第三代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的耐药机制及应对策略研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是具有EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。第一、二代EGFR-TKIs可有效治疗EGFR敏感突变的NSCLC,EGFR第20号外显子的T790M突变是第一、二代EGFR-TKIs的主要耐药机制。以奥西替尼为代表的第三代EGFR-TKIs治疗耐药后出现T790M突变的患者疗效显著,给晚期肺癌患者带来更多的生存获益。然而第三代EGFR-TKIs仍不可避免地出现耐药。本文对第三代EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC耐药机制及应对策略的研究进展进行综述。     

阿帕替尼在非小细胞肺癌中的研究进展

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是我国死亡率最高的恶性肿瘤之一。近年来,NSCLC的治疗取得了长足的进步,众多新药的问世显著改善了晚期NSCLC患者的生存期。甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,目前已被批准用于胃癌的三线治疗。目前,大量研究证实阿帕替尼单药治疗晚期NSCLC也有较好效果。临床前研究提示,阿帕替尼还可改善化疗和EGFR TKI耐药,因此,阿帕替尼联合化疗或EGFR TKI治疗晚期NSCLC也进行了广泛的探索。现就阿帕替尼在NSCLC的基础及临床研究中的进展作一综述。     

EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌缓慢进展后间插治疗模式的临床观察

目的探讨间插治疗模式是否可延长经EGFR-TKIs治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)缓慢进展后患者的无进展生存期(PFS)。方法收集2009年8月至2014年12月就诊于江苏省肿瘤医院的EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者24例,均采用化疗药物和EGFR-TKIs间插治疗模式进行治疗。比较EGFR-TKIs治疗至缓慢进展的PFS及EGFR-TKIs治疗至间插治疗模式进展后的PFS。随访至2015年4月30日,绘制中位PFS生存曲线图。结果 22例患者可评估中位PFS,EGFRTKIs治疗至缓慢进展的中位PFS为13.3个月,EGFR-TKIs治疗至间插治疗模式进展的中位PFS为24个月(P0.001)。结论晚期NSCLC患者经EGFR-TKIs治疗后发生缓慢进展时,采用化疗药物和EGFR-TKIs间插治疗模式可显著延长患者的中位PFS。     

非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药——小细胞肺癌转化的机制和治疗

肺癌是当前死亡率最高的恶性肿瘤之一。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）明显提高了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生活质量,延长了生存期。EGFR基因优势突变的NSCLC患者临床获益明显,然而由于耐药产生,患者的中位无进展生存期（PFS）仅1年左右。最近,有文献报道EGFR TKIs耐药的机制之一是NSCLC转化为小细胞肺癌（SCLC）。本文对这种现象进行了分析总结,探讨了其转化的可能机制。根据EGFR-TKIs耐药后的处理方法和病理表型转化患者的治疗报道,探讨NSCLC EGFR-TKIs耐药后转化为SCLC患者的治疗策略。     

厄洛替尼二次治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床分析

背景与目的:厄洛替尼治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者疗效显著,但几乎所有患者最终都会出现耐药而导致病情进展。本研究旨在评估二次使用厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性。方法:回顾性分析了福建省肿瘤医院46例既往厄洛替尼治疗有临床获益的晚期NSCLC患者,经其它药物治疗失败后二次给予厄洛替尼150 mg口服,每日1次,持续用药直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应,对其临床特点、治疗效果及生存情况进行分析。结果:厄洛替尼二次治疗的客观有效率为28.3%,疾病控制率为60.9%,症状改善率为45.7%,中位无进展生存期为3.6个月,中位总生存期为7.3个月,1年生存率为8.7%。厄洛替尼停用≥6个月的患者中位无进展生存期显著长于停用<6个月的患者(P=0.002)。ECOG评分0~2分患者中位总生存期显著长于ECOG评分>2分的患者(P=0.038)。最常见的不良反应为皮疹和腹泻。结论:初次使用厄洛替尼有临床获益的晚期NSCLC患者,二次使用厄洛替尼仍有可能延长患者的生存时间。     

厄洛替尼单药治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者试验汇合分析

背景与目的 厄洛替尼被全球多个国家批准用于晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的二、三线治疗.有报道显示EGFR突变的患者应用厄洛替尼治疗疗效更好.本文拟探讨厄洛替尼单药治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效.方法 计算机检索MEDLINE(2004-2009)、CBMdjc(2004-2008)、CNKI(2004-2008),互联网检索以及纳入试验的参考文献.纳入相关临床试验,提取并汇总试验结果.结果 共纳入研究7篇,包括晚期非小细胞肺癌患者463例.厄洛替尼单药治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者,有效率达到66%,1年生存率达到73%,2年生存率达到5396,中位生存时间23个月以上,无进展生存时间8.6个月以上.结论 在当前研究的基础上,厄洛替尼单药一线和二线治疗EGFR突变的晚期NSCLC有效率高,无进展生存期和总生存期长,可以推荐作为EGFR突变的晚期NSCLC的首选治疗.尚需要更详尽的证据评价厄洛替尼单药方案或厄洛替尼与化疗联合方案与标准含铂化疗方案在治疗晚期NSCLC中的地位.     

晚期非小细胞肺癌维持治疗的新进展

 目前含铂两药化疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案。然而,标准一线化疗方案的疗效已达到了一个平台,晚期NSCLC患者在一线治疗获得了客观缓解或疾病稳定后的维持治疗是目前研究的热点。培美曲塞成为晚期肺癌患者一线治疗达到缓解或稳定后的新的治疗手段,其耐受性好,提高了总体生存时间和无疾病进展时间,并且对于非鳞癌患者疗效显著。厄洛替尼（商品名：特罗凯）与一线化疗序贯治疗能显著延长患者无进展生存期,有研究表明标准治疗后的晚期NSCLC患者,无论病理类型、种族、性别、年龄、吸烟状态,应用厄洛替尼维持治疗均可临床获益且耐受性好。含铂两药一线化疗后使用吉非替尼（商品名：易瑞沙）维持治疗,可以给腺癌患者带来显著的临床获益。     

化疗序贯EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的机制及疗效

随着肿瘤分子生物学研究的发展,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在晚期非小细胞肺癌治疗中占有重要地位,特别针对于EGFR突变型患者.但基于分子靶向药物并未明显改善患者的总生存时间及出现获得性耐药问题,如何将传统化疗药物与靶向药物有机结合延长晚期患者的总生存时间受到广泛关注.化疗序贯EGFR-TKIs模式被证实为其中一项颇有前景的治疗策略.本文将结合相关研究对化疗序贯EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的机制及疗效进行综述.     

吉非替尼治疗化疗耐药的中晚期非小细胞肺癌42例

目的观察吉非替尼治疗化疗耐药的中、晚期非小细胞肺癌的疗效和不良反应。方法对经病理确诊的中、晚期非小细胞肺癌,经多程化疗后无效或不能耐受放化疗的患者给予吉非替尼250mg,口服,每日1次,至病情进展为止,观察吉非替尼的疗效和不良反应以及患者的生存期和疾病进展时间。结果42例患者,CR1例,PR13例,SD16例,PD12例,总缓解率33．33％,疾病控制率71．43％,中位疾病进展时间6．0个月,中位生存期9．2个月,吉非替尼的主要不良反应有皮疹、皮肤瘙痒、腹泻。结论吉非替尼单药治疗化疗耐药的中、晚期非小细胞肺癌安全、有效,毒副反应可耐受,可作为多程治疗后疗效欠佳或不能耐受放化疗患者的选择。     

埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌有效1例

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后差,以化疗为主的联合治疗只能降低死亡风险26％-32％。近年来,非小细胞肺癌的靶向治疗成为研究热点,其中尤以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKI）进展最快,其代表药物吉非替尼（gefitinib、iressa）和埃罗替尼（erlotinib、tarceva）。我科用埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一例取得了较好疗效,现报告如下。     

埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌有效1例

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)预后差,以化疗为主的联合治疗只能降低死亡风险26%-32%[1].近年来,非小细胞肺癌的靶向治疗成为研究热点,其中尤以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)进展最快,其代表药物吉非替尼(gefitinib、iressa)和埃罗替尼(erlotinib、tarceva).我科用埃罗替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一例取得了较好疗效,现报告如下.     

EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌获益后出现缓慢进展的治疗选择:附32例病例总结

背景与目的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)目前广泛应用于晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),特别是存在表皮生长因子受体EGFR基因突变的肺腺癌患者。对于治疗后进展的患者,后续治疗未取得共识。本文总结EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者接受不同后续治疗方法的近期疗效、毒性反应和总生存期,评价不同治疗方法的意义。方法回顾性分析我院2003年9月-2011年12月期间32例接受EGFR-TKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者,分别继续接受EGFR-TKIs治疗或化疗。结果 EGFR-TKIs维持治疗组患者的中位生存时间为36.0个月,在改行化疗的患者中,化疗有效率为43.75%,总的临床获益率(完全缓解+部分缓解+稳定)为87.5%。中位生存时间为15.5个月。主要的毒性反应为恶心呕吐等消化道反应和血液学毒性。结论在EGFR-TKIs治疗后出现肿瘤缓慢进展的患者中,维持原EGFRTKIs治疗是可行的选择。     

吉非替尼单药维持治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性分析

目的 评价吉非替尼维持治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性.方法 173例晚期NSCLC患者化疗后给予吉非替尼治疗,其中62例为诱导化疗后维持治疗,111例为复发后治疗.中位生存期采用Kaplan-Meier方法计算,不同因素分层生存期比较采用多因素Cox回归分析.结果 维持治疗组中位生存期为25.0个月,95%可信区间(CI)为19.3～30.7个月;复发后治疗组中位生存期为12.5个月,95%CI为9.3～15.7个月,两组差异有统计学意义(P＜0.01).维持治疗组中位无疾病进展生存期(PFS)为16.5个月,95%CI为8.7～24.3个月;复发后治疗组PFS为9.2个月,95%CI为7.5～10.9个月,两组差异有统计学意义(P＜0.01).维持治疗组生存的影响因素包括吸烟状况、病理类型、是否有肝脏转移和吉非替尼治疗的客观疗效.结论 晚期NSCLC患者化疗后给予吉非替尼维持治疗,其生存期和PFS明显长于复发后治疗的患者.     

阿帕替尼用于一线治疗进展后晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和生存分析

背景与目的 晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的二线、三线化疗有效率较低,靶向药物的应用为部分患者带来生存获益.阿帕替尼是一种新型小分子抗血管生成药物,在多种恶性肿瘤治疗中展现出令人满意的抗癌活性.本研究旨在评价阿帕替尼用于一线治疗进展后晚期非鳞NSCLC的安全性和疗效.方法 回顾性分析128例晚期非鳞NSCLC不同治疗组患者的疗效和生存情况,用Kaplan-Meier法和Cox模型进行分析.结果 以单纯化疗组为对照,阿帕替尼单药组、单纯化疗组和阿帕替尼联合化疗组的中位无进展生存期(progression free survival,PFS)分别为3.0个月(P=0.381)、3.7个月和6.0个月(P<0.001),中位总生存期(overall survival,OS)分别为6.0个月(P=0.494)、6.5个月和9.0个月(P=0.001).3级-4级不良反应发生率分别为18.5%、15.8%和16.0%(P=0.947).治疗方案(P=0.018)及体能状态(performance status,PS)(P<0.001)是PFS的独立影响因素,吸烟史(P=0.014)、治疗方案(P=0.002)和PS(P<0.001)是OS的独立影响因素.结论 阿帕替尼安全性高,肺癌一线治疗失败后,二线或三线化疗联合阿帕替尼,与单纯化疗相比,患者有PFS和OS获益,阿帕替尼单药与单纯化疗组间PFS和OS无明显差异;无吸烟史、PS 0分-1分和联合治疗的患者预后更好.     

107例KRAS突变阳性非小细胞肺癌患者临床分析

背景与目的鼠类肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的重要驱动基因之一,研究显示KARS是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）药物的耐药标志,但其对于化疗敏感性及预后方面的意义存在争议。本研究旨在积累KRAS突变阳性的NSCLC患者治疗经验。方法我们回顾性分析了107例KRAS突变阳性的NSCLC患者的临床资料,分析KRAS突变阳性的NSCLC患者一线化疗疗效以及靶向治疗疗效。结果52例接受一线化疗的晚期KARS突变阳性NSCLC患者客观缓解率（objective response rate, ORR）为9.6%,疾病控制率（disease control rate, DCR）为53.8%,中位疾病无进展生存期（progression-free survival, PFS）为3个月;21例接受EGFR-TKIs药物治疗的KRAS突变阳性NSCLC患者ORR为9.5%,DCR为23.8%,PFS为1个月,其中EGFR/KRAS共突变患者接受EGFR-TKIs治疗的ORR及DCR均要显著高于单纯KRAS突变人群（50%vs 0,P=0.029;75%vs11.8%, P=0.043）,EGFR/KARS共突变患者接受EGFR-TKIs治疗的PFS较单纯KARS突变患者延长,可见统计学差异（3个月vs 1个月,P=0.004）。结论KRAS突变阳性NSCLC患者化疗有效率低,缓解时间短,EGFR-TKIs治疗效果差,亟需研发新的药物;EGFR/KARS共突变现象客观存在,EGFR-TKIs药物可作为这类患者有效的治疗选择之一。     

吉非替尼治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床分析

目的:探讨吉非替尼单药治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和不良反应.方法: 回顾性分析了38例既往化疗失败的老年晚期NSCLC患者,接受吉非替尼单药治疗,250mg/d直至进展或严重毒性,随访获得患者的临床资料,评价其有效率、临床获益率、无进展生存期、总生存期及不良反应.结果: 38例患者中CR 0例,PR 14例(36.8%),SD 10例(26.3%),PD 14例(36.8%),客观缓解率为36.8%,疾病控制率为63.2%.患者中位无进展生存期为8.5个月、中位总生存期为14个月.腺癌患者的有效率和临床获益率均优于鳞癌.主要不良反应为皮疹和腹泻,多为Ⅰ-Ⅱ级.结论: 吉非替尼治疗老年晚期NSCLC的疗效较好,副作用少.     

阿帕替尼治疗晚期化疗耐药胃癌的临床体会

目的:探讨阿帕替尼治疗晚期化疗耐药的胃癌疗效及临床特点。方法:报道阿帕替尼治疗晚期化疗耐药的2例胃癌的临床疗效、不良反应及影像学变化并结合文献讨论。结果:第一例患者服药后的总生存期又延长了7个月。第二例患者的无进展生存期达6个月,仍在继续服药中。两例患者治疗后病灶均出现液化,影像学上表现为CT值下降。治疗期间均出现手足综合征和腹泻的不良反应。结论:阿帕替尼治疗晚期化疗耐药的胃癌可以获得较好的疗效。阿帕替尼的疗效与手足综合征和腹泻的不良反应等可能有相关性。分子靶向药物的疗效评价标准不能仅局限于RECIST,需要进一步完善。     

晚期非小细胞肺癌的二线治疗进展

晚期非小细胞肺癌一线化疗后仅能有一个较短暂的疾病缓解期,绝大部分患者需要进行二线治疗。目前推荐的二线治疗药物主要是多西紫杉醇、培美曲赛和EGFR-TKIs。多西紫杉醇最先确立其二线治疗的地位。培美曲赛通过一项与多西紫杉醇进行随机对照的Ⅲ期研究批准用于晚期NSCLC二线治疗。虽然培美曲赛毒性很轻微,但进一步的临床研究并没有发现高剂量对患者生存有益。EGFR-TKIs靶向治疗是目前研究的热点。吉非替尼和厄洛替尼单药二线治疗具有较好的疗效。吉非替尼与传统化疗对照的研究表明,其疗效不差于多西紫杉醇,且毒性较化疗轻微。厄洛替尼与化疗对照的研究正在进行。其它一些药物不断出现,显示了其在二线治疗的作用,例如口服拓扑替肯和长春氟宁与多西紫杉醇均具有相似的疗效。     

吉非替尼治疗22例晚期非小细胞肺癌

[目的]探讨吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副反应。[方法]回顾性分析2005~2008年22例吉非替尼250mg治疗非小细胞肺癌复治患者,至少服药4周,评价中位生存期、疾病控制率、无进展生存期和毒副反应。[结果]22例患者均可评价疗效,其中位生存期10.9个月,疾病控制率72.7%,无进展生存期6.6个月。全组患者症状缓解率54.5%。服药28d后KPS评分提高20±5分,未出现Ⅲ~Ⅳ度药物毒性反应。[结论]吉非替尼单药对化疗失败的晚期非小细胞肺癌疗效确切,可以显著改善临床症状和生活质量,且耐受性好。     

纳米递药系统负载奥希替尼抗非小细胞肺癌的研究进展

奥希替尼是不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,用于治疗经典EGFR突变和T790M耐药突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。然而,与其他EGFR-TKIs一样,奥希替尼不可避免地存在获得性耐药、水溶性差、肿瘤累积率低等问题,限制了其治疗效果。纳米递药系统可增加药物的溶解度和稳定性,延长药物血液循环时间,提高细胞摄取率,增加在肿瘤组织中的聚集改善药物耐药问题,已成为解决传统靶向药物弊端的有效手段。本文综述了第三代EGFR-TKI奥希替尼的作用机制,重点阐述了奥希替尼纳米递药系统抗NSCLC的研究进展,并对该领域面临的挑战和未来发展方向进行了展望。