氟伐他汀中间体3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成新工艺

目的设计一条氟伐他汀中间体3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚的合成新路线。方法以苯胺为原料,经异丙基化,环合2步反应合成氟伐他汀中间体。结果目标化合物的结构经1H-NMR确证,总收率为83.5%,比文献收率提高了33.5%。结论改进后的方法操作简便,有利于工业化生产。     

（E）—3—[3—4—（氟苯基）—1—（1—甲基乙基）—1H—吲哚—2—基]—2—丙烯 …

（Ｅ）－３－〔３－（４－氟苯基）－１－（１－甲基乙基）－１－吲哚－２－基〕－２－丙烯酸（２）是合成氟伐他汀的关键中间体。从苯胺经异丙基化、与２－氯－１－（４－氟苯基）乙酮综合、氯化锌催化的分子内环合、在Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反应条件下与３－（Ｎ－甲基－Ｎ－苯基）丙烯醛反应合成（２），四步反应总收率为５４％。     

4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚的合成

2,3,4-三氟硝基苯在NaH作用下与乙酰乙酸乙酯进行芳环亲核取代,然后在酸性条件下水解脱羧制得1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙-2-酮,再经羟基化、甲酸铵/钯炭还原闭环制得4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚,总收率约38％.     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯,不经分离纯化,直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲,总收率约75%,纯度99.8%.     

4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯的合成

3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2)经氧化、硝化和还原反应制得4-氨基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(5),然后经改进的Balz-Schiemann反应制得4-氟-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1),以2计总收率约18%。     

2-苯基-3-甲硫基-1H-吲哚的合成研究

目的 合成2-苯基-3-甲硫基-1H-吲哚.方法 以邻碘苯胺与苯乙炔为起始原料,通过Sonogashira交叉偶联反应、亲电环合反应合成了2-苯基-3-甲硫基-1H-吲哚.结果 合成了2-苯基-3-甲硫基-1H-吲哚,反应总收率为80.6％.结论 该反应条件温和,产物立体选择性好,收率较高,尤其是碘单质作用下的亲电环合反应,是在无金属条件进行的,产物结构经NMR和MS得到了确证.     

(±)-2-[4-(1-氧代-2异吲哚啉基)苯基]丁酸乙酯的合成

以 (± ) 2 [4 (1,3 二氧代 2异吲哚啉基 )苯基 ]丁酸为原料合成了 (± ) 2 [4 (1 氧代 2异吲哚啉基 )苯基 ]丁酸乙酯 ,收率为 77 4% ,该合成法未见文献报道     

1-(2-甲氧基苯基)哌嗪的合成改进

１（２甲氧基苯基）哌嗪是合成强心药沙特力农（ｓａｔｅｒｉｎｏｎｅ）,安定药恩西拉嗪（ｅｎｃｉｐｒａｚｉｎｅ）,抗高血压药乌拉地尔（ｕｒａｐｉｄｉｌ）的主要中间体。关于它的合成文献报道很少,我们在合成乌拉地尔过程中,对１（２甲氧基苯基）哌嗪的制备作了一些改进。二乙醇胺与氢溴酸反应生成的双（β,β′溴乙基）胺氢溴酸盐,毒性较大,文献需要分离,而我们经分馏后直接在乙醇中同邻氨基苯甲醚进行环合,实行“一锅煮”。回收的部分氢溴酸可循环套用从而降低了氢溴酸的单耗。１（２甲氧基苯基）哌嗪氢溴酸盐…     

4-(3-吡啶基)-1H-咪唑的合成

3-溴乙酰基吡啶经DMSO氧化制得吡啶基乙酮醛,不经纯化,与乙酸铵和甲醛经Debus-Radziszewski环合反应制得泰利霉素侧链4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,总收率约66％.     

(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的合成

4-羟基-2-甲氧基苯甲醛和丙二酸在吡啶和苯胺催化下,经Knoevenagel缩合反应制得(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸,再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲胺基吡啶作用下与甲醇成酯制得(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯,总收率为58.5％.     

3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂 -2-酮合成工艺的改进

目的 改进3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮 -2-酮的合成工艺.方法 以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,先后经氯代、酰化、环和、取代和氢化等反应合成目标化合物.结果 与结论改进后的方法操作简单,易于纯化,试剂价廉易得,适合于工业化生产,总产率由44%提高到48%.     

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成

用两种方法制得抗凝剂利伐沙班的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1):①溴苯相继与乙醇胺、氯乙酰氯反应得4-苯基吗啉酮,再经硝化、还原生成1,总收率约32%;②溴苯先硝化,再与乙醇胺反应得到2-(4-硝基苯胺基)乙醇,再经氯乙酰氯闭环、还原反应制得1,总收率约47%.     

2-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐的合成

甲基亚磺酸锌二水合物(2)与环氧乙烷经开环、氯代、取代及水解反应制得2-(氨基)乙基甲基砜盐酸盐(1),总收率50%。2或甲基亚磺酸钠与N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺经取代和水解反应也可制得1,总收率68%或79%。     

(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。     

N-〔3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-丙基〕-氨基乙酸及其衍生物的合成和抗真菌活性

设计合成了Ｎ〔３（１Ｈ１，２，４三唑１基）２（２，４二氟苯基）２羟基丙基〕氨基乙酸及其９个衍生物，均为未见文献报道的新化合物，初步药理试验表明：部分化合物对浅部真菌有一定的活性，除卡氏枝孢霉菌外，对其它深部真菌活性较弱，其中化合物（５ｅ），（５ｈ）对某些真菌的体外活性较强，明显优于氟康唑，但稍弱于酮康唑     

2-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的合成

2-丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基邻苯二胺在氟两相体系中,用全氟辛磺酸镱作催化剂,制得2-丙基-4-甲基-6-（1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑,收率92%,含催化剂的氟相可连续套用5次以上.     

2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶的合成

2-氨基-4-甲基吡啶在过量浓盐酸/亚硝酸钠作用下与氯化亚铜/盐酸反应后,在偶氮二异丁腈(AIBN)作用下与硫酰氯反应制得2-氯-4-(氯甲基)吡啶,再在DMF中与哌啶缩合,得到拉呋替丁的关键中间体2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)-吡啶,总收率约62％.     

西尼莫德中间体N-(4-环己基-3-三氟甲基苄氧基)乙亚氨酸乙酯的合成

以4-溴-3-三氟甲基苯胺(2)为起始原料,经重氮化氰基取代后水解得到4-溴-3-三氟甲基苯甲酸(4),4经酯化后用Red-Al甲苯溶液还原得4-溴-3-氟甲基苄醇(5),5与1-环己烯硼酸发生偶联反应得4-环己-1-烯基-3-三氟甲基苄醇(6),6经钯炭加氢得4-环己基-3-三氟甲基苄醇(7),7用氢溴酸溴代,然后与...     

反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐的合成

环己酮与丙烯腈经Micheal加成环合得3,4,5,6,7,8-六氢喹啉-2(1H)-酮,经甲酸/甲酸钠还原、氯代、选择性脱氯、重排后得反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸,再经苄基化、手性分离和成盐反应得到4个反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐。