞过表达翻译起始因子来发挥5'UTR在肿瘤细胞中的翻译竞争优势,实现治疗基因在肿瘤细胞中的特异性表达,从而达到靶向杀伤肿瘤的目的.     

内质网应激PERK-eIF2α-AFT4-CHOP信号通路在血液肿瘤中的研究进展

在生理状态下,内质网主要负责蛋白质的生物合成和成熟。然而,当机体稳态受到内外因素干扰破坏后,引发内质网中未折叠和错误折叠蛋白的累积,进而诱导产生内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR）。在内质网应激条件下,未折叠蛋白反应可通过不同途径来维持细胞内稳态,其中活化蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）是其重要途径之一。活化的PERK使真核翻译起始因子2亚基α(eIF2α)磷酸化,引发活性转录因子4(ATF4)选择性翻译,并与促凋亡转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）的启动子直接结合诱导细胞凋亡。该信号通路也是UPR参与血液肿瘤细胞和免疫细胞调节的重要机制之一。本文阐述了PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路在血液肿瘤中的研究进展,以及靶向该信号通路在血液肿瘤治疗中的潜在价值。     

靶向PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制剂的研究进展

PI3K—Akt—mTOR信号通路控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程．包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。遗传学上的改变和生化条件引起的激活经常发生在恶变早期和肿瘤进展期，同时，信号通路激活程度也是肿瘤患者预后的重要指标。因此抑制该信号通路成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点。对于该信号通路的各个激酶，均有多种抑制剂处于临床前和临床研究阶段：     

MEKK1在肿瘤MAPK信号传导通路中作用的研究进展

目的:总结国内外关于MEKK1在肿瘤MAPK信号通路中的调控作用,及其对肿瘤转移、细胞迁移和运动影响的研究进展.方法:应用Medline及CNKI期刊全文数据库检索系统,以"MEKK1、MAPK信号转导和肿瘤"为关键词,检索1992-01-2008-01的相关文献,共检索到英文文献4046篇和中文文献2篇.纳入标准:1)MEKK1的来源和分子结构特征;2)MEKK1与肿瘤相关的MAPK信号通路及其他信号通路的关系;3)MEKK1与AP1的关系;4)MEKK1与肿瘤细胞凋亡的关系;5)MEKK1与肿瘤细胞迁移和运动的关系.根据纳入标准,精选55篇文献,最后纳入分析21篇文献.结果:MEKK1是MAPK信号传导通路中的重要结点,也是MAPK通路与其他信号通路的结点.MEKK1具有广泛的生物学功能,如调控NFκB和AP1,影响细胞的存活和凋亡,并且与肿瘤细胞的侵袭、迁移和运动密切相关.结论:MEKK1是抗肿瘤药物研究的潜在靶点,虽然目前还没有MEKK1的抑制剂上市,但可通过研究疾病状态下与MEKK1过表达有关的细胞功能来开发MEKK1抑制剂.     

eIF4E在宫颈癌中的研究进展

真核翻译起始因子是帽依赖性翻译的限速因子.eIF4E在多种人类肿瘤中呈过表达,并且与促进细胞转化,肿瘤发生和转移有关.高危型人乳头状瘤病毒E6、E7基因编码的原癌蛋白是导致宫颈癌的重要原因.研究表明在宫颈癌中eIF4E蛋白的过表达在维持高水平癌蛋白中起着重要作用,可能是一个有效的分子标志之一.     

eIF4E与细胞周期调节基因的关系

真核细胞中,翻译的调节在基因表达的调控方面有非常重要的作用,而翻译的调节首先出现在翻译的起始阶段。真核细胞翻译起始因子4E(eukaryotic translation initiation factor4E,eIF4E)是胞质中mRNA翻译的最有效的限速调节因子[1],在蛋白质合成的起始阶段起重要的调控作用。在细胞核中,eIF4E的功能是使特定的生长调节mRNA完成核质转运。eIF4E不仅对于细胞的蛋白合成、增殖和恶性转化具有重要作用,而且还涉及到细胞周期的进行、细胞凋亡的抑制及癌的生成、浸润和转移[2,3]。本文就eIF4E与细胞周期相关基因的关系给予综述。1eIF4E1.1eIF4E的基因定位与结构特点eIF4E是新近发现的1个原癌基因,人eIF4E基因定位于染色体4q21-q25,其碱基序列>50kb,包括7个外显子,6个内含子。eIF4E基因编码24kD的多肽,以游离或复合物的形式存在于胞质中,部分位于细胞核。真核mRNA5’帽子结构(m7GpppN)与eIF4E空间表面凹陷的疏水口袋中2条8个色氨酸组成的保守残基结合,形成三明治夹心结构。eIF4E背面空间凸起与真核细胞翻译起始因子4G(eukar...     

eIF4E与恶性肿瘤的关系

翻译水平调节对真核细胞基因表达调控有着非常重要的作用。真核细胞起始因子4E（eukaryotic initiation factor4E,eIF4E）是mRNA帽结合磷蛋白,是帽依赖性mRNA翻译过程中的限速因子。近年来,研究发现eIF4E在多种恶性肿瘤组织中高表达,其在细胞恶性转化以及恶性肿瘤发生发展中的作用日益受到广泛的关注。