新型抗糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)是一类主要在小肠粘膜和肾近曲小管中发现的的蛋白基因家族,该蛋白的表达与葡萄糖的吸收相关,在葡萄糖的跨细胞膜转运中发挥重要作用。其中SGLT1负责膳食葡萄糖的吸收,SGLT2负责肾脏中葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂能够阻断肾脏中的SGLT2,加速葡萄糖从尿液中排出,从而降低血糖水平。按照作用靶点,将其分为选择性SGLT2抑制剂(包括达格列净、坎格列净等)以及非选择性SGLT 1/2双重抑制剂sotagliflozin。现将两类代表药物的相关临床研究及其安全性予以总结。     

SGLT2抑制剂对肾脏作用机制的研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SLC5A2,SGLT2)抑制剂是新研制出的抑制肾小管葡萄糖重吸收的靶点治疗药物,对于SGLT2抑制剂的临床试验如EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI 58研究等均发现SGLT2抑制剂除了能够有效降低血糖外,对肾脏和心脏还有额外的保护作用。尤其是新发表针对卡格列净改善肾脏结局的研究(CREDENCE),进一步证实SGLT2抑制剂可降低蛋白尿进展、减少肾脏终点事件的风险,具有明显的降糖以外的肾脏保护作用。然而,SGLT2抑制剂改善肾脏转归的机制尚不完全清楚。本综述重点介绍近几年应用临床的SGLT2抑制剂(SGLT-2i)在肾脏保护效应的潜在机制,并阐述使用这些药物可能导致肾损伤的风险及未来研究热点。     

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净治疗糖尿病肾病患者的效果及其对肾功能、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的影响

目的:探讨糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)患者接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium/glucose cotransportor 2,SGLT2)抑制剂达格列净治疗的效果及其对肾功能、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associate...     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在糖尿病肾病治疗领域的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类不依赖胰岛素分泌、通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖重吸而发挥药效的新型口服降糖药。临床研究表明,此类药物不仅可以降低心血管疾病的发生率,而且还能延缓糖尿病肾病(DKD)患者的肾功能进展。目前关于SGLT2抑制剂对肾脏保护作用的机制尚不明确,现有研究结果提示,除降糖外,SGLT...     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在非糖尿病肾脏疾病中的肾脏保护机制研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制剂作为一种新型降糖药, 先后被证实可为糖尿病患者及心力衰竭患者带来显著心血管获益。近期公布的SGLT2抑制剂肾脏终点临床试验结果继续证实, 其可降低伴或不伴糖尿病的慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者的肾脏和心血管预后风险并降低全因死亡率。SGLT2抑制剂的肾脏保护作用及其机制逐渐引起关注。在糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease, DKD)患者中, 已有多篇研究证实SGLT2抑制剂类药物存在多种潜在的肾脏保护机制, 同时其在非糖尿病肾脏疾病(non-diabetic kidney disease, NDKD)人群中的肾脏保护作用机制的证据也陆续出现。本文将就SGLT2抑制剂在NDKD中肾脏保护机制的研究进展作一综述。     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在非糖尿病肾脏疾病中的肾脏保护机制研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2）抑制剂作为一种新型降糖药,先后被证实可为糖尿病患者及心力衰竭患者带来显著心血管获益。近期公布的SGLT2抑制剂肾脏终点临床试验结果继续证实,其可降低伴或不伴糖尿病的慢性肾脏病（chronic kidney disease...     

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在糖尿病肾病中的应用

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类通过抑制近端小管重吸收葡萄糖发挥药效的新型降糖药。临床试验结果表明该类药物不仅可降低心血管疾病的发生率,还能改善糖尿病合并慢性肾脏病患者的肾脏转归,为2型糖尿病患者肾脏保护治疗提供了新的选择。SGLT2抑制剂的肾脏保护作用机制尚未明了,现有的研究结果提示除降血糖外,SGLT2抑制剂还可通过降低体重、血压、血尿酸及改善肾小球高滤过等发挥保护肾功能的作用。我们综述了SGLT2抑制剂的药物种类,阐述了SGLT2抑制剂可能的作用机制、不良反应及其在糖尿病肾病领域的临床应用进展。     

腹膜糖转运及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在腹膜透析领域的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose co-transporter,SGLT）2抑制剂是目前临床广泛使用的新药物,已知SGLT2抑制剂可以通过阻断SGLT2减少近端肾小管细胞对葡萄糖的重吸收来降低2型糖尿病患者的血糖。同时,该药物可为糖尿病及非糖尿病患者带来显著的肾脏及心血管获益。腹膜透析患者的人腹膜间皮细胞可表达SGLT。关于SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的研究已有体外或动物实验报道,提示接受PD治疗的患者应用SGLT2抑制剂,可减少腹膜葡萄糖吸收,可能延迟腹膜纤维化的进展。同时,腹膜寿命的延长及转运功能的维持有利于保证透析充分性,改善患者预后。但是SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的应用尚未引起广泛关注。本文将就腹膜糖代谢及SGLT2抑制剂在腹膜透析领域的研究进展做一综述。     

达格列净联合胰激肽原酶治疗糖尿病肾病的效果及对HbA1c、尿蛋白水平的影响

<正>糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病中多见的并发症之一,肾功能检测显示患者出现大量蛋白尿,且肾小球滤过率降低,患者可出现水肿,还常伴有糖尿病视网膜病变等其他微血管并发症^[1]。达格列净是一种新型抗糖尿病的药物,属于钠-葡萄糖转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制剂,其具有独特的降糖机制,通过抑制葡萄糖与钠离子的重吸收而起到降糖降压的作用^[2]。胰激肽原酶是血管扩张药,主要通过改善微循环,     

SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者骨骼的影响

钠葡萄糖共转运体2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂是一种新型降糖药物,其作用机理是通过抑制肾小管对尿糖的重吸收,以增加尿糖排泄降低血糖。近期来自国外的多个临床药物试验发现SGLT2抑制剂可能对2型糖尿病患者的骨代谢、骨密度以及骨折率产生影响。本文将通过复习国内外相关研究,尝试综述SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者骨骼的影响。     

人胚肾细胞SGLT2基因异源表达体系的构建

目的 构建钠依赖的葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）基因异源表达体系,为探讨突变引起SGLT2蛋白功能及表达异常的分子机制提供实验依据。 方法 利用RT-PCR法从人肾组织中获得SGLT2基因,将该基因克隆到真核表达载体PEXL-GFP（绿色荧光蛋白）中,将携带有SGLT2基因的PEXL载体转染人胚肾细胞系（HEK293细胞）,获得目的蛋白的瞬时表达。应用Western印迹及激光共聚焦显微镜检测融合蛋白在HEK293细胞的表达和分布,并通过摄取实验进一步验证SGLT2蛋白的转运功能。 结果 SGLT2-GFP蛋白可在HEK293细胞表达,激光共聚焦显微镜观察发现,SGLT2-GFP蛋白在细胞膜上呈点状分布,并且与细胞膜标记物（DiI）有良好的共定位,转染SGLT2-GFP质粒的HEK293细胞的转运活性较对照组（未转染及转染空质粒细胞组）强约3.5倍（P < 0.01）。 结论 成功构建了SGLT2真核表达载体,为探讨SGLT2基因表达、功能及SGLT2突变在家族性肾性糖尿发病的遗传机制提供了重要的依据。     

多囊性卵巢综合征中胰岛素抵抗的细胞机制

在患有多囊性卵巢综合征(PCO)的妇女中,胰岛素抵抗是一个显著的特征。其细胞水平机制尚未明确。本研究从无黑棘皮症PCO患者(n=8)及年龄与体重匹配的正常对照[正常周期(NC)n=8]中分离的脂肪细胞,评价胰岛素作用链中的主要步骤:受体结合,激酶作用及葡萄糖转运功能。PCO组血胰岛素升高,在静脉葡萄糖负荷吋胰岛素反应增强。~(125)I-胰岛素与PCO和NC的脂肪细胞的结合相似。PCO中胰岛素受体亚基的自身磷酸化在无胰岛素时是正常的,但观察到在最大胰岛素刺激时自身磷酸化显著下降(低于对照30％)。然而,对外源性底物多聚谷氨酸:酪氨酸(4∶1)所测得的受体激酶活性是正常的。在无或有最大浓度胰岛素两种情况下,PCO的细胞转运葡萄糖的速度与NC组相同:引人注目的是.PCO细胞中刺激转运的胰岛素剂量-反应曲线大幅度右移(NC中EC_(50)=87±14pmol,而PCO中为757±138Pmol,P<0.0005)。在PCO细胞中,要获得与NC组相似的葡萄糖转运率,需要8倍多的胰岛素浓度。结论:我们的结果提示从脂肪细胞估计PCO中的胰岛素抵抗,伴有正常功能的胰岛素受体,但在受体激酶和葡萄糖转运之间的链中存在一种新的受体后缺陷。     

创伤后大鼠胰岛素信号转导与葡萄糖转运关系的研究

目的 探讨创伤后大鼠骨骼肌组织中胰岛素受体后信号转导通路的变化及其与葡萄糖转运能力之间的关系.方法 通过对大鼠实施小肠部分切除手术建立创伤模型,观察胰岛素受体后信号转导通路上关键蛋白--胰岛素受体底物-1(IRS-1)和蛋白激酶B(PKB又名Akt)的含量及磷酸化状态的改变.采用3H标记葡萄糖示踪法检测创伤后骨骼肌葡萄糖转运能力的变化,并分别测定大鼠骨骼肌组织中葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)的mRNA和蛋白表达水平.结果 两组大鼠骨骼肌组织中IRS-1和PKB/Akt蛋白总量没有明显差异,但是创伤组骨骼肌中酪氨酸位点磷酸化的IRS-1蛋白含最较对照组下降了31%(P=0.018),而丝氨酸位点磷酸化的IRS-1蛋白含量较对照组增加了63%(P=0.000),相应的创伤组骨骼肌中磷酸化的PKB/Akt蛋白含量较对照组下降了48%(P=0.000).创伤组大鼠骨骼肌对葡萄糖的转运能力明显低于对照组(P<0.01).两组大鼠骨骼肌中GLUT-4 mRNA和蛋白总量的表达没有明显差异(P=0.805和P=0.702),但是创伤组大鼠骨骼肌细胞膜上的GLUT-4蛋白含量明显少于对照组(P=0.028).结论 创伤后大鼠骨骼肌组织中IRS-1蛋白酪氨酸位点磷酸化减弱而丝氨酸位点磷酸化增强,导致下游PKB/Akt蛋白活性降低,从而使得骨骼肌细胞膜上GLUT-4分布减少以及对葡萄糖的转运能力降低,这可能是导致大鼠创伤后胰岛素抵抗的机制之一.     

大鼠创伤后胰岛素抵抗与葡萄糖转运关系的研究

目的探讨创伤后骨骼肌对葡萄糖转运能力的改变及其与创伤后胰岛素抵抗（m）之间的关系。方法通过对大鼠实施小肠部分切除手术建立创伤模型，观察大鼠血糖和血清胰岛素浓度的变化规律。运用高胰岛素-正常血糖钳夹技术评估外周组织葡萄糖廓清率。[^3H]标记葡萄糖示踪法检测创伤后骨骼肌葡萄糖转运能力的变化。最后分别测定大鼠骨骼肌组织中葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）的mRNA和蛋白表达。结果大鼠小肠部分切除术后血糖浓度明显升高，血清胰岛素浓度则先短暂降低然后升高。创伤组大鼠外周组织对葡萄糖的廓清率下降了47％（P〈0．01）。创伤组大鼠骨骼肌对葡萄糖的转运能力明显低于对照组（P〈0．01）。两组大鼠骨骼肌中GLUT4mRNA和GLUT-4蛋白总量的表达差异无统计学意义（P〉0．05），但是创伤组大鼠骨骼肌细胞膜上的GLUT-4蛋白含量明显少于对照组（P〈0．05）。结论大鼠手术后早期即存在胰岛素抵抗现象，但胰岛素分泌量并未减少。创伤后早期骨骼肌细胞膜上GLUT-4分布减少以及对葡萄糖转运能力降低可能是导致创伤后胰岛素抵抗的机制之一。     

SGLT-2抑制剂的肾脏效应及其分子机制研究进展

近年来,糖尿病肾病的发病率日益提升,随着病情的发展最终可能会导致肾衰竭,所以在降糖的同时保护肾脏尤为重要。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制剂是一种新型的降糖药物,在降糖的同时对糖尿病患者的肾脏具有保护作用。本文简述了SGLT-2抑制剂的作用机制,并将近几年的一部分关于SGLT-2抑制剂对肾脏功能的影响研究做一综述,同时总结了一些可能涉及的慢性肾脏病(chronic kidney diease,CKD)病因的基础研究的观点,也为SGLT-2抑制剂治疗CKD提供了研究新思路。     

葡萄糖转运蛋白与糖尿病肾病

葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1 )是系膜细胞上主要的葡萄糖转运子 ,是糖尿病肾病时或高糖下系膜细胞葡萄糖摄取的关键。本文综述了GLUT1表达增强时系膜细胞的功能改变、调节其表达或活性的影响因素及其常用抑制剂     

颅脑创伤大鼠外周组织葡萄糖转运蛋白4 mRNA表达及意义

应激性胰岛素抵抗(IR)现象在各种类型创伤应激中均普遍存在。已有研究提示术后早期的IR与葡萄糖转运蛋白4(CLUT4)的转位功能障碍关系密切。但GLUT4介导的葡萄糖转运体     

非甾体类抗炎药在围术期使用的心血管事件风险的Meta分析

目的评价在围术期使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)的心血管不良事件的风险。方法计算机检索PubMed、Web of Science、Medline、Cochrane Library、CNKI和万方数据库中正式发表的中英文文献,收集NSAIDs在围术期使用的随机对照试验(RCT),前瞻性队列研究和回顾性研究等,通过心血管不良事件(心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、心律失常)的发生情况来评价NSAIDs的心血管不良事件的风险。结果共纳入8篇文献15 623例患者,其中非选择性NSAIDs文献有5篇(n=13 019),选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂文献有3篇(n=2 604)。NSAIDs在围术期使用减少了心血管不良事件的发生(OR=0.59,95%CI 0.45~0.77,P=0.000 1),非选择性NSAIDs在围术期使用减少了心血管不良事件的发生(OR=0.42,95%CI 0.31~0.58,P0.001),选择性COX-2抑制剂在围术期或短期使用增加了心血管不良事件的发生(OR=2.53,95%CI 1.26~5.09,P=0.009)。结论具有心血管风险的患者围术期建议使用非选择性NSAIDs。     

泛素特异性蛋白酶25对KGN细胞胰岛素抵抗的影响

目的 用适量胰岛素诱导卵巢颗粒细胞系KGN细胞构建胰岛素抵抗(IR)的模型，探究泛素特异性蛋白酶25(USP25)对KGN细胞IR状态的影响。方法 培养KGN细胞，并加入不同浓度胰岛素处理，建立诱导IR细胞模型的适宜胰岛素浓度；敲低KGN细胞中USP25的表达，诱导IR细胞模型，得到4个处理组：未敲低USP25的非IR模型对照组(lv-con-NC)、敲低USP25的非IR模型组(lv-USP25-NC)、未敲低USP25的IR模型组(lv-con-IR)与敲低USP25的IR模型组(lv-USP25-IR)。用Western blot检测葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)和胰岛素相关通路p-AKT、AKT的表达水平；用葡萄糖氧化酶法检测细胞培养基上清中葡萄糖的含量，分析4组细胞葡萄糖摄取情况。结果 与lv-con-NC组相比，lv-con-IR组葡萄糖摄取量显著下降(P<0.05),但lv-USP25-NC组葡萄糖摄取量无显著变化(P>0.05);与lv-con-IR组相比，lv-USP25-IR组的葡萄糖摄取量、GLUT4蛋白表达量和p-AKT蛋白表达量均显著升高(P<...     

葡萄糖转运蛋白-1与肾细胞癌相关性的研究进展

肾细胞癌是泌尿系最常见肿瘤之一,近年来有不断上升趋势.目前治疗仍以手术为主.随着分子生物学的不断发展以及肿瘤相关基因、蛋白研究的不断深入,肿瘤的能量代谢和肿瘤的微环境成为新的研究热点.葡萄糖转运蛋白-l(GLUT1)是机体各细胞被动转运葡萄糖最主要的转运载体.目前相关研究显示其在肾癌发生、发展过程中起重要作用.本文就目前国外对葡萄糖转运蛋白-1与肾细胞癌相关性的研究加以阐述.