阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效和耐药率

在拉米夫定(LAM)长期治疗慢性乙型肝炎(CHB)中,耐药发生率随时间延长而增加,患者常因耐药毒株的出现,导致乙型肝炎复发和恶化.阿德福韦酯(ADV)能有效抑制LAM耐药变异株,减缓LAM耐药患者的乙型肝炎进程[1].本文通过观察ADV单药初治和LAM耐药后改用联合ADV或单用ADV治疗患者的HBV DNA、AL,T、HBeAg、抗-HBe的血清转换率,评价ADV单药治疗的效果,同时检测HBV核酸序列的变化,分析ADV耐药相关性变异和耐药率.     

阿德福韦酯抗病毒治疗对乙型肝炎病毒核酸序列及体外转录水平的影响

阿德福韦酯(ADV)能有效抑制HBV复制,且对拉米夫定耐药株有效,是一种新型核苷类抗病毒药物,其耐药相关变异有rtN236T和A181V突变.我们采用HBV全基因组克隆及体外转染的方法,观察了4例慢性乙型肝炎(CHB)患者在使用ADV抗病毒治疗的不同时期HBV全基因组序列及HBV病毒株体外转录水平的变化.     

替比夫定联合阿德福韦酯治疗高病毒载量HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效观察

对慢性乙型肝炎(CHB)初治患者选择无交叉耐药的药物联合治疗是重要的策略[1-2].但联合用药的临床疗效和安全性尚缺乏长期的循证医学证据,尤其是对于高病毒载量(HBV DNA＞7 log10拷贝/ml)的CHB患者,尚鲜有报道.我们对64例高病毒载量HBeAg阳性CHB患者分别采用替比夫定(LDT)联合阿德福韦酯(ADV)与拉米夫定(LAM)联合ADV治疗,观察两组患者初治联合的临床疗效及安全性,现报道如下.     

LAM耐药后ADV序贯治疗再耐药HBV变异株的动态变化

目的:观察阿德福韦酯(ADV)单药序贯治疗拉米夫定(LAM)耐药慢性乙型肝炎(CHB)出现再耐药患者HBV变异株的动态变化.方法:28例初始LAM治疗的CHB患者, 出现LAM耐药后换用ADV单药序贯治疗再次出现不充分病毒学应答或病毒学突破. 采用实时荧光定量PCR检测DNA, 分析HBV DNA动态变化; 采用直接PCR产物测序法检测耐药变异,分析变异模式变化. 对其中2例患者系列血清进行基因克隆分析其HBV耐药株动态变化.结果:28例入选患者HBV DNA载量随耐药变异株的消长而波动: 基线为(7.65±1.04)Log10copies/mL, LAM疗程中最低值中位数为3.68 Log10copies/mL; 出现病毒学突破或/和耐药变异时为(6.87±1.16) Log10copies/mL, 患者换用ADV后最低值中位数为3.78 Log10copies/mL; 患者出现耐药变异模式改变或再次病毒学突破时为(6.04±0.93) Log10copies/mL. 治疗基线及两次病毒突破3个时点HBV DNA载量均数逐渐下降, 且两两之间差异均有统计学意义. 28例患者LAM治疗后24例发生rtM204I/V伴或不伴rtL180M等变异, 4例无耐药变异; 换用ADV单药序贯治疗出现病毒学突破后, 进行测序检测耐药发现: LAM耐药变异13例(包括3例多重耐药), ADV耐药变异11例(包括3例多重耐药), 无耐药变异7例. 其中11例ADV耐药患者: rtA181V变异6例、rtA181T变异3例、rtN236T变异和rtA181V+rtN236T联合变异各1例. 对2例患者血清TA克隆发现ADV耐药准种出现和LAM耐药准种消失的过程, 同时发现对ADV耐药的rtI233M变异和对替诺福韦耐药的rtA194T变异.结论:ADV单药序贯治疗LAM耐药CHB出现再耐药患者HBV变异株动态变化存在5种形式, 且克隆分析可观察耐药株动态变化过程和发现预存的耐药准种.     

白细胞介素28B基因多态性与乙型肝炎的相关性研究进展

病毒、环境和宿主因素影响HBV感染后的病程进展、转归和预后。简述了宿主白细胞介素(IL)28B基因多态性与宿主免疫、干扰素抗HBV疗效及HBV感染结局之间存在的某些关联。但目前的研究结果尚未得出一致的结论。认为IL-28B可能通过影响宿主免疫状态而对慢性乙型肝炎(CHB)患者干扰素治疗效果及病毒自发清除产生影响。实验研究前对CHB患者的免疫状态的检测可能有助于研究者得出更为一致的结论。     

阿德福韦酯治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎的疗效分析

慢性乙型肝炎(CHB)治疗的关键是抗病毒,拉米夫定(LAM)的5年耐药发生率约为70%,耐药的发生严重影响CHB的治疗效果及其预后.由于阿德福韦酯(ADV)与LAM无交叉耐药位点而被用于LAM失效的CHB的挽救治疗.本研究对ADV作为LAM失效CHB的挽救治疗药物在临床应用的疗效及其耐药发生方面进行探讨.     

拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药HBV株临床检出特点与表型特性分析

目的分析拉米夫定(lamivudine,LAM)和阿德福韦酯(adefovir,ADV)双重耐药HBV株临床检出特点和表型特性,为临床优化抗病毒方案提供参考。方法回顾性分析26 553例慢性HBV感染者血清样本中HBV反转录酶区与LAM和ADV耐药相关的突变类型及频率,采用PCR产物直接测序法和克隆测序法(≥20个克隆/样本)对双重耐药HBV株进行鉴定,采用表型耐药方法分析强效核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]对双重耐药HBV的抑制效果。结果 26 553例慢性HBV感染者的血清样本中,LAM/ADV双重耐药HBV突变株的检出率为0.6%(147/26 553),主要突变类型为rt L180M+A181V+M204V(65.3%)和rt A181V+M204I(10.2%)。多数患者经历了LAM→ADV(40.8%)或LAM→ADV→ETV(38.8%)单药序贯/联合治疗,平均抗病毒时间为63个月。其中2例代表性LAM和ADV双重耐药患者的动态血清样本克隆结果显示,在恩替卡韦(entecavir,ETV)+ADV联合挽救治疗期间,随着获得完全病毒学应答后维持时间的延长,病毒准种池中LAM/ADV双重耐药株逐渐消失,病毒株以单一NAs耐药株或野生株为主。体外表型结果显示,各种双重耐药HBV突变株的体外复制力均低于野生株,ETV+ADV联合、替诺福韦酯(tenofovir,TDF)单独或TDF+ETV联合可有效抑制野生株复制(抑制率为98.5%~99.5%),而对各种LAM/ADV双重耐药突变株的抑制率分别为80.6%~92.5%、86.1%~97.9%和89.2%~97.5%。结论长期LAM和ADV单一序贯治疗可促进LAM/ADV双重耐药HBV发生,ETV+ADV联合、TDF单独或TDF+ETV联合均可有效抑制LAM/ADV双重耐药HBV复制,而基于TDF的挽救治疗效果更佳。     

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎59例临床观察

目的 探讨阿德福韦酯(ADV)联合拉米夫定(LAM)治疗LAM耐药慢性乙型肝炎(CHB)患者的临床疗效.方法 选择LAM耐药的HBeAg阳性的CHB患者114例,随机分成两组:ADV +LAM(A组)59例,予ADV10mg/d联合LAM 100 mg/d口服;ADV组(B组)55例,予ADV 10 mg/d 口服.分别观察完成24、48、96和144周治疗时血清肝功能,HBV DNA水平,HBV血清学标志及不良反应.结果 治疗96、144周A组ALT复常率较B组显著升高(P＜0.05);治疗96、144周A组HBV DNA水平较B组显著下降(P＜0.05);治疗96、144周A组HBV DNA转阴率较B组显著升高(P＜0.05);治疗96、144周A组新的耐药变异率显著低于B组(P＜0.05);治疗96、144周A组HBeAg转阴率显著高于B组(P＜0.05).两组均未发现与药物相关的不良反应.结论 ADV联合LAM治疗LAM耐药CHB患者有显著的抗病毒效果,能有效减少HBV耐药变异的发生,安全性良好.     

恩替卡韦和阿德福韦酯对乙型肝炎病毒e抗原阳性慢性乙型肝炎患者外周血白细胞介素-4和干扰素-γ水平的影响

慢性乙型肝炎(CHB)的疾病进展与宿主的免疫应答有关.有研究显示,拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)都可通过抑制体内HBV复制而修复机体受损的免疫系统,为清除病毒创造有利条件[1-2].恩替卡韦(ETV)是一种新型鸟嘌呤核苷酸类似物,在体内外均表现出强大的抗HBV活性,但能否改善受损的免疫功能,目前尚鲜见相关报道.     

恩替卡韦和阿德福韦酯对乙型肝炎病毒e抗原阳性慢性乙型肝炎患者外周血白细胞介素-4和干扰素-γ水平的影响

慢性乙型肝炎(CHB)的疾病进展与宿主的免疫应答有关.有研究显示,拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)都可通过抑制体内HBV复制而修复机体受损的免疫系统,为清除病毒创造有利条件[1-2].恩替卡韦(ETV)是一种新型鸟嘌呤核苷酸类似物,在体内外均表现出强大的抗HBV活性,但能否改善受损的免疫功能,目前尚鲜见相关报道.     

恩替卡韦和阿德福韦酯对乙型肝炎病毒e抗原阳性慢性乙型肝炎患者外周血白细胞介素-4和干扰素-γ水平的影响

慢性乙型肝炎(CHB)的疾病进展与宿主的免疫应答有关.有研究显示,拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)都可通过抑制体内HBV复制而修复机体受损的免疫系统,为清除病毒创造有利条件[1-2].恩替卡韦(ETV)是一种新型鸟嘌呤核苷酸类似物,在体内外均表现出强大的抗HBV活性,但能否改善受损的免疫功能,目前尚鲜见相关报道.     

对阿德福韦酯自然变异耐药与抗病毒后耐药的慢性乙型肝炎患者血清HBV P基因序列比较

目的 通过对慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶RT区序列分析,观察对阿德福韦酯(ADV)自然变异耐药及继发耐药的异同.方法 PCR产物直接测序法检测78例对ADV耐药患者外周血HBV RT区基因序列.其中曾用ADV治疗患者30例(治疗组),未抗病毒治疗48例(未治疗组),并对两组ADV相关耐药变异位点发生频数进行比较.结果 未治疗组ADV耐药的主要变异类型为rtAl81V/T 10例(20.8％),rtN/H238T/D/S 10例(20.8％)和rtV214A变异13例(27.1％);而治疗组发生的ADV耐药变异主要为rtA181V/T 16例(53.3％),没有发现rtN/H238T/D/S变异,仅发现l例rtV214A变异.结论 CHB患者中存在相当严重的ADV自然变异耐药变异,主要变异类型为rtN/H238T/D/S及rtV214A,而抗病毒治疗后该变异位点发生频数反而相对减少.rtAl81V/T变异既可以为自然变异也可以由ADV抗病毒治疗而诱发.     

阿德福韦耐药乙型肝炎病毒毒株生物学特性的研究

目的 体外研究阿德福韦(ADV)耐药相关变异对于HBsAg产生及HBV复制等生物学特性的影响.方法 收集12例在ADV治疗过程中出现病毒学突破的慢性乙型肝炎患者血清,对其HBV反转录(RT)区进行PCR扩增和测序分析.对其中4例患者的HBV进行全基因扩增、测序、序列分析及克隆.将优势株的HBV全基因插入PHY106载体,构建成1.1拷贝HBV基因组表达载体,进而转染Huh7细胞,ELISA法检测细胞培养上清液中HBsAg及HBeAg水平,了解不同ADV耐药相关变异类型对HBsAg分泌的影响.抽提转染细胞内病毒核心颗粒HBV DNA,实时荧光定量PCR方法 检测HBV DNA水平.将rtA181T/sW172*变异株与rtA181非变异株质粒按不同比例混合,共转染Huh7细胞,检测上清液中HBsAg及细胞内病毒核心颗粒HBV DNA水平.结果在12例出现病毒学突破的患者中,10例出现ADV耐药相关位点变异,以rtA181变异为主,其中5例有rtA181T变异,4例为rtA181T/S+rtN236T变异.将含rtA181T/sW172*变异的质粒转染细胞后,上清液中不能检测到HBsAg,而含其他变异类型的质粒转染细胞后,上清液中HBsAg和细胞内病毒核心颗粒HBV DNA水平与非变异株相似;含不同变异的HBV临床分离株转染后的细胞内核心病毒颗粒HBV DNA水平未见明显差异.将rtA181T/sw172*变异株及rtA181非变异株的质粒共转染后.随着rtA181非变异株比例的增加,上清液中HBsAg水平也逐渐增高,但细胞内核心病毒颗粒HBV DNA水平无明显差异.结论 rtA181变异是ADV耐药相关性变异的主要类型,rtA181T变异较多见.rtA181T/sW172*变异株可引起HBsAg分泌障碍,但rtA181非变异株可纠正rtA181T/sW172*变异株的HBsAg分泌障碍.不同类型的ADV耐药相关变异对HBV的复制能力无显著影响.     

血清HBsAg水平检测在干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者疗效评估中的意义

目的探讨血清HBs Ag水平检测在干扰素联合阿德福韦酯(ADV)治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者疗效评估中的临床价值。方法应用化学发光法检测60例CHB患者在干扰素联合ADV治疗前和治疗过程中HBs Ag水平,以聚合酶链反应技术检测HBV DNA,并以连续监测法监测ALT水平并分析HBV DNA与HBs Ag的相关性。结果观察组30例CHB患者治疗前HBV DNA水平为(7.1±0.6)log10 IU/ml,HBs Ag水平为(3.5±0.4)log10 IU/ml。经干扰素联合ADV治疗3个月后HBs Ag下降,6个月后显著下降(P=0.000);治疗6个月后HBV DNA显著下降(P=0.000);治疗12个月后HBs Ag和HBV DNA均降至较低水平,分别为(2.1±0.3)log10 IU/ml和(2.7±0.3)log10 IU/ml;治疗3个月后ALT水平显著下降,治疗6个月后基本正常;治疗12个月无CHB患者产生耐药;患者HBs Ag水平与HBV DNA水平呈正相关。结论干扰素联合ADV治疗可显著降低慢性乙型肝炎患者血清ALT水平、提高HBe Ag低于检测下限的比率及HBV DNA低于检测下限的比率。定期检测HBs Ag浓度有助于评估ADV联合干扰素治疗CHB的疗效、及时发现耐药及是否需延长疗程。     

乙型肝炎病毒耐药突变产生的分子病毒学机制

乙型肝炎病毒(HBV)以逆转录方式进行基因组的复制,容易发生病毒突变;同时,在宿主体内特定的压力下,包括内源性的(宿主免疫清除)、外源性的(疫苗和抗病毒药物),各种逃逸突变株被选择产生,尤其是在核苷(酸)类似物治疗中出现的耐药株,已成为目前限制抗病毒治疗疗效的主要因素.     

拉米夫定耐药患者序贯或联合治疗的疗效

拉米夫定(LAM)作为一种中效抗病毒药物,不能完全抑制部分慢性乙型肝炎(CHB)患者体内HBV DNA的复制,且耐药基因屏障较低,长期治疗耐药率逐年升高,5年可达70％[1].对于LAM耐药患者的挽救治疗,近年来临床已积累较丰富经验.本研究旨在观察LAM耐药患者采用阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)单药或与LAM联合、恩替卡韦( entecavir,ETV)单药治疗的疗效,探讨LAM耐药患者的挽救治疗方案.     

单用替诺福韦酯与恩替卡韦联合阿德福韦酯挽救治疗慢性乙型肝炎对比观察

目的:对比替诺福韦酯(TDF)与恩替卡韦(ETV)联合阿德福韦酯(ADV)治疗经治慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效。方法:通过回顾性病例对照研究,选取在本院经拉米夫定(LAM)或者替比夫定(LDT)分别联合阿德福韦酯(ADV)治疗疗效不佳CHB患者73例,其中28例换用TDF300mg/次,1次/d,对照组45例改用ETV0.5mg/次,1次/d,联合ADV 10mg/次,1次/d,观察患者在治疗12、24、36及48周时的HBV DNA水平、HBV标志物、肝肾功能等指标的变化并进行比较。结果:治疗12周、24周、36周和48周时,TDF治疗组HBV DNA转阴率分别为57.1%、82.1%、82.1%、89.2%,均显著高于对照组11.1%、33.3%、46.6%、53.3%,差异有显著性意义(P均0.05);基线病毒载量1.0×10~4IU/ml,治疗组患者在12周、24周HBV DNA转阴率与对照组相比差异有显著性意义(P0.05),而36和48周差异无显著性意义(P0.05);病毒载量≧1.0×10~4IU/ml,治疗组与对照组在12、24、36及48周时HBV DNA转阴率差异均有显著性意义(P0.05);治疗组患者中,基线高病毒载量与低病毒载量患者比较结果显示12、48周时HBV DNA转阴率无显著性意义(P0.05),而24、36周时HBV DNA转阴率有显著性意义(P0.05);对照组患者中,高病毒载量与低病毒载量患者在24、36及48周时HBV DNA转阴比较差异有显著性意义(P0.05)。结论:对于LAM或LDT分别联合ADV治疗病毒学疗效不佳的CHB患者,选择TDF较ETV+ADV疗效更佳,不仅起效较快,且随疗程延长至48周时,疗效不受基线病毒载量的影响。     

拉米夫定耐药与乙型肝炎病毒S基因变异的关系

拉米夫定已广泛运用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗,其疗效得到国际公认,但长期使用后出现的病毒耐药问题同时也引起广泛注意.拉米夫定耐药主要是指HBV P基因区出现YMDD变异,临床表现为病情反复,甚至出现肝功能衰竭而死亡[1],但相关机制尚不清楚,可能有HBV多重变异参与.     

阿德福韦酯治疗拉米夫定无应答慢性乙型肝炎的临床研究

拉米夫定(LAM)抗乙肝病毒(HBV)的疗效已经得到肯定,但随着其疗程的延长,病毒变异成为影响疗效的最主要原因.而阿德福韦酯(ADV)的上市,为治疗慢性乙型肝炎带来了新的希望.我们对ADV治疗LAM无应答慢性乙型肝炎患者的疗效进行了初步研究.     

恩替卡韦与阿德福韦酯治疗耐拉米夫定慢性乙型肝炎的疗效观察

乙型病毒性肝炎是全球重要的公共卫生问题之一,HBV难以清除,其所致的肝脏炎性坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础.目前,核苷类药物被广泛应用于治疗HBV感染.拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物,其耐药突变发生率随着用药时间的延长而升高,1至4年的耐药突变率分别为14%、38%、49%、66%[1].近年来,拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎抗病毒治疗是临床常见问题.2010年6月至2011年12月本院对89例耐拉米夫定的慢性乙型肝炎(CHB)患者应用恩替卡韦(ETV)及阿德福韦酯(ADV)治疗,观察病毒学及肝功能等指标的变化,结果报道如下.