治疗白内障药物—卡他灵合成方法简介

卡他灵(catalin)化学名1-羟基-5-氧-5-H-吡啶并[3,2α]吩(口恶)嗪-3-羧酸,为预防和治疗白内障药物。1974年,我们遵照毛主席关于“洋为中用”的教导,开始研制卡他灵,经过一年多来的摸索和反复试验,终于试制成功。经有关单位检定,质量符合要求,现将其合成路线和工艺操作简介如下:     

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的设计、合成与生物活性研究

目的 寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法 采用分子对接的虚拟筛选方法寻找新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，设计了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物。以芳醛、硫脲等为起始原料，通过Biginelli反应生成二氢嘧啶类化合物，再与氯代苯乙酮作用经Hantzsch环合反应制得目标化合物，其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱和碳谱确证。采用Ellman方法进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试。 结果 合成了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物，体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果显示，所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中3个目标化合物在10 μmol.L^-1时抑制活性均超过50%。结论5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂。将计算机辅助药物分子设计、有机合成和生物活性测试相结合是发现和设计新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效途径。     

噻唑并三嗪类化合物的合成及其基于U2OS-EGFP细胞的抗肿瘤活性

目的探讨7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物的体外肿瘤细胞增殖抑制活性,及初步的构效关系和作用机理。方法以3,4-二氢-6-芳基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮为原料,经环合反应、Williamson反应,合成7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物,考察目标化合物体外肿瘤细胞增殖抑制作用。结果与结论合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪类化合物,经MS、1H-NMR确证结构。体外抗肿瘤活性研究显示,有4个化合物在50μmol·L~(-1)时对骨肉瘤细胞U2OS-EGFP抑制率高于50%。其中,活性最好的化合物4 d对U2OS-EGFP细胞抑制活性的IC50值为9.824μmol·L~(-1)。分子模拟结果显示,这类化合物作用于ERK1/2,应是一种ERK1/2抑制剂。     

2-烃硫基苯并咪唑的合成及其抗寄生虫活性

苯并咪唑类化合物具有广泛的抗寄生虫病活性,特别是其2-烃硫基取代物有较强的驱虫作用,其中三氯苯达唑(肝蛭净,triclo-bendazole)已经上市,因此我们设计合成了以下八类化合物:1,2-烃硫基-5(6)-丙硫基苯并咪唑(Ⅸ);2,2-烃硫基-5(6)-丙亚砜基苯并咪唑(Ⅹ);3,2-烃硫基-5-(6)-丙砜基苯并咪唑(Ⅺ);4, 2-烃硫基-5(6)-氯苯并咪唑(Ⅻ);5,2-烃硫基-5(6)-苯硫基苯并咪唑■; 6, 2-烃硫基-5(6)-苯甲酰苯并咪唑■; 7,2-烃硫基-5(6)-丙氧基苯并咪唑■;8,2-(对卤亚苄基)噻唑并[3, 2-a]苯并咪唑-3(2 H)-酮■。     

塞普替尼合成路线图解

<正>塞普替尼(selpercatinib, LOXO-292),又名塞尔帕替尼，化学名称为6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基}吡啶 -3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(1),分子式：C29H31N7O3,分子量：525.60,为吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物。该化合物存在盐型及多晶型，药用原料药为其游离碱^[1-2]。     

普卢利沙星的合成

目的改进氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星的合成工艺.方法以3,4-二氟苯胺为起始原料经过8步反应制得关键中间体(±)6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(10),化合物10经氢氧化钾水解,然后与4-(1-哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15)反应合成普卢利沙星.结果与结论合成的普卢利沙星的结构经元素分析和1H-NMR确证,总收率为18.6%.     

西他列汀的化学-酶法合成

目的研究西他列汀的化学-酶合成方法。方法以2,4,5-三氟苯乙酸(1)、米氏酸(丙二酸亚异丙酯,2)及3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪盐酸盐(5)为反应试剂,通过"一锅法"反应制得β-酮酰胺(6),随后,突变型ATA-117转氨酶催化转化6得到西他列汀(7)。结果经化学合成和生物转化,合成了西他列汀磷酸盐,总收率为50.7%,其结构经MS、1H-NM R和13C-NM R数据得到确证。结论本化学-酶法适宜工业化生产。     

抗精神病药 Mosapramine Hydrochloride

异名 Clospipramine Hydrochloride,Y-516,Cremin 化学名(±)-1′-[3-(3-氯-10,11-二氢-5 H-二苯并[b,f]氮杂(艹卓)-5-基)丙基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢螺[咪唑并[1,2-a]吡啶-3,4′-哌啶]-2-酮二盐酸盐     

卡培他滨治疗转移性乳腺癌的研究进展

卡培他滨(希罗达)是一种新型氟尿嘧啶类药物,经口服在肠道吸收后,通过3个酶促反应迅速转化为5-氟尿嘧啶(5-FU),具有模拟持续静脉输注5-FU的抗肿瘤作用[1].由于最后一步酶促反应需要的胸苷磷酸化酶(TP)在肿瘤组织的含量明显高于正常组织,使卡培他滨在肿瘤组织优先地转变为5-FU,这决定了卡培他滨对肿瘤的高度选择性[2].     

5,7-二取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计并合成吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并评价其抗肿瘤活性。方法根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构,设计了14个5-胺甲基-7-苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,经5步反应得到目标产物。采用MTT法,顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果与结论合成了14个未见文献报道的新化合物,结构经MS、IR和1H-NMR确证。体外活性实验表明:化合物12显示出较好的抗癌活性。     

非戈替尼合成路线图解

<正>非戈替尼(filgotinib, GLPG0634,1,图1),英文化学名称为 N-(5-{4-[(1,1-dioxidothiomorpholino)methyl]phenyl}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide, 中文化学名称为N-(5-{4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺,     

CI-949及其相应的吲哚酰胺基四唑类:一类新的潜在的抗变应性药物

一系列呋喃[3,2-b]吲哚类化合物对人类嗜碱性白细胞组胺释放具有抑制作用,随后,对其在化学结构上进行了修饰,制备了一系列吲哚酰胺基四唑类化合物。其中CI-949(5-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺精氨酸盐)为临床上有希望的抗过敏药。结构-活性关系的研究通过检测酰胺基四唑类对由抗-IgE抗体引起的人类白细胞组胺释放有无抑制作用,研究其结构与活性的关系。凡吲哚核上含有3-烷氧基、5-甲氧基以及1-苯基取代基的化合物都具有令人满意的抑制组胺释放作用(表1,略)。药物活性有赖于吲哚5位或6位(R_1)上甲氧基或卤素的取代,在吲哚1位(R_2)上由苯基取代,其活性大于用烷基取     

普卢利沙星的合成

用3,4-二氟苯胺制得6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯,在乙醇中与盐酸反应得到巯基化合物后,经与1,1-二碘乙烷环合、与哌嗪缩合、酸性水解得到6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸,最后与由3-羟基-2-丁酮和三光气反应后溴代得到的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合,得到氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星,总收率26%(以3,4-二氟苯胺计).     

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并评价其抗肿瘤活性.方法 根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构设计了一系列5-胺甲基-7-苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,经5步反应得到目标产物.采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价.结果与结论 合成了11个未见文献报道的化合物,结构经质谱和核磁共振氢谱确证.化合物6显示出很好的抗肿瘤活性.     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

吡唑并[1，5-α]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并评价其抗肿瘤活性。方法根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构设计了一系列5-胺甲基-7-苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,经5步反应得到目标产物。采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价。结果与结论合成了11个未见文献报道的化合物,结构经质谱和核磁共振氢谱确证。化合物6显示出很好的抗肿瘤活性。     

新型4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计、合成4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法 参考MNKs激酶小分子抑制剂的构效关系,结合计算机虚拟对接评价结果,设计了4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物。以6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶为原料,经还原、水解、环合、氯代反应得到关键中间体4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶,然后经亲核取代反应在4位引入取代苯胺,再经Suzuki偶联、酰化以及脱保护等反应得到目标化合物。考察了化合物对MNK1和MNK2激酶的抑制活性及体外肿瘤细胞增殖抑制活性。结果 22个4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物均未见文献报道,其中化合物12r和12u对MNK2表现出显著的抑制活性,其IC₅₀值分别为0.5μmol·L^-1和0.1μmol·L^-1。化合物12u对人结肠癌HCT-116的细胞增殖具有抑制作用,其GI₅₀值为0.71μmol·L^-1。结论 4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物具有一定的MNK2抑制活性,其中化合物12u与先导化合...     

2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物的合成及抗增殖活性

目的设计并合成2-取代-4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物,评价其体外抗增殖活性。方法以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经6步反应合成目标化合物;以CP-31398为阳性对照药,采用MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide]法测定了目标化合物对肿瘤细胞株H-460和HT-29的抗增殖活性。结果与结论合成16个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR、MS确证;5个化合物显示较好的抗增殖活性,其中,化合物8n活性突出,为CP-31398的4-5倍。     

组胺H1受体拮抗剂的研究与开发

简介组胺H1受体活性及结合位点，综述二苯并[a，d[7]轮烯-5-胺类、1，2，4-三唑并[4，3-a]喹唑啉-5（4H）-酮类、咪唑[1，2-a]吡咯[3，2-d]氮杂[艹卓]类、苯并[5，6]环庚基[1，2．b]吡啶类、（ω、ω-二苯烷基）-1H-咪唑类、4-吲哚基哌啶取代苯甲酸类以及N-羟基氨基甲酸酯类H1受体拮抗剂的作用机制和构效关系。作为抗过敏性疾病的主要药物之一，H1受体拮抗剂能竞争性地与H1受体结合，阻断组胺与H1受体作用，从而抑制组胺的生物学效应。     

[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的寻找具有抗肿瘤活性的新化合物,设计合成[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶衍生物,并评价其体外抗肿瘤活性。方法以γ-丁内酯为起始原料,经环合、氯代、取代、硫醚化和氨甲基化等反应合成7-苯基氨基-2-[3-(5-取代氨基甲基-呋喃-2-基-甲硫基)丙基]-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行了评价。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。体外活性实验表明:化合物16显示出很好的抗肿瘤活性。