性别差异与肝纤维化

肝纤维化形成具有性别差异性,近年来研究表明,雌激素作为自身抗氧化剂能抑制肝纤维化形成。本文扼要综述肝纤维化性别差异性的流行病学特点、雌激素抑制肝纤维化的作用机制,指出雌激素可能是造成肝纤维化性别差异的主要原因之一。     

生理剂量的雌激素对雌、雄性大鼠肝纤维化形成的影响

目的 探讨生理剂量的β-Est对雌、雄性大鼠肝纤维化形成的影响.方法 采用皮下注射CCl4制作大鼠肝纤维化模型,观察β-Est(0.02 mg·kg-1·d-1)对完整或去势雌、雄性大鼠肝纤维化形成的影响.6周后收集肝组织和血清标本,以标准酶法、ELISA、RIA分别测定血清肝功能、ECM及性激素水平;VG染色观察肝脏组织学改变,结合图像分析计算胶原面积.结果 在相同剂量CCl4作用下雄性大鼠肝纤维化反应较雌性大鼠强烈;补充生理剂量β-Est能改善雌性、去势肝纤维化大鼠肝功能,降低其ECM分泌及肝组织纤维化程度;去势加重雌性大鼠肝纤维化反应;而生理剂量β-Est或去势对雄性大鼠肝纤维化形成无影响.结论 内源性雌激素能抑制CCl4诱导的大鼠肝纤维化,而不同性别对雌激素反应各不相同,这可能是导致肝纤维化形成具有性别差异性的原因之一.     

β-雌二醇及其纳米粒对肝星状细胞增殖和活化的影响

近年来许多学者已经通过试验证实雌激素具有抑制肝纤维化形成的作用,我们的研究亦证实己烯雌酚能有效抑制实验性大鼠肝纤维化形成。但是,长期、大剂量应用雌激素有明显的不良反应,目前临床还不能用雌激素来进行抗肝纤维化治疗。因而,提高肝脏雌激素浓度,避免雌激素可能的不良反应是雌激素进一步应用于临床抗纤维化治疗的关键，而将雌激素制成纳米药物后有望达到此目的。[第一段]     

17β-雌二醇促进肝细胞生长因子表达抑制大鼠肝纤维化发展

肝纤维化发展至肝硬化与性别有极为密切的联系，男、女肝硬化发病率之比为2．3～2．6：1，且女性肝硬化患者大多为绝经后妇女，提示性激素尤其是雌二醇（E2）在肝纤维化的发展中起着重要的抑制作用。我们研究了雌激素在肝纤维化发生发展中对促肝细胞生长因子（HGF）表达的影响，及HGF对肝细胞增殖和抑制纤维形成的作用。[第一段]     

实验性肝纤维化形成的性别差异及雌激素的作用

目的 探讨实验性肝纤维化形成的性别差异及雌激素的作用.方法 通过四氯化碳(CCL4)诱导雄性、雌性及雌性去势大鼠的肝纤维化动物摸型,观察雌激素对各组大鼠肝纤维化形成的作用,以及雌激素拮抗剂他莫昔芬对纤维化形成的影响.结果 雌激素可以明显降各组大鼠的血清ALT、AST水平,减少透明质酸(HA)和IV型胶原(CIV)等肝纤维化指标(P<0.05),抑制肝脏的胶原沉积和肝星状细胞(HSC)对α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达,减少I型胶原的合成.而他莫昔芬却具有雌激素相反的作用.雌性大鼠对CCL4致肝纤维化的反应性明显弱于雄性大鼠.结论 雌激素的抗肝纤维化作用可能是肝纤维化及肝硬化等慢性肝病中存在性别差异的原因之一.     

雌激素的抗肝纤维化作用

流行病学的资料表明男、女性在多种慢性肝病向肝硬化及其并发症发展过程中的发病率经为２．３：１－２．６：１，男性的发病率较女性明显增高，雌激素在此过程中可能发挥了重要作用。研究表明雌激素在一定生理剂量范围内具有抗肝纤维化的作用，同时可抑制肝太细胞增殖，转化以及合成细胞外基质，激素可能是抑制肝纤维化的一个重要因素。     

内皮抑素在雌激素干预大鼠肝纤维化中表达的变化和意义

随着肝功能Child分级的降低,肝纤维化及肝硬化患者体内雌激素水平显著升高,而血管生成受到明显抑制。血管的生成由促血管生成因子和抑血管生成因子的共同调控,内皮抑素（Endostatin）是体内最有力的抑血管生成因子。因此,我们对不同剂量的雌激素及他莫昔芬干预由CCl4诱导的大鼠肝纤维化肝脏组织中的Endostatin基因和蛋白的表达进行检测，[第一段]     

雌激素代谢产物介导雌激素抗肝纤维化作用

目的　探讨 β Est抑制大鼠肝纤维化形成的可能作用途径。 方法　在动物实验中采用皮下注射CCl4 制作大鼠肝纤维化模型 ,观察 2 0 μg/kg/dβ Est对完整或去势雌性大鼠肝纤维化形成的影响。 6周后收集肝组织和血清标本 ,以标准酶法、ELISA、RIA分别测定血清肝功能、ECM及E2 水平 ;VG染色胶原染色及α SMA免疫组化观察肝组织病理学改变 ,结合图像分析计算胶原面积。在细胞学实验中采用原位酶灌注法和密度梯度离心法分离HSC。初次传代后的HSC被随机分成 10组 ,分别加入不同浓度 β Est、2 0HE、2Me0E ,加药后 72h ,采用MTT、ELISA及免疫组化法分别检测HSC增殖、培养液中HA、CIV含量及细胞中α SMA、ER表达。结果　β Est能抑制雌性大鼠纤维化形成 ,改善肝功能 ,降低ECM分泌、肝组织纤维化程度及α SMA表达 ,肝组织纤维化程度与血清E2水平呈负相关 ,相关系数为 -0 57;10 - 9M～ 10 - 7M浓度的 β Est、2 0HE、2Me0E能抑制活化HSC增殖、分泌ECM ,呈剂量依赖关系 ,而10 - 7M浓度β Est、2 0HE、2Me0E均能抑制活化HSC表达α SMA ,强度依次为 2Me0E >2 0HE >β Est。 结论　雌激素抑制肝纤维化形成可能通过其代谢产物发挥作用     

结缔组织生长因子在雌激素信号通路参与肝纤维化发生中的作用

临床流行病学资料显示肝纤维的发生存在有显著性别差异.研究证实,雌激素通过雌激素受体信号通路直接参与调控肝纤维化的发生.结缔组织生长因子是一种重要的肝纤维化发生相关细胞生长因子,其可能作为雌激素受体共调节因子,直接调控肝纤维化的发生.     

拉米夫定联合苦参素抗肝纤维化的临床观察

乙型肝炎病毒（HBV）DNA在肝细胞内复制引起肝细胞病理损伤是肝纤维化形成的启动因素，拉米夫定通过抑制HBVDNA复制而间接阻断肝纤维化形成，苦参素（氧化苦参碱）有抗肝纤维化作用。我们对139例HBV复制的不同肝病患者采用联合治疗（拉米夫定联合苦参素）／单一拉米夫定治疗6个月后血清肝纤维化指标的含量变化，并初步探讨其抗肝纤维化的临床疗效。     

动物实验初步发现罗格列酮可防治肝纤维化

据医学空间网2007年1月29日报道，武汉市第五医院吕小红等人通过动物实验发现，胰岛素增敏剂罗格列酮可明显抑制大鼠肝纤维化形成，改善肝功能。科研人员对大鼠连续8周注射一定药物，大鼠就会肝纤维化。而如果给大鼠施以罗格列酮，即使注射一定药物，大鼠肝纤维化也难以形成。试验结果显示，罗格列酮可明显抑制大鼠肝纤维化形成，减少胶原纤维和网状纤维沉积；连续使用罗格列酮，对大鼠肝功能和肝脏结构无明显影响。慢性肝病（如寄生虫性、病毒性、免疫性、毒物损伤性肝病等），均可导致肝纤维化的形成，进一步可发展为肝硬化甚至肝癌。到目前为止，临床尚无确实有效的治疗方式。[第一段]     

三苯氧胺与脂肪性肝病

三苯氧胺是一种非类固醇类雌激素受体拮抗剂，其可引起43％的患者出现脂肪性肝病，且有部分病例可进展到肝纤维化和肝硬化。其致病机制尚不明确，认为线粒体β氧化抑制、胆碱不足、肥胖和雌激素与之相关，钙离子与ROS更是在疾病进展中起重要作用。     

丹酚酸B的抗氧化作用对胰腺纤维化形成的影响

研究发现，氧化应激在慢性胰腺炎（CP）纤维化过程中起有一定作用^[1]。抑制脂质过氧化反应，在胰腺纤维化的治疗方面将有较好的前景。丹酚酸B为丹参干燥根及根茎中提取的有效成分，可抑制肝转化生长因子-β1（TGF-β1）其受体蛋白表达和肝星状细胞（HSC）活化，通过抗氧化作用抑制肝纤维化的形成[2.3]。本研究通过在大鼠CP形成过程中，给予不同剂量丹酚酸B进行干预，观察其对胰腺纤维化形成的影响。     

β-榄香烯对肝星状细胞周期及凋亡的影响

肝纤维化是肝脏细胞外基质（EcM）异常生成和积累的结果，肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）为肝纤维化形成的关键细胞。HSC在诸多因素（如细胞因子、生长因子、肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞等）的调控下，HSC持续激活导致胶原生成细胞增多，并最终引起ECM的大量沉积，同时在肝纤维化的逆转过程中，HSC的减少主要通过凋亡机制。因此HSC的激活增殖是各种原因引起肝纤维化形成的中心环节，阻抑激活的HSC增殖和诱导其凋亡是治疗慢性肝损伤和肝纤维化的重要策略。莪术为临床抗肝纤维化治疗的常用中药，不少研究显示该药具有抗肝纤维化、抑制ECM生成的作用。榄香烯为其有效成分，具有抗血栓形成、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用。榄香烯是否为莪术抗肝纤维化的有效成分尚少见报道，本实验采用传代的HSC系HSC-T6初步探讨β-榄香烯对HSC凋亡、增殖的影响。     

纳米药物治疗肝纤维化的研究进展

肝纤维化是由肝脏慢性损伤和炎症反应引起肝星状细胞(HSC)活化和细胞外基质过度沉积的病理过程。HSC活化是肝纤维化形成的核心机制，抑制HSC激活是促进肝纤维化逆转的关键。近年来，应用靶向HSC的纳米药物来治疗肝纤维化取得了快速发展。本文主要介绍纳米药物、纳米药物在肝纤维化中的作用机制及可能存在的潜在靶点。纳米药物有望成为治疗肝纤维化的新方法。     

雌二醇的抗肝纤维化作用

人们通过长期的观察发现,肝硬化不仅与年龄有关,而且与性别有关,男性的发病率高于女性。有资料表明:肝硬化患者男、女比值为:2.3～2.6:1,虽然男性比女性肝脏雌激素受体数量低,不是传统的雌激素靶器官,但是肝脏与雌激素亲和力高,并且可以通过调节肝脏功能对雌激素起作用,故雌激素可以在肝纤维化及肝硬化过程中起一定作用。目前雌激     

血清基质金属蛋白酶及其组织抑制因子与肝纤维化

在正常肝脏纤维组织中存在着细胞外基质(ECM)的合成与降解的动态平衡。肝纤维化时纤维结缔组织的形成，是由于各种不同致病因子导致ECM合成与降解的失衡所致。基质金属蛋白酶(MMPs)是ECM降解的主要酶系，而其组织抑制因子(TIMPs)通过抑制MMPs，阻止ECM的降解，从而形成或促进肝纤维化。     

TH1／TH2免疫应答与血吸虫性纤维化

血吸虫病是人类六大主要热带病之一，血吸虫病主要死于肝虫卵肉芽肿及继发性的肝纤维化，在肝纤维化的发病过程中，由于血吸虫卵抗原的持续刺激，导致TH2反应持续存在，从而引起肝星状细胞活化增殖，细胞外基质沉积，造成肝纤维化形成。肝纤维化过程可能与TH1／TH2失衡有关，TH1类细胞因子可以抑制肝星状细胞的增殖和胶原蛋白的合成；而TH2类细胞因子可促进肝星状细胞活化成肌样成纤维细胞，使胶原蛋白合成增加，     

慢性肝病女性患者绝经后雌激素抗肝纤维化的作用机制

女性绝经后机体代谢水平紊乱,患有慢性肝病的女性进展为肝纤维化的风险增加,且风险高于同龄男性患者。这可能与女性绝经后卵巢功能衰退、体内雌激素水平下降有关。主要从雌激素与氧化应激、肝星状细胞的活化、细胞外基质的堆积、免疫调节的关系等方面归纳了患有慢性肝病的女性患者进展为肝纤维化的分子机制研究进展。从而提出给予围绝经期和绝经初期女性患者补充适量的雌激素可以降低肝纤维化的风险,延缓甚至逆转肝纤维化的进程,从而改善老年女性患者的生存质量、延长生存时间。     

肝纤维化形成中MMPs／TIMPs的动态变化及治疗进展

目前已阐明细胞外基质（ECM）合成与降解失衡,特别是后期降解减少是肝纤维化发生的主要机制。肝脏ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制因子（TIMP）共同调节。MMPs促进ECM降解,而TIMPs通过抑制MMPs阻止ECM降解,从而形成或促进肝纤维化。此外,TIMPs还通过抑制肝纤维化发生、发展过程中具核心作用的肝星状细胞（HSC）凋亡而促进肝纤维化的持续发展。