胰岛素样生长因子-1及其受体在子宫内膜癌中的研究进展

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)能通过Ras/Raf/MEK/MAPK-Erk(有丝分裂原活化蛋白激酶)和PI3K/Akt信号通路来调控子宫内膜癌细胞的生长、增殖、转移及凋亡。靶向IGF-1、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)及其信号通路治疗可以抑制子宫内膜癌细胞的增殖和促进癌细胞凋亡,增强癌细胞对化疗药物的敏感性,减少癌细胞转移。因此将IGF-1、IGF-1R及其信号通路作为治疗靶点为临床诊疗提供了新思路。本文综述了IGF-1、IGF-1R及其信号通路在子宫内膜癌诊断和靶向治疗中的研究进展。     

子宫内膜胰岛素样生长因子系统的基因表达

体内外实验证实，子宫内膜中存在胰岛素样生长因子(IGFs)系统的基因表达。其中，IGFs的基因表达除具有细胞特异性外，还呈现周期性变化的特点，IGFs受体的胞浆侧端具有内在的酪氨酸激酶活性，而胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)游离型与结合型的相互转化又推测与子宫内膜的恶性转变及肿瘤的演进有关。三者的异常表达及异常的相互作用都可能参与子宫内膜增生性病变乃至内膜癌的发生发展过程。     

胰岛素受体α、β及胰岛素受体底物-1在子宫内膜癌的表达及其临床意义

目的 探讨胰岛素受体α（IRα）、β（IRβ）及胰岛素受体底物-1（IRS-1）在子宫内膜癌的表达及其临床意义。方法 用免疫组织化学法检测10例正常子宫内膜：18例子宫内膜增生及57例子宫内膜癌组织中IRα、IRβ及IRS-1蛋白的表达。结果 IRα、IRβ、IRS-1的表达在10正常子宫内膜表达分别为80．00％（8／10）、60．00％（6／10）及70．00％（7／10）；在18例子宫内膜增生组织中分别为77．78％（14／18）、61．11％（11／18）及77．78％（14／18）；在子宫内膜癌组织中分别为47．37％（27／57）、54．39％（31／57）及63．16％（36／57）。IRα的表达在子宫内膜癌组织与正常子宫内膜组及子宫内膜增生比较差异有显著性（P〈0．05），其余差异无统计学意义（P〉0．05）；Ⅰ期子宫内膜癌组织中IRα的阳性表达率明显低于Ⅱ～Ⅳ期者（P〉0．05）；IRβ及IRS-1各组间的阳性表达率与Ⅱ～Ⅳ期者相近（P〉0．05）；IRS-1的阳性表达率Ⅰ期明显低于Ⅱ～Ⅳ期者（P〉0．05）；IRα、β、IRS-1蛋白的表达在子宫内膜癌G1—2与G3差异有显著性（P〈0．05），与肌层浸润深度及淋巴结转移与否差异无显著性（P〉0．05）。结论 IRα及IRS-1的表达与子宫内膜癌的期别有关，提示其表达的改变可能是子宫内膜腺癌发生的早期事件。     

IGF-1及IGFBP-3在子宫内膜癌组织中的表达及意义

目的:探讨胰岛素样生长因子-1( IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义.方法:38例子宫内膜癌患者为实验组,30例因子宫肌瘤手术患者(术后病理证实正常子宫内膜组织)为对照组.采用酶联免疫吸附法检测血清IGF-1及IGFBP-3水平,应用荧光PCR法检测IGF-1及IGFBP-3在内膜组织中基因及其产物表达.结果:子宫内膜癌组织IGF-1 mRNA(2.106±4.943)表达水平高于对照组(0.388±0.501),两者差异有统计学意义(P＜0.05);而IGFBP-3 mRNA (0.690±0.564)表达水平低于对照组(1.306±1.393),两者差异有统计学意义(P＜0.05).实验组中IGF-1 (76.958±95.600μg/L)在血清的表达水平高于对照组(28.474±11.744 μg/L),实验组IGFBP-3血清表达水平(27.260±13.284 μg/L)低于对照组(47.650±25.979 μg/L),差异均有统计学意义(P ＜0.05).结论: IGF-1、IGFBP-3与子宫内膜癌发生有关.检测血清IGF-1、IGFBP-3有助于发现子宫内膜癌高危人群,探索是否可作为其筛查及预后判断指标.     

生长因子在子宫内膜癌组织中的表达及意义

生长因子是一类与组织、细胞生长发育有关的细胞因子，与许多肿瘤的发生发展有关。近年来发现子宫内膜癌组织合成的一些生长因子如血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子等也参与了子宫内膜癌发生发展的诸多过程，与子宫内膜癌的发展、转移及预后密切相关。     

雌、孕激素受体、生长激素受体、胰岛素样生长因子1受体与子宫内膜容受性的关系

辅助生殖技术(ART)经过近40年的发展,已取得突飞猛进的进展。但是临床妊娠率仍然徘徊在30%~40%。决定能否成功妊娠的因素主要包括2个方面,一是胚胎发育的质量,二是子宫内膜对胚胎的容受性。而在临床工作中,即使胚胎质量良好,种植率仍然不能令人满意。因此,如何提高子宫内膜容受性已经成为辅助生殖领域一个亟待解决的问题,了解影响子宫内膜容受性的相关因素,对于在种植窗期如何调节母体的内膜达到最佳的接纳胚胎的状态,具有重要的指导性意义。本文着重阐述子宫内膜容受性与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、生长激素受体(GHR)之间的关系,期望对临床判断子宫内膜容受性有所帮助。     

生长因子在子宫内膜癌组织中的表达及意义

生长因子是一类与组织、细胞生长发育有关的细胞因子,与许多肿瘤的发生发展有关.近年来发现子宫内膜癌组织合成的一些生长因子如血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、表皮生长因子、转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子等也参与了子宫内膜癌发生发展的诸多过程,与子宫内膜癌的发展、转移及预后密切相关.     

胰岛素样生长因子Ⅰ和17β-雌二醇对子宫内膜癌细胞HEC-1A影响的研究

目的　研究胰岛素样生长因子Ⅰ (IGF - 1 )与 1 7β -雌二醇 (E2 )对子宫内膜癌细胞的影响。方法　将培养的子宫内膜癌细胞系HEC - 1A ,分为A组 (加E2 1 0 - 8M)、B组 (加IGF - 1　 1 0 μg ml) ,C组 (加E2 1 0 - 8和IGF - 1　 1 0 μg ml)、D组 (对照组 ,不加药 )。流式细胞学检测并比较各组细胞S期细胞比例变化。 结果　C组中作用 2 4h、 4 8h、 72h后 ,S期细胞分别增加 2 73%± 2 39% ,1 2 6 2 %± 1 4 3% ,5 85 %± 1 95 % ,而A组的S期细胞分别增加 1 9 0 5 %± 1 4 1 % ,2 1 1 8%± 1 5 9% ,1 1 4 1 %± 0 76 % ,B组则增加 5 5 2 %± 2 73% ,5 3 78%± 8 2 1 % ,4 9 6 4 %± 0 6 5 %。三组相比 ,C组S期细胞比例明显低于A、B组 ,P =0 0 4 6、 0 0 31。结论　在E2 作用下 ,1 0 μg ml浓度的IGF - 1并不增加HEC - 1A细胞S期比例 ,反而抑制了E2 的促增殖作用     

子宫内膜癌中MTS1／p16基因的表达及临床意义初探

目的：探讨MTS1／p16基因产物在子宫内膜癌中的表达及其临床意义。方法：采用免疫组化方法（SP法）检测p16蛋白在52例子宫内膜癌和26例正常子宫内膜组织中的表达。结果：p16蛋白阳性表达多位于胞浆内,亦可见于胞核内,p16蛋白在正常子宫内膜组阳性表达率为88．5％（23／26）,而子宫内膜癌组织阳性表达率为57．7％（30／52）,其表达在子宫内膜癌不同组织分化,临床分期及有无淋巴转移间阳性率有显著差异（P＜0．05）。子宫内膜癌p16蛋白阴性者组织分化程度低,临床分期晚且多有淋巴结转移。结论：对子宫内膜癌p16蛋白表达的检测有助于分析其细胞分化程度,判断有无淋巴结转移。     

胰岛素样生长因子1及胰岛素样生长因子结合蛋白1表达与妊娠期高血压疾病发病的关系

目的探讨胰岛素样生长因子1(IGF-1)与胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP-1)在妊娠期高血压疾病发病中的作用。方法采用酶联免疫吸附法(ELISA)及免疫组化方法检测60例妊娠期高血压疾病患者(妊娠期高血压疾病组,其中妊娠期高血压20例、轻度子痫前期19例、重度子痫前期21例)及18例正常妊娠妇女(对照组)的血清及胎盘组织中IGF-1及IGFBP-1的水平,并分析妊娠期高血压疾病组患者血清中IGF-1水平与胎盘组织中IGFBP-1的相关性。结果(1)血清IGF-1水平:妊娠期高血压疾病组为(229±100)μg/L,明显低于对照组的(336±120)μg/L,两组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。妊娠期高血压患者血清中IGF-1水平为(303±80)μg/L,轻度子痫前期患者为(233±77)μg/L,重度子痫前期患者为(155±73)μg/L。3者间比较,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)胎盘组织中IGF-1阳性率:妊娠期高血压疾病组为48%(29/60),明显低于对照组的83%(15/18),两组比较,差异有统计学意义(P<0.01);轻、重度子痫前期患者明显低于对照组(P<0.05,P<0.01)。(3)血清中IGFBP-1水平:妊娠期高血压疾病组为(161±90)μg/L,明显高于对照组的(98±75)μg/L,两组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。妊娠期高血压患者为(97±73)μg/L,轻度子痫前期患者为(157±69)μg/L,重度子痫前期患者为(225±81)μg/L。3者间比较,差异有统计学意义(P<0.05)。(4)胎盘组织中IGFBP-1阳性率:妊娠期高血压疾病组为77%(46/60),明显高于对照组的39%(5/18),两组比较,差异有统计学意义(P<0.01);轻、重度子痫前期患者明显高于对照组(P<0.05,P<0.01)。(5)相关性:妊娠期高血压疾病组患者血清及胎盘组织中IGF-1水平分别与相应部位的IGFBP-1水平均呈负相关(r=-0.269,P<0.05;r=-0.396,P<0.01)。血清中IGFBP-1水平与胎盘组织中IGFBP-1表达水平呈正相关(r=0.388,P<0.01)。结论孕妇血清及胎盘组织中IGF-1、IGFBP-1水平变化与妊娠期高血压疾病发病及病情发展有关。     

孕激素受体及B亚型在子宫内膜腺癌的表达及意义

目的 研究子宫内膜癌组织中孕激素受体及B亚型的分布及表达,探讨其临床意义。方法选取30例子宫内膜癌手术标本和10例正常增生期子宫内膜标本,石蜡切片,采用免疫组化方法,测定组织孕激素受体亚型的分布及表达。结果孕激素受体及B亚型均为核受体。PR在子宫内膜癌组织中表达的阳性率为93.33％,对照组的阳性率为100.00％,两者比较差异无显著性(P>0.05);PRB在子宫内膜癌组织中表达的阳性率为50.00％,与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。PR的阳性率表达与分化程度无相关性,肿瘤不同分化程度的PRB阳性表达率有显著差异,分化高的:PRB阳性率高,分化低的PRB阳性率低。PR及PRB的阳性表达在临床分期I～Ⅲ各组间差异均无显著性(P值均>0.05)。结论hPR与hPRB为核受体,在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达有所不同,PRB的阳性表达与病理分级有一定的关系,故测定PR、PRB在内膜癌的表达对指导其内分泌治疗、预测预后有一定的意义。     

G蛋白偶联雌激素受体在子宫内膜腺癌组织表达及其意义

目的探讨G蛋白偶联雌激素受体(GPER)在子宫内膜腺癌组织中发生发展的作用。方法选取2005年3月至2008年4月郑州大学第一附属医院病理科手术及活检标本的存档蜡块,采用免疫组织化学SP法检测55例子宫内膜腺癌、49例子宫内膜增殖症及10例正常增生期子宫内膜组织中GPER蛋白的表达,分析其与子宫内膜腺癌患者临床病理特征的关系。结果正常增生期子宫内膜组织、子宫内膜增殖症组织和子宫内膜腺癌组织中GPER蛋白的阳性表达率分别为20.0%、67.3%和81.8%,差异具有统计学意义(χ2=15.778,P<0.001)。子宫内膜增殖症中,简单型增生、复杂型增生及不典型增生内膜组织中GPER蛋白的阳性表达率分别为30.0%、70.0%和84.2%,差异具有统计学意义(χ2=8.864,P=0.012)。绝经后和未绝经子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为89.7%和62.5%,差异具有统计学意义(χ2=3.977,P=0.046)。高分化和中、低分化子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为71.4%和100%,差异具有统计学意义(χ2=5.196,P=0.023)。临床分期Ⅰ期和(Ⅱ+Ⅲ)期子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为73.0%和100%,差异具有统计学意义(χ2=4.268,P=0.039)。有淋巴结转移和无淋巴结转移的子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为66.7%和83.7%,差异无统计学意义(χ2=0.210,P=0.646)。在肌层浸润深度<1/2和≥1/2的子宫内膜腺癌组织中GPER的阳性表达率分别为75%和100%,差异无统计学意义(χ2=3.057,P=0.080)。结论 GPER与子宫内膜腺癌的发生、发展可能具有相关性。     

基质金属蛋白酶-2及9与子宫内膜腺癌临床及预后的关系

目的探讨基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和9(MMP-9)在正常子宫内膜组织、子宫内膜腺癌组织中的表达,及其与子宫内膜腺癌临床和预后的关系。方法2005年10月至2009年3月在中山大学附属中山医院采用免疫组织化学EnVision法,检测100例子宫内膜腺癌组织中MMP-2、MMP-9蛋白的表达,以30例正常子宫内膜组织作为对照组。结果MMP-2、MMP-9在正常子宫内膜增生期表达增加而在早中分泌期几乎无表达(P>0.05)。MMP-2、MMP-9蛋白在子宫内膜腺癌组织中的表达为74.0%和78.0%,显著高于正常子宫内膜组织(50.0%、56.7%)(P<0.05);随着子宫内膜腺癌临床分期、病理组织学分级的提高,MMP-2、MMP-9的表达也随之增强,且有统计学意义(P<0.05);在伴有淋巴结转移的子宫内膜腺癌组织中,两者表达(90.0%、60.0%)高于无淋巴结转移组(28.6%、23.8%)(P<0.05)。子宫内膜组织中MMP-2与MMP-9蛋白的表达呈正相关(r=0.545,P<0.001)。MMP-2和MMP-9的表达与患者生存率相关(P<0.05)。结论MMP-2、MMP-9在子宫内膜腺癌发...     

Insulin-like growth factor 2 and its receptors (IGF 1R and IGF 2R/mannose 6-phosphate) in endometrial adenocarcinoma

OBJECTIVE: To investigate the consequences of IGF proteins dysfunction in development of endometrial adenocarcinomas. METHODS: The expression of IGF 2 and IGF 1R was correlated with the expression of IGF 2R and apoptosis rate in 59 human endometrial adenocarcinomas, 10 endometrial hyperplasias and 7 normal tissues. The presence of mutations in the IGF 2R gene was followed in 46 adenocarcinomas. We also examined the effect of IGF 1 receptor blockage on cancer cell proliferation. In groups of either IGF 2-positive or IGF 2-negative tumors (stages III and IV) the expression of IGF 1 and IGF 1R was correlated with cell proliferation index and telomerase activity. RESULTS: The expression of IGF 2 and IGF 1R was much higher in malignant tissue of stages III and IV than in tumors of stages I and II and normal or hyperplastic endometrium. This correlated with a decreased apoptosis rate and IGF 2R expression. Eight adenocarcinomas expressed biallelic mutation of the IGF 2R gene. The specific inhibition of IGF 1R and IGF 2 decreased tumor cell proliferation in IGF 2/IGF 1R-positive tumors. Furthermore, the positive correlation between increased expression of IGF 1 and IGF 1R proteins and increased telomerase activity and cell proliferation index was found in both IGF 2-negative and IGF 2-positive tumors. CONCLUSION: Our data suggest that IGF 1, IGF 2 and their receptors are involved in the progression of endometrial adenocarcinomas. As cancer cell proliferation can be abrogated by blocking mRNA or protein products of these genes, tumors with extensive involvement of the IGF 2 pathway would be candidates for the therapeutics strategies aimed at interference with this pathway.     

The clinical significance of tumor-associated antigen RCAS1 expression in the normal, hyperplastic, and malignant uterine endometrium

OBJECTIVE: A tumor-associated antigen, RCAS1, is recognized by 22-1-1 monoclonal antibody. It was found in carcinomas derived from the uterus and ovary and was especially strongly expressed in invasive cancers. A previous investigation showed the RCAS1 expression to be correlated with a poor prognosis in uterine cervical adenocarcinoma. In this study, we examined whether the expression of RCAS1 is associated with the progression of the uterine endometrial neoplasms. METHODS: The expression of RCAS1 was evaluated by an immunohistochemical analysis. The tissue specimens used in this study included 46 cases of normal uterine endometrium, 40 cases of hyperplasia, and 121 cases of adenocarcinoma. The relationship between RCAS1 expression and several clinicopathological variables (clinical stage, histology, grade, myometrial invasion, lymph-vascular space invasion, and lymph node metastasis) was also assessed in endometrial adenocarcinoma. RESULTS: RCAS1 was positive in 26% of the normal uterine endometrium specimens (12 of 46 total cases), in 32% of the hyperplasia specimens (13 of 40 total cases), and in 68% of the adenocarcinoma specimens (83 of 121 total cases). As a result, the expression of RCAS1 was statistically higher in adenocarcinoma than in the normal and hyperplastic endometrium (P < 0.0001). RCAS1 was statistically detected more frequently in grade 3 than in grade 1 or 2 (P < 0.05); however, there was no correlation between the antigen expression and the clinical stage, myometrial invasion, lymph-vascular space invasion, or lymph node metastasis. CONCLUSION: RCAS1 expression might thus be associated with the malignant transformation and poor differentiation observed in uterine endometrial adenocarcinoma.     

Survivin蛋白在子宫内膜癌和子宫内膜复杂性增生中的表达及其临床意义

目的 研究凋亡抑制蛋白survivin在子宫内膜癌和子宫内膜复杂性增生中的表达差异以及在子宫内膜癌中表达与内膜癌预后相关因素的关系。方法 应用免疫组化SP法检测41例子宫内膜癌、26例子宫内膜复杂性增，丰和8例正常内膜标本中survivin蛋白的表达情况。结果 survivin蛋白在正常内膜没有表达。在子宫内膜癌中和子守内膜复杂性增生中的阳性表达率分别是85．3％和30．8％，两者的表达有明显的差异（P〈0．001），且子宫内膜癌组阳性细胞的染色强度明显比子宫内膜复杂性增生组强（P〈0．001）。41例子宫内膜癌中，survivin的表达与肿瘤细胞的组织学分级、肌层浸润及临床一病理分期呈正相关（P〈0．01、P〈0．001和P〈0．01）。结论 survivin蛋白与子宫内膜癌的发生有关，升且与子宫内膜癌的不良生物学行为有关，可为临床治疗提供有价值的信息，对估计预后有指导意义。     

PTEN与cyclin E在子宫内膜腺癌中的表达及其意义

目的　探讨PTEN与cyclinE在子宫内膜腺癌发生、发展中的作用及其相互关系。方法　应用免疫组化SP法 ,检测 12例正常增生期子宫内膜、 4 1例子宫内膜增殖症包括 14例单纯型增生 (SH) ,19例复合型增生 (CH)、 8例不典型增生 (AH)和 4 5例子宫内膜腺癌组织中PTEN、cyclinE的表达 ;结果　在增生期子宫内膜、子宫内膜增殖症和子宫内膜腺癌中PTEN阳性表达率呈下降趋势 ,分别为 91 7% (11 12 )、 4 3 9% (18 4 1)和 37 8% (17 4 5 ) ,增生期子宫内膜高于子宫内膜增殖症和子宫内膜腺癌 (P <0 0 0 1) ,PTEN在SH中的阳性表达率 (78 6 % ,11 14 )高于CH、AH (分别为 2 6 3% ,5 19;2 5 0 % ,2 8) (P <0 0 5 ) ;cyclinE在增生子宫内膜、子宫内膜增殖症和子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为 0、 2 6 8% (11 4 1)和 73 3% (33 4 5 ) ,子宫内膜腺癌中的阳性表达率高于增生子宫内膜、子宫内膜增殖症 (P <0 0 0 1) ,在SH、CH和AH中的阳性表达率呈递增趋势 ,分别为 7 1% (1 14 )、 2 6 3% (5 19)、 6 2 5 % (5 8) ,SH与AH相比 ,差异有显著性 (P <0 0 5 ) ;4 5例子宫内膜癌中 ,所有PTEN蛋白阳性的肿瘤均为分化较好、组织学分级为G1 级的子宫内膜腺癌 ,阳性表达率为 5 6 7%(17 30 )。cyclinE表达随组织学分级的     

人雌激素硫酸基转移酶基因在雌激素依赖型子宫内膜腺癌组织中的表达及临床意义

目的探讨人雌激素硫酸基转移酶(hEST)基因与雌激素依赖型子宫内膜腺癌发生、发展关系,为其病因学研究提供有意义的帮助。方法采用Western-Blot及RT-PCR方法分别检测中国医科大学附属盛京医院妇科2005年7月至2007年10月40例子宫内膜腺癌组织、20例正常子宫内膜组织、12例不典型增生子宫内膜组织中hEST蛋白及mRNA表达的相对含量。结果 hEST蛋白及mRNA在正常子宫内膜增殖期、分泌期和萎缩内膜组织中的表达差异显著(P<0.01)。hEST蛋白及mRNA在正常子宫内膜组织、不典型增生子宫内膜组织及子宫内膜腺癌组织中的表达含量逐渐降低,三者比较有差异(P<0.01)。hESTmRNA和蛋白含量与子宫内膜腺癌组织学分级、肌层浸润深度、手术病理分期及淋巴结转移等无关(P>0.05)。子宫内膜腺癌组织中,hESTmRNA和蛋白在ER阳性组织中的含量明显高于ER阴性组织,差异显著(P<0.01)。结论 hEST表达降低或缺失可能与雌激素依赖型子宫内膜腺癌的早期形成有一定的关系,但hEST不能作为子宫内膜腺癌病情程度和预后评价的指标。