新型阿片功能调节剂胍丁胺的药理学作用及机制

胍丁胺 (ａｇｍａｔｉｎｅ)是左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶 (Ｌ ＡＤＣ)催化下脱羧基的产物 ,能被胍丁胺酶和二胺氧化酶分解代谢 ,现被认为是一种神经递质和 /或神经调质[1] 。 1996年Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ等[2 ] 首次报道胍丁胺能增强阿片镇痛、对抗阿片耐受。在此基础上 ,在国家自然科学基金资助下 ,我们实验室对胍丁胺调节阿片功能及其可能机制进行了全面的研究 ,率先报道了胍丁胺具有弱镇痛作用、对阿片耐受具有治疗作用 ,预防和治疗阿片躯体依赖 ,其作用机制与影响阿片受体功能无关 ,与减少单胺类神经递质释放 ,抑制长期阿片处理引起…     

双向阿片功能调节剂：胍丁胺

近年研究表明某些药物尽管不能与阿片受体发生相互作用，但能对阿片药理作用产生重要的调节．特别是有些药物能对阿片功能产生双向调节作用，即增强阿片镇痛，对抗阿片耐受和躯体依赖．我们将这些不与阿片受体发生作用，但具有双向调节阿片功能的药物称之为双向阿片功能调节剂(biphasic opioid function modulator，BOFM)．基于我们的研究工作，可以认定胍丁胺就是一个典型的双向阿片功能调节剂．胍丁胺本身有弱的镇痛作用，它能增强吗啡镇痛，对抗吗啡耐受和依赖：胍丁胺产生上述作用的主要机制与抑制阿片长期作用下在阿片受体信号转导系统产生的代偿性适应过程相关．     

胍丁胺抗阿片精神依赖作用及其神经生物学机制

阿片依赖是慢性复发性脑病，对我国社会稳定、经济发展和公共卫生造成了严重威胁。我们前期研究发现胍丁胺增强吗啡镇痛、对抗吗啡耐受及躯体依赖，本研究进一步分别采用反映精神依赖不同侧面的多种动物模型评价了胍丁胺抗吗啡精神依赖及防复吸作用，并探讨了其可能机制。在大鼠条件性位置偏爱（CPP）、行为敏化、辨别给药（DD）、自身给药（SA）模型上，从药物的奖赏、     

胍丁胺抗大鼠身体依赖作用与阿片受体的关系

目的··：观察胍丁胺抗大鼠身体依赖作用与阿片受体间的关系。方法··：本文实验采用大鼠身体依赖实验和放射配体结合实验两种方法进行。结果··：胍丁胺虽然能剂量依赖性地抑制纳洛酮催促所引起的吗啡依赖大鼠戒断反应,但对３Ｈ－纳洛酮与大鼠前脑阿片受体结合反应无抑制作用（无直接作用）,亦不能影响当身体依赖发生时阿片受体对配体的亲和力下降和受体数量下调等代偿性适应变化（无间接作用）。结论··：虽然胍丁胺能抑制阿片类药物身体依赖,但对阿片受体既无直接也无间接作用。     

阿片成瘾的细胞分子机制

成瘾正由于逐渐成为导致死亡、病态、生育率降低的主要原因而受到重视。临床和社会对解决成瘾性问题的迫切需求,促进了成瘾研究的发展。阿片是引起成瘾的主要滥用药物,本文回顾了近30年来阿片成瘾研究领域的主要进展,从细胞分子水平,明确了各种主要成瘾药物作用的最初靶点,阐述了cAMP通路在阿片耐受依赖中的作用及VTANAc这一主要的奖赏环路在成瘾过程中发生的分子细胞变化。     

胍丁胺咪唑啉受体系统调节阿片药理作用的发现

吸毒能造成上述如此严重危害的根本原因是难于控制的高复吸率，经脱毒治疗后半年复吸率高达95％以上。到目前为止，国内外尚没有理想的防复吸手段。药物依赖的主要原因是药物在与机体发生长期相互作用后，能引起机体尤其是中枢神经系统发生一系列特征性改变，称此为代偿性适应。在相当长的时间里人们一直认为这种代偿性适应主要发生在阿片受体作用系统本身。     

胍丁胺-I1咪唑啉受体对μ阿片受体下调的影响及可能机制

目的:观察胍丁胺通过激活I1咪唑啉受体(I1R)对阿片预处理引起的μ阿片受体(MOR)下调的影响及可能的分子基础。方法:以CHO-μ和CHO-μ/IRAS(imidazoline receptor antisera-selected protein)细胞作为研究对象,用[3H]diprenorphine结合实验方法,确定胍丁胺-I1R作用系统对MOR下调的影响以及可能产生的分子基础。结果:在正常CHO-μ和CHO-μ/IRAS细胞中,DAMGO([D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-enkephalin,1μmol·L-1)处理两细胞12h后均可出现MOR的下调,胍丁胺(1-100nmol·L-1)浓度依赖性地抑制CHO-μ/IRAS细胞中MOR的下调,而相同浓度胍丁胺在CHO-μ细胞中无此作用。胍丁胺这一作用能被I1R阻断剂依法克生(efaroxan,Efa)所阻断。DAMGO(1μmol·L-1)预处理两细胞30min后,MOR均发生内吞。胍丁胺(1nmol.L-1-1μmol·L-1)和DAMGO共同预处理两细胞30min,胍丁胺能浓度依赖性地抑制由DAMGO预处理引起的CHO-μ/IRAS细胞中MOR的内吞,而相同浓度胍丁胺对CHO-μ细胞中由DAMGO预处理引起的MOR的内吞无显著影响,且这一作用同样能被依法克生所阻断,提示胍丁胺通过激活I1R对DAMGO预处理引起的MOR内吞具有显著的抑制作用,这可能是胍丁胺-I1R作用系统抑制MOR下调的分子基础。结论:胍丁胺通过激活I1R抑制阿片激动剂诱导的MOR的内吞,进而进一步抑制MOR下调。     

胍丁胺对慢性应激大鼠海马神经元和星形胶质细胞的影响

目的在海马神经元和星形胶质细胞水平探讨胍丁胺抗抑郁作用机制。方法采用多种应激方式建立大鼠慢性应激抑郁模型,通过开场实验和蔗糖饮水实验观察模型组、阳性对照药氟西汀组(10 mg.kg-1,ig)和胍丁胺组(20 mg.kg-1,ig)大鼠的行为学变化;应用神经元标志物——微管相关蛋白2(microtubule-associated protein 2,MAP2)和星形胶质细胞标志物——胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidicprotein,GFAP)免疫组织化学染色,观察各组大鼠海马神经元和星形胶质细胞形态改变。结果慢性应激模型组大鼠开场实验水平运动得分和垂直运动得分明显降低,蔗糖偏嗜度明显降低,氟西汀和胍丁胺可逆转此变化;免疫组化结果显示,慢性应激模型组MAP2和GFAP表达明显减弱,表现为海马神经元突起长度和数目以及星形胶质细胞的数量和突起数量明显降低,氟西汀和胍丁胺可改善此病理变化。结论海马神经元和星形胶质细胞共同参与抑郁症发生,胍丁胺可逆转慢性应激引起的细胞形态结构改变,发挥抗抑郁作用。     

甲基亚硝基胍致小鼠腭裂的分子机制

目的探讨小鼠腭裂发生的分子机制。方法以甲基亚硝基胍(MNNG)为受试物诱导腭裂动物模型,采用抑制消减杂交技术从全基因组水平上对MNNG致腭裂相关差异表达基因进行筛选。结果得到MNNG逆向表达片断27个,正向差异表达片断14个。经测序和GeneBank比对后得到已知基因9条,余者为未知功能基因或未知基因。结论Gpc3可能通过调节腭发生过程中某些基因干扰间充质细胞正常增殖;Ptprs的表达抑制影响了某种腭突发生中细胞信号转导通路;腱生蛋白的抑制表达可能使细胞粘连力的去除失败或者由于基质中MMPs的表达降低而使腭中缝消除受阻;抑或由EgfrPtprsTnC协同作用而导致腭裂发生。还可能影响细胞对营养物质的摄取而引起Rps25的上调诱发过度的细胞凋亡而在腭裂发生中发挥作用。     

T型钙通道生理病理学功能及其分子调节机制

T型钙通道是钙通道家族中重要的一员,又名低电压激活钙通道。T型钙通道不仅有重要的生理学意义,同时在病理状态下如癫痫,自闭症,高血压,心脏病,疼痛和癌症等也有很重要的作用。因此,了解T型钙通道的功能调节有重要意义。目前对T型钙通道的分子调节机制虽然有了相当的了解,但仍有许多不明之处。现对T型钙通道的生理病理学功能及其已发现的分子调节机制进行综述。     

胍丁胺对阿片受体环腺苷—磷酸信号转导系统代偿适应的影响

目的:观察胍丁胺对阿片类所致脱敏和物质依赖的作用。方法:分别用放射配体结合实验和放免法测定γ-[~(35)S]-三磷鸟苷([~(35)S]GTTP)结合量和环腺苷一磷酸(cAMP)浓度。结果:在经阿片类药物预处理的NG108-15细胞实验中,胍丁胺使阿片类药物刺激[~(35)S]GTTP结合作用增强35％;使阿片类药物对cAMP抑制作用增强114.3％;使纳洛酮引起的吗啡物质依赖细胞cAMP超射幅度和对照组相比减小214.9％。胍丁胺的上述作用均可被咪唑克生浓度依赖性阻断。结论:胍丁胺通过激活咪唑啉受体阻止cAMP信号转导通路代偿适应过程的形成。     

基于血管内皮生长因子信号通路/肿瘤坏死因子信号通路的桃核承气汤防治脑卒中双向调节分子网络机制

脑卒中长期以来损害着人类的健康,由于其发病机制复杂,目前尚无令人满意的治疗策略。桃核承气汤在临床上对脑卒中疗效显著。本研究通过TCMSP、TCMIP、BATMAN-TCM和TCMID数据库进行成分收集,采用PharmMapper、BATMAN-TCM数据库进行靶点的预测和筛选,使用R语言包clusterProfiler对靶点进行功能富集分析,最后应用GEO数据库和分子对接对关键靶点进行验证。结果显示,桃核承气汤51个活性成分可能通过调控内皮型一氧化氮合酶(NOS3)、环加氧酶2 (PTGS2)和基质金属蛋白酶9 (MMP9)等15个关键靶点,影响血管内皮生长因子信号通路等发挥预防脑卒中的作用,影响肿瘤坏死因子信号通路等发挥治疗脑卒中的作用。GEO数据分析表明,桃核承气汤防治脑卒中的关键靶点:雄激素受体(AR)、胱天蛋白酶8 (CASP8)、细胞间黏附分子1 (ICAM1)、白细胞介素1β(IL1B)、丝裂原活化蛋白激酶14 (MAPK14)、MMP9、髓过氧化物酶(MPO)、过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARG)、PTGS2和细胞肿瘤抗原p53 (TP53)为上调基因;血清白蛋白(A...     

基于网络药理学及分子对接技术探讨金匮肾气丸“异病同治”多囊卵巢综合征和甲状腺功能减退的作用机制

目的以中医“异病同治”理论为依据,采用网络药理学与分子对接方法探究金匮肾气丸对多囊卵巢综合征和甲状腺功能减退的作用机制。方法自 2022年 3—10月通过中药系统药理学数据库与分析平台( TCMSP)检索获取金匮肾气丸活性成分及潜在靶点,利用 DrugBank、GeneCards数据库获取疾病靶点,将两者取交集获取共有靶点,通过 STRING11.5数据库构建蛋白质 -蛋白质相互作用( PPI)网络,使用 Cytoscape 3.7.1构建金匮肾气丸“药物 -疾病 -靶点”网络,利用 R语言对共有靶点进行富集分析,运用 SYBYL-X 2.0软件进行分子对接。结果筛选得到疾病与药物共有靶点 65个,核心靶点主要涉及血管内皮生长因子 A(VEGFA)、白细胞介素 -6(IL-6)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、胱天蛋白酶 -3(CASP-3)、细胞肿瘤抗原 p53(TP53)、基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)等,潜在靶点主要富集在 AGE-RAGE信号通路、癌症的途径、 PI3K-Akt信号通路、胰岛素抵抗、 JAK-STAT信号通路等多条信号通路中。结论金匮肾气丸中多种活性成分通过多靶点、多途径发挥抑制炎症反应及细胞凋亡、促进组织血管生成等作用,初步揭示了金匮肾气丸“异病同治”多囊卵巢综合征与甲状腺功能减退的潜在靶点与现代生物学机制,为深入研究开展实验及临床应用提供参考。