子宫颈癌及癌前病变HPV16、Ki-67的表达及其相关性

目的对子宫颈癌及癌前病变中HPV感染和增殖细胞核抗原Ki-67表达情况进行研究。方法对45例子宫颈浸润性鳞状细胞癌、5例子宫颈腺癌、35例子宫颈上皮内瘤变（CIN）和5例正常宫颈组织采用免疫组化EnVision法进行HPV16和Ki-67表达的检测。结果HPV16阳性率为78．9％（71／90）,其中HPV16阳性率在子宫颈癌组织中为76．0％（38／50）,在CIN病变中为94．3％（33／35）,在正常子宫颈黏膜上皮组织中为阴性（0／5）。Ki-67阳性细胞在正常子宫颈、CIN和子宫颈癌组织中表达逐级增加,显示Ki-67表达程度与组织学类型有关。HPV和Ki-67在CIN和癌组织中的表达呈显著相关（P〈0．005）。结论瑞安地区子宫颈癌及癌前病变组织中存在HPV感染,HPV感染可能在子宫颈癌的发生、发展中起着重要作用。联合应用Ki-67与HPV可作为筛选子宫颈癌高危个体有价值的生物学标记。     

子宫颈癌、子宫颈上皮内病变组织中SIRT1、HPV 16/18E6的表达及其意义

目的检测子宫颈癌及癌前病变中SIRT1的表达情况,探讨其与临床病理特征的关系。同时检测早期癌蛋白中HPV16/18E6的表达,分析两者的相关性。方法应用免疫组化En Vision法检测30例子宫颈炎、100例子宫颈上皮内病变(高级别、低级别各50例)、30例子宫颈鳞状细胞癌组织中SIRT1和HPV 16/18E6的表达。结果子宫颈癌组织中SIRT1阳性率为93.33%(28/30),高于子宫颈炎组织(13.33%,4/30),差异有统计学意义(P0.05)。子宫颈高级别上皮内病变SIRT1阳性率(88%,44/50)高于低级别上皮内病变(14%,7/50),差异有统计学意义(P0.05)。但高级别上皮内病变与子宫颈癌SIRT1阳性率差异无统计学意义(P0.05);低级别上皮内病变与子宫颈炎中SIRT1阳性率差异无统计学意义(P0.05)。在子宫颈癌中,SIRT1的阳性率与临床分期和组织学分级有关,晚期、分化差的子宫颈癌阳性率高于早期、分化好的子宫颈癌,差异有统计学意义(P0.05)。在子宫颈癌中SIRT1的阳性率(93.33%,28/30)高于HPV 16/18E6(30%,9/30),在子宫颈高级别上皮内病变中SIRT1的阳性率(88%,44/50)高于HPV 16/18E6(28%,14/50),但在低级别上皮内病变中SIRT1的阳性率(14%,7/50)低于HPV 16/18E6(36%,18/50),两者差异有统计学意义(P0.05)。结论 SIRT1的阳性率随着病变程度增加而升高,提示SIRT1与细胞恶性转变有关,其过表达可能促进上皮向高级别内病变乃至子宫颈癌进展。     

实时荧光定量PCR检测WISP-1/NGX6基因体系与子宫颈癌细胞增殖转移的关系

目的探讨原癌基因WISP-1和抑癌基因NGX6与子宫颈癌细胞增殖转移的关系。方法参考人WISP-1、NGX6基因mRNA序列分别设计引物与探针。提取人正常子宫颈组织（30例）、子宫颈浸润癌（均为子宫颈鳞状细胞癌）组织未转移组及转移组（各30例）总RNA,采用实时荧光定量PCR技术分别检测各组标本组织中WISP-1、NGX6基因的表达量并进行对比分析。结果原癌基因WISP-1在子宫颈癌组织转移组及未转移组中的表达量均明显高于正常子宫颈组织（均P〈0．001）,在子宫颈癌组织转移组中的表达量明显高于未转移组（P〈0．001）。抑癌基因NGX6在子宫颈癌组织转移组及未转移组中的表达量均低于正常子宫颈组织（均P〈0．001）,在子宫颈癌组织转移组中的表达量明显低于未转移组（P〈0．05）。结论WISP-1／NGX6基因体系与子宫颈癌的细胞增殖有关,并且与子宫颈癌细胞的转移亦有相关性。     

子宫颈癌组织中RACK1和β-catenin的表达及临床意义

目的探讨RACK1和β-catenin在子宫颈癌组织中的表达及临床意义。方法采用RT-PCR技术检测126例子宫颈癌组织及癌旁正常子宫颈组织中RACK1 mRNA和β-catenin mRNA的表达;采用免疫组化SP法检测RACK1和β-catenin的表达,分析两者与子宫颈癌临床病理特征及预后的相关性。结果子宫颈癌组织中RACK1 mRNA相对表达量低于癌旁正常子宫颈组织,而β-catenin mRNA相对表达量高于癌旁正常子宫颈组织,两组相比差异有统计学意义(P 0. 05)。子宫颈癌组织中RACK1阳性率(19. 0%)低于癌旁正常子宫颈组织(63. 5%),而β-catenin在子宫颈癌中的阳性率(69. 0%)高于癌旁正常子宫颈组织(31. 0%),差异有统计学意义(P 0. 05)。TNM分期越高、分化程度越低、合并淋巴结转移的子宫颈癌中RACK1阳性率越低,而β-catenin阳性率越高(P 0. 05)。RACK1和β-catenin蛋白表达呈负相关(r=0. 404,P 0. 05)。RACK1蛋白强阳性者和β-catenin蛋白弱阳性者生存率较高(42. 8%vs 33. 3%,42. 8%vs 36. 4%),但差异无统计学意义(P 0. 05),两组中位生存时间相比,差异有统计学意义(57. 2 vs 34. 0,44. 2 vs 29. 8,P 0. 05)。RACK1弱阳性和β-catenin强阳性是子宫颈癌患者不良预后的影响因素(HR分别为9. 654和8. 882,P均0. 05)。结论 RACK1和β-catenin蛋白异常表达可能与子宫颈癌的发生、发展和预后有关,并影响子宫颈癌的淋巴结转移。     

宫颈上皮病变c—erbB—2,PCNA的表达及其意义

材料和方法１．１材料收集５０例宫颈上皮不同病变，包括慢性宫颈炎５例，宫颈上皮轻－中度非典型增生１０例，不同分化程度的浸润性宫颈癌３５例（其中２例腺癌、３３例鳞癌）。年龄３０～５９岁，平均４１岁。除５例宫颈癌行全子宫加双附件切除外，余为病灶活检，标本经...     

肿瘤增殖和凋亡相关因素在胃癌演进过程中的作用

目的　探讨肿瘤增殖和凋亡相关因素在胃癌发生、发展中的相互作用。方法　采用免疫组化双重染色法对 15 6例正常胃黏膜、不典型增生及胃癌标本分别进行EGFR、Ki 6 7、bcl 2和p5 3的染色。分析两个增殖相关因素 (EGFR、Ki 6 7)之间和凋亡相关因素 (bcl 2、p5 3)之间的相关性。 结果　 (1)上述 4者在正常胃黏膜中均呈阴性表达 ,EGFR在重度不典型增生时呈第一高峰 ,Ⅰ级癌时表达下降 ,Ⅱ～Ⅲ级癌时呈现第二高峰 ,Ki 6 7在胃癌中的表达率 (76 6 % )高于不典型增生 (4 1 4 % ) (P <0 0 1) ,bcl 2在重度不典型增生和Ⅰ级癌中的表达高于轻、中度不典型增生和Ⅱ～Ⅲ级癌 (P <0 0 5 ) ,p5 3在胃癌中的表达高于不典型增生 ,且表达率随分化程度的降低而升高 (P <0 0 5 )。 (2 )EGFR、Ki 6 7和 p5 3的表达与胃不典型增生程度、胃癌分化程度、组织学类型有关 ,而且 ,EGFR和P5 3与浆膜浸润和淋巴结转移有关 ,Ki 6 7虽未达统计学标准 ,但也有此倾向。 (3)EGFR和Ki 6 7表达呈正相关 ,而bcl 2和 p5 3表达呈负相关 (P <0 0 1)。结论　EGFR和Ki 6 7在胃癌发生、发展中有协同作用 ,可作为反映胃癌生物学行为的指标之一。bcl 2和p5 3分别作用于胃癌发生、发展的不同阶段 ,有助于胃癌的早期诊断和预后判断。     

食管癌中癌基因产物c—fos,c—jun的表达

探讨癌基因ｃ－ｆｏｓ，ｃ－ｊｕｎ表达产物与食管癌的发生，发展及预后的关系。方法：应用免疫组织化学ＳＡＢＣ法，以兔抗ｃ－ｆｏｓ，ｃ－ｊｕｎ抗体标记同６０例食管癌和１０例远端切缘粘膜。观察其在切缘食管粘膜，癌旁粘膜及不同分化程度和组织学类型食管癌的表达，并比较其阳性率。     

端粒酶逆转录酶和c-myc基因在子宫内膜样癌及子宫内膜增生中的表达

目的　探讨端粒酶逆转录酶 (hTERT)及c myc基因在子宫内膜增生及癌变过程中的作用、意义及二者相关性。方法　所用标本包括 14例子宫内膜单纯增生 ,8例复合增生 ,10例不典型增生 ,42例内膜样癌 ,用原位杂交法检测hTERT和c mycmRNA表达。结果　 (1)hTERT在子宫内膜单纯、复合、不典型增生病变和内膜样癌中阳性结果分别 2 / 14、4/ 8、8/ 10和 92 9% (3 9/ 42 ) ,前两组均为弱阳性表达 ,后两组多为中度和强阳性 ,统计分析表明不典型增生病变和内膜样癌中hTERT表达高于单纯和复合增生 (P <0 0 5)。c myc在子宫内膜单纯、复合、不典型增生病变和内膜样癌中阳性结果分别 3 / 14、1/ 8、5/ 10和 54 8% (2 3 / 42 ) ,后两组c myc阳性率显著高于前两组 (P <0 0 5) ;不典型增生病变的c myc阳性水平高于单纯及复合增生 (P <0 0 5)。(2 )hTERT阳性水平与内膜样癌分化相关(P <0 15) ;c myc阳性率随内膜样癌浸润深度增加而递增 (P <0 0 5)。 (3 )子宫内膜增生和内膜样癌各组中hTERT与c myc表达均不相关 (P >0 0 5)。结论　hTERT及c myc基因过表达与子宫内膜不典型增生及恶性转化相关 ,并与内膜样癌演进以及不良预后有关 ,但其两者表达之间无相关性     

子宫颈癌中Ezrin、IL-6和MMP-9的表达及其与浸润和转移的关系

目的探讨Ezrin、IL-6和MMP-9在子宫颈病变组织中的表达及其与癌浸润和转移的相关性。方法采用免疫组化SP法检测了40例子宫颈浸润性鳞状细胞癌、38例原位癌、28例上皮内瘤变和15例正常子宫颈组织中Ezrin、IL-6和MMP-9的表达。结果Ezrin、IL-6和MMP-9在子宫颈浸润性鳞状细胞癌中的表达高于正常对照组及上皮内瘤变组（P〈0．05）,MMP-9在子宫颈浸润性癌组中的表达高于原位癌组（P〈0．05）;Ezrin、IL-6和MMP-9在子宫颈浸润性癌中的表达,与子宫颈癌的临床分期和病理分级无关,但均与淋巴结转移有关。结论Ezrin、IL-6和MMP-9在子宫颈浸润性鳞状细胞癌中的高表达与子宫颈癌的侵袭性行为有关,可作为判断早期子宫颈癌预后的指标。     

子宫颈癌中Plk1和Cyclin B1、p21 WAF1的表达及其临床意义

目的：探讨Plk1(polo-like kinase1)和Cyclin B1、p21WAF1在子宫颈癌中的表达及其与临床病理因素之间的关系。方法利用组织芯片技术,结合免疫组化EliVision 法对102例子宫颈癌、20例子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)、20例正常子宫颈组织中Plk1和Cyclin B1、p21WAF1的表达进行检测,并分析相关数据。结果 Plk1在子宫颈癌、CIN 中的阳性率分别为70．5%、55．0%,明显高于正常子宫颈组织(10%),差异有统计学意义(P <0．01)。Cyclin B1在子宫颈癌、 CIN 中的阳性率分别为52．9%,30．0%,明显高于正常子宫颈组织(10．0%),差异有统计学意义(P <0．01)。p21WAF1在子宫颈癌、CIN 中的阳性率分别为23．5%、10．0%,明显高于正常子宫颈组织(0),差异有统计学意义(P <0．05)。Plk1、Cyclin B1和 p21WAF1在子宫颈癌、CIN 中的表达差异均无统计学意义(P >0．05)。Plk1表达与子宫颈癌间质浸润深度相关(P <0．05)。Cyclin B1表达与子宫颈癌间质浸润深度及淋巴结转移相关(P <0．05)。p21WAF1在子宫颈癌中的表达与组织学分级相关(P <0．01)。组织学分级低的子宫颈癌中p21WAF1阳性率高。Plk1和Cyclin B1在子宫颈癌中的表达呈正相关(rs =0．297,P =0．002)。Plk1和p21WAF1在子宫颈癌中的表达呈负相关(rs =-0．403,P <0．001)。结论 Plk1、Cyclin B1和p21WAF1的表达与子宫颈癌的发生、发展相关,且前两者与子宫颈癌预后相关,三者联合检测有可能成为子宫颈癌临床治疗的新靶点。     

肝细胞癌及其癌旁肝组织中MAPK磷酸化与c-fos和c-jun蛋白表达的关系

目的：研究MAPK磷酸化与c-fos和c-jun蛋白表达在HCC发生中的作用。方法：利用S－P免疫组织化学技术检测55例HCC及其癌旁肝组织中p-MAPK,c-fos和c-jun蛋白的表达。结果：p-MAPK蛋白的阴性表达主要位于细胞核;c-fos和c-jun蛋白呈核型和（或）核浆型;HCC中,p-MAPK,c-fos和c-jun蛋白的阳性率和阳性表达强度均高于癌旁肝组织（P＜0．01）,p-MAPK表达与c-fos和c-jun蛋白表达强度呈明显正相关,癌旁肝组织中p-MAPK与c-fos蛋白表达亦呈正相关。结论：MAPK信号传导级联异常可能主要在HCC发生的早期起作用;癌旁呈p-MAPK,c-fos或c-jun蛋白表达的肝细胞可能是一种具有恶性潜能的癌前细胞群。     

硒、碘对大鼠海马神经细胞原癌基因c-fos、c-jun表达的影响

目的 探讨硒、碘对培养大鼠海马神经细胞原癌基因c-fos、c-jun表达的影响。方法 以无血清培养大鼠民神经细胞为实验对象,培养液中加入不同浓度的碘,硒,用盖玻片培养法。在培养的1,3,5,7和10d时对海马神经细胞进行c-fos、c-jun的mRNA原位分子杂交和蛋白产物的免疫组织化学SABC法染色,对杂交信号和免疫阳性产物进行计算机图像分析。结果 硒可明显促进海马神经细胞原癌基因c-fos、c-jun mRNA及其蛋白的表达。硒、碘合用的促进作用最明显,尤其是c-jun mRNA表达。结论 碘和硒可通过促进海马神经细胞即刻早期基因c-fos、c-jun表达,特别是c-jun表达,进而影响神经功能发育。     

Differences in c-fos gene product expression in cancers of the gall-bladder and biliary tract

The c- fos gene encodes a 55kDa nuclear protein product that complexes to a cellular protein, p39. The pattern of expression of c- fos is particularly complex with Increased expression of the protein observed in undifferentiated cultured cells while reduced expression is found during terminal differentiation. The expression of c- fos gene was studied by immuno-histochemistry in carcinoma of the gall-bladder ( n =13), biliary tract ( n =5) and ampulla of Vater ( n =9). Non-malignant conditions Investigated Include chronic cholecystitis (n=11), gall-bladder dysplasia ( n =3) and adenoma ( n =1), and ampullary carcinoma in situ ( n =3). Strong positive granular cytoplasmic Immunostaining for c- fos oncoprotein was present in most gall-bladder adenocarcinomas ( n =11; 85%). The single gall-bladder adenoma and only one of the dysplasia cases were positive. Most of the cases of chronic cholecystitis showed either absent or only focal to patchy and weak to moderate c- fos Immunoreactivity In the deeper glands and Rokitansky-Aschoff sinuses but not in the superficial epithelium. None of the biliary tract and ampullary tumors showed Immunostaining for c- fos . The difference in c- fos immunoreactivity between gall-bladder carcinoma and chronic cholecystitis was statistically significant ( P =0.0002; χ² test with continuity correction). In conclusion, c- fos protein may be important in the development of gall-bladder neoplasia with increased c- fos Immunoreactivity in gallbladder carcinoma but not In chronic cholecystitis, biliary tract and ampuliary neoplasms. These findings suggest that gall-bladder carcinoma may arise from a different genetic basis compared to biliary tract and ampuliary cancers.     

膀胱癌中p53、c—myc和bcl—2的表达及意义

目的：研究癌基因和抗癌基因蛋白产物在膀胱移行细胞癌组织中异常表达与病理分级,临床分期间关系。方法：应用免疫组化S－P法检测96例膀胱移行细胞癌中p53,c-myc和bcl-2的表达水平。结果：96例膀胱移行细胞癌中p53,c-myc和bcl-2的阳性表达率分别为60．4％,68．8％和81．3％,结果表明,p53,c-myc和bcl-2异常表达与膀胱移行细胞癌的分级和分期间差异有统计学意义。结论：p53,c-myc和bcl-2表达在膀胱癌的发生发展中起重要作用。在膀胱癌变过程中,有多种癌基因的变化。     

血管内皮生长因子C和nm23表达与微血管密度及宫颈癌转移的关系

目的探讨血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)和nm23(non-metastasis23)表达与微血管密度(microvessel density,MVD)及宫颈癌转移的关系。方法采用免疫组化SABC法检测16例正常宫颈上皮及68例宫颈癌中VEGF-C、nm23的表达。并用CD105标记新生血管内皮细胞,计算肿瘤内MVD。结果VEGF-C在宫颈癌组织中的阳性表达率显著高于正常组织(P<0.01),淋巴结转移组VEGF-C阳性率高于无淋巴结转移组(P<0.05),VEGF-C表达强度与MVD呈正相关(P<0.05)。nm23蛋白表达率显著低于正常组织(P<0.01),淋巴结转移组nm23阳性率低于无淋巴结转移组(P<0.05)。nm23在宫颈癌中的表达与VEGF-C呈负相关(P<0.01)。结论宫颈癌组织VEGF-C呈高表达、nm23呈低表达,可能在宫颈癌血管生长、肿瘤浸润转移过程中起重要作用。检测宫颈癌中VEGF-C、nm23表达对进一步了解宫颈癌局部血管生成情况及判断预后有一定的应用价值。     

c-erbB-2、VEGF和组织蛋白酶D在胃癌中的表达及其相关性

目的：探讨癌基因c-erbB-2、血管内皮生长因子（VEGF）和组织蛋白酶D（Cath-D)在胃癌中的表达及其与胃癌生物学行为的关系。方法：采用免疫组织化学（S－P）法，检测了102例胃癌手术标本中c-erbB-2、VEGF及Cath-D的表达，同时观察了网状纤维分布与c-erbB-2、Cath-D之间的关系，并将检测结果与跟踪随访资料进行了综合分析。结果：102例胃癌组织中c-erbB-2表达阳性率为38.24%（39／102），与胃癌浸润深度（P＜0.05）、淋巴结转移（P＜0.05）密切相关；VEGF表达阳性率为50％（51／102），与胃癌浸润深度（P＜0.01）、生长方式（P＜0.01）、淋巴结转移（P＜0.01）密切相关；Cath-D表达阳性率为81.37%(83/102)，与胃癌浸润深度（P＜0.05）、生长方式（P＜0.05）、淋巴结转移（P＜0.05）及脉管内有无癌栓（P＜0.05）有关。对生存期分析显示：Cath-D、VEGF、c-erbB-2阳性患者预后差，5年生存率低于阴性表达患者。结论：c-erbB-2、VEGF及Cath-D与胃癌的生长、浸润、转移、预后有密切关系，可作为判断胃癌生物学行为和预后的重要指标。     

6种癌基因蛋白产物在甲状腺癌中的表达及意义

目的；探讨甲状腺癌癌变的机理，方法：应用免疫组化Ｓ－Ｐ法于石蜡切片对４３例甲状腺癌，１７例腺瘤，１９例瘤旁甲状腺组织进行了ｃ－ｅｒＢ－２，ｐ２１，ｐ５３，Ｂｃｌ－２，ｃ－ｍｙｃ，ｐ１６癌基因产物的检测。结果：癌组织中均有不同程度，１种或１种以上基因产物表达与腺瘤及瘤旁组织间均存在高度显著性差异（Ｐ〈０．０１），ｃ－ｅｒｂＢ－２，ｐ２１表达随癌组织分化程度增高而增高，ｐ５３表达随癌组织分化程度增高而     

骨桥蛋白在子宫内膜癌及子宫颈癌组织中的表达

目的：探讨骨桥蛋白(OPN)在子宫内膜癌及子宫颈癌组织中的表达及意义。 方法: 采用免疫组织化学SP法测定OPN在30例子宫内膜癌、20例子宫颈癌及30例正常对照组织的表达，并评价其与临床病理特征的关系。 结果: OPN在子宫内膜癌的阳性表达率为70%,显著高于正常增殖期子宫内膜（10%）及分泌期子宫内膜（50%），P<0.01; OPN在子宫颈癌的阳性表达率（55%）显著高于正常宫颈上皮(10%),P<0.01；而宫颈磷癌及宫颈腺癌组织的阳性表达率分别为53.3%及60.0%, 两者之间无统计学差异, P>0.05。OPN的阳性表达率随临床病理分期的增加及细胞分化程度降低而显著升高。 结论: OPN在子宫内膜癌及子宫颈癌组织均有显著高表达,其表达与肿瘤分期及分级密切相关。     

宫颈癌COX-2、MMP-9和CD105表达与肿瘤血管生成及侵袭转移的关系

目的探讨环氧合酶-2(cyclooxygenase,COX-2)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)在宫颈癌局部肿瘤血管生成及肿瘤侵袭转移过程中的作用。方法采用免疫组化SP法检测32例正常宫颈上皮及68例宫颈癌中COX-2、MMP-9的表达。并用CD105标记新生血管内皮细胞,计算肿瘤内微血管密度(microvascular density,MVD)。结果COX-2、MMP-9在宫颈癌组织中的阳性表达率均显著高于正常宫颈上皮中的表达(P<0.01)。COX-2、MMP-9阳性组的MVD均显著高于COX-2、MMP-9阴性组(P<0.01),淋巴结转移组COX-2、MMP-9阳性率均高于无淋巴结转移组(P<0.05)。结论COX-2、MMP-9阳性表达可能在宫颈癌血管生成和侵袭转移中起重要作用,两者在宫颈癌血管生成中可能具有协同作用。检测宫颈癌中COX-2、MMP-9表达对进一步了解宫颈癌局部血管生成情况及判断预后有一定的应用价值。     

Focal adhesion kinase as a marker of malignant phenotype in breast and cervical carcinomas

Integrins mediate cell adhesion to extracellular matrix and stimulate signals involved in cell proliferation, survival, and migration. Focal adhesion kinase (FAK) is considered the central molecule in integrin-mediated signaling. Previously, FAK has been implicated in invasive tumor behavior based on Northern or Western blot (immunoblot) using total tumor tissue homogenates. We used immunohistochemistry to demonstrate FAK expression in benign cervical epithelium, dysplasia, carcinoma in situ (CIS), and invasive cervical squamous cell carcinomas (SCCs), as well as in benign breast tissue, atypical ductal hyperplasia, and ductal carcinoma in situ (DCIS) and invasive carcinomas of the breast. We also used polymerase chain reaction to analyze whether infection with the high-risk human papillomavirus (HPV) subtypes correlated with FAK overexpression in CIS of the cervix. We found minimal FAK expression in benign cervical and breast epithelium and in low-grade squamous dysplasia (CIN I and CIN I-II) of the cervix, and variable FAK expression in CIS lesions of the cervix (10 of 14 cases). Most of the invasive SCCs of the cervix (13 of 16 cases) and DCIS of the breast (6 of 8 cases) were positive for FAK. Surprisingly, all DCIS of the breast were also strongly positive (7 of 7). Only 3 of 13 cases of atypical ductal hyperplasia were focally positive for FAK. Regardless of the intensity of FAK staining, all CIS of the cervix were positive for either HPV 16 or 18. We conclude that FAK overexpression is not restricted to invasive phenotype, but rather appears to be a marker for malignant transformation.