血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

关于血吸虫病化学治疗的研究Ⅰ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物的合成

本文报导合成了硝基呋喃丙烯酰胺及其酯类衍生物107个.这类化合物的合成是从糠醛經Perkin反应制备β-呋喃丙烯酸,然后硝化成β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酸,再經酰氯与相应的胺类或氨基酸等縮合为酰胺。酯类则直接用酸与相应的醇酯化而得.經动物篩选后发現其中有33个化合物对感染日本血吸虫病小白鼠有显著作用.尤以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(I₄,F-30066)及β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(Ⅵ₁₇,F-30069)具有强烈杀虫效力,均已試用于临床,証明有一定疗效。     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I₆,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I₁₀,F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I₁₁,F-30111)三个具有较好抑制作用。     

氯霉素,Ⅱ.α-溴代-对-硝基苯乙酮的合成

本文叙述了二种制备氯霉素的重要中間体α-溴代-对-硝基苯乙酮的方法。(一) α-苯基-β-溴代乙醇(Ⅱ)經硝化生成α-对-硝基苯基-β-溴代乙醇硝酸酯(Ⅲ),将此硝酸酯直接水解即生成相应的醇,但以先轉化成α-对-硝基苯基-β-溴代乙醇乙酸酯(Ⅳ),然后醇解成α-对硝基苯基-β-溴代乙醇(Ⅴ)收率較高,后者可用鉻酸氧化成α-溴代-对-硝基苯乙酮(Ⅳ),由最初原料苯乙烯(Ⅰ)計算全程收率分別为37.2%与40.8%。(二) β-溴代乙苯(Ⅶ)依次經硝化及氧化作用亦生成α-溴代-对-硝基苯乙酮(Ⅵ),全程收率50.8%。     

抗肿瘤药物的研究 Ⅲ.含氨基酸的氮芥磷酰胺衍生物的合成

以N-磷酰氨基酸为载体而形成的氮芥磷酰胺衍生物,可能具有较好的抗肿瘤专属性。双-(β-氯乙基)氨基磷酰二氯(Ⅰ)与二当量的甘、丙、缬、亮、笨丙、天冬及谷氨酸乙酯(Ⅱ)缩合,生成相应的N,N-双-(β-氯乙基)-N′,N″-二-(乙氧羰甲基)磷三酰胺衍生物(Ⅲ);与当量的丝氨酸乙酯(Ⅹ)缩合时生成环状衍生物,2-双-(β-氯乙基)氨基-4-乙氧羟基-四氢-1,2,3-氧膦氮茂,2-氧化物(Ⅺ)。这类化合物经动物实验有显著的抗肿瘤活性。     

N-取代-3-卤代-2,4,6-三甲苯胺类化合物的合成

本文报告了9种N-取代-3-卤代-2,4,6-三甲苯胺类化合物的合成.它们用作日本血吸虫病的动物治疗突验.这类化合物是由三甲苯用发烟硝酸行二硝基化成2,4-二硝基1,3,5-三甲苯,用硫化钠及硫还原一个硝基得3-硝基-2,4,6-三甲苯胺,重氮化接上卤素,再用铁屑还原得3-卤代-2,4,6-三甲苯胺,再与N-取代β-氯乙基胺在硝基苯中缩合而得N-取代-3-卤代-2,4,6-三甲苯胺类化合物.     

(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基甾烷骈[3,2-C]吡唑及[2,3-C]呋咱的合成

以(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷-3-酮(Ⅱ)为原料,经甲酰化、缩合反应合成了(±)-13β,17α,-二乙基-17β-羟基-5α-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅴ);又将甲酰化反应所得羟次甲基化合物(Ⅳ)依次转变成单肟(Ⅵ)、双肟(Ⅶ)、再坏合成(±)-13β,17α-二乙基-5α-甾烷骈[2,3-C]呋咱(Ⅷ)。采用类似的反应,从(Ⅱ)及(Ⅳ)的5β-异构体(Ⅲ)和(Ⅸ)分别合成了(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[3,2-C]吡唑(Ⅹ)与(±)-13β,17α-二乙基-17β-羟基-5β-甾烷骈[2,3-C)呋咱(ⅩⅢ)。     

抗血吸虫病化合物:β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成

本文报道70个β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成。对感染日本血吸虫病小白鼠进行治疗和预防初筛的结果,发现有54个化合物具有不同程度的抗虫作用。其中以反式β-(5-硝基2-呋喃)-N-(2-哌啶乙基)丙烯酰胺盐酸盐(I₁₃,F-30385)及其盐基呋喃双胺(I₁₄,F-30642)杀虫作用最强,均已试用于临床,后者疗效较好,副作用较轻。     

(S)-5-乙酰胺甲基-3-［(4-取代胺甲基)苯基］-2-噁唑烷酮衍生物的合成及抗菌活性

目的研究噁唑烷酮类衍生物的合成及抗菌活性。方法以4-甲基-3-卤代苯胺为原料，经氯甲酸苄酯酰化、与(R)-丁酸缩水甘油酯环合、甲磺酰化、叠氮化、叠氮还原成胺、胺基乙酰化、苄位溴化得到中间体取代溴苄VIIIa和VIIIb。VIIIa和VIIIb与胺类化合物包括脂肪胺、芳香胺发生取代反应生成IXa和IXb；测定目标化合物的体外抗菌活性。结果设计、合成了51个新化合物，其结构经¹H NMR、元素分析或MS确证。并测定了它们的比旋光度等理化常数。化合物VIIb，IXa1，IXa2，IXa7，IXb1，IXb3，IXb10，IXb16和IXb23对G⁺菌有一定的活性，但不如对照品吗啉噁酮和诺氟沙星。结论在吗啉噁酮结构中苯环4位和吗啉基之间插入亚甲基，不能提高化合物的抗菌活性。     

强效镇痛剂研究 Ⅲ.3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物的合成

本文根据3,5-桥丙烷哌啶类(Ⅰ)及芬太尼类镇痛剂化学结构与药理作用的特点,合成了3-甲基-3,5-桥丙烷基哌啶类衍生物(Ⅳ)及一类新的合并两者结构后的合成镇痛剂N-[1-(β-芳乙基)-3-甲基(或氢)-3,5-桥丙烷基哌啶基]-N-丙酰芳胺(Ⅲ)。药理初筛表明,所有这些化合物的镇痛强度大多均与吗啡同一水平。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅪⅤ.5-[2-(5-硝基呋喃基-2)-1-取代乙烯基]-1,3,4-噁二唑酮及其1,3,4-噁二唑衍生物的合成

本文报道硝基呋喃乙烯基-1,3,4-噁二唑及其酮类衍生物44个的合成。关键中间体α-取代β-(5-硝基呋喃基-2)丙烯酰彤魄仿照文献已知方法制备的,然后分别与光气或溴化腈作用生成相应的1,3,4-噁二唑衍生物Ⅰ,Ⅱ。经感染日本血吸虫病小白鼠的预防和治疗试验,发现化合物Ⅰ₁具有显著的抗血吸虫作用,并试用于家犬的血吸虫病,证明有一定的疗效。但效果不及呋喃丙胺,故未作临床观察。     

4-无取代单环β-内酰胺抗生素合成方法的研究

本文报道了用L(+)—天门冬氨酸为原料,经Schmidt重排反应得到L(+)-2,3-二氨基丙酸,再在Ph₃P—(PyS)₂—CH₃CN系统中环合得到4-无取代单环β-内酰胺抗生素的关键中间体,N-苄氧甲酰基-3 S-氨基-2-氧吖丁啶(Ⅲ)的方法。研究了用2,2′-二苯并噻唑二硫醚代替(PyS)₂作为环合氧化剂;以(Ⅲ)制备了三个新的单环β-内酰胺抗生素衍生物(Ⅷa),(Ⅷb)和(Ⅷc)。     

血吸虫病化学治疗的研究Ⅺ.芳氧烷基胺化合物的制备

苯环上带有氯或硝基取代的ω-溴代芳氧烷烃分别与氮己环、甲基氮己环、吗啉、甲基吗啉、三甲胺、邻苯二甲酰亚胺、邻磺酰苯甲酰亚胺等作用,获得一系列芳氧烷基胺、季铵、或酰胺化合物,动物试验对日本血吸虫没有作用。     

前列腺素的研究Ⅰ 消旋前列腺素F_(2α)及其ω-乙基同系物的合成

本文对Corey合成光学活性PGF_2α路线进行简化,合成了dl-PGF_2α及dl-ω-乙基PGF_2α,用Arbuzov反应合成2-氧庚烷磷酸二乙酯(7A)及2-氧壬烷磷酸二乙酯(7B)。用Moffatt氧化(DMSO,DGC,无水磷酸)将氢解物(5)氧化为醛(6),用过量二异丁基铝氢于-78°还原3′-醇(9Aα及9Bα),可将其γ-内酯还原为γ-内半缩醛,同时除去5-联苯甲酰基,生成中间体(10Aα)及(10Bα),再与溴化5-三苯鏻戊酸之Wittig试剂缩合得到dl-PGF_2α(11A)及dl-ω-乙基PGF_2α(11B).     

肿瘤化学治疗的研究 Ⅴ.某些具有双(2-氯乙基)氨基的苯丙氨酸的合成

本文报导了溶肉瘤素的三种异构体,卽β-[间双(2-氯乙基)氢基苯基]-α-氨基丙酸(Ⅰ_b)、β-[对双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_α)及β-[间双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_b)的合成和它们的抗肿瘤作用,并对它们的化学结构与生理作用的关系进行了讨论。上述化合物对多种动物实验肿瘤的生长皆具显著的、不同程度的抑制作用。化合物Ⅱ_a(编号合14)已在临床研究中。     

来那度胺的合成

N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺经酯化和氢化脱保护制得中间体L-谷氨酰胺甲酯(4),另用2-甲基-3-硝基苯甲酸(5)经酯化和溴化制得另一中间体2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(7).4与7经缩合、氢化还原、分子内环合制得来那度胺,总收率约33%(以5计).     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅩⅦ.β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)-及β-(4,5-二溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类的合成

本文报道β-(4,5-二溴-2-呋喃)-及β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物26个的合成。动物筛选结果表明;化合物Ⅲ₆,Ⅲ₈和Ⅲ₁₃对感染日本血吸虫小白鼠有明显的治疗作用。化合物Ⅱ₆有较明显的预防作用。     

苄基葡萄糖硫苷的设计合成及心肌保护活性研究

目的 设计合成具有心肌保护作用的葡萄糖硫苷化合物。方法 以四乙酰基-α-溴代葡萄糖为原料合成四乙酰基-β-硫代葡萄糖,再与取代溴苄反应制得葡萄糖硫苷,最后脱去乙酰基得到目标化合物。通过体外心肌细胞的缺氧/复氧损伤模型评价其心肌保护活性。结果与结论 合成了14个苄基葡萄糖硫苷新化合物。初步药理评价表明,该类化合物对缺氧/复氧损伤心肌具有一定的保护作用,其中3个化合物的活性强于红景天苷,并呈剂量依赖关系。     

甾体激素 Ⅰ.物质S醋酸酯合成的改进

改进了自16α,17α-环氧-5-孕甾烯-3β-醇-20-酮(Ⅰ)經五步反应合成物貭S醋酸酯(Ⅵ)的方法,总收率达到45%理論。对(Ⅲ_b)脱溴一步,提出了应用醋酸銨为緩冲剂,在醇溶液中以較少量的Raney鎳为催化剂,在常压下进行选择性的氫解获得成功。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。