DNA甲基化靶向药物在急性髓系白血病中的应用

DNA甲基化和组蛋白甲基化是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）表观遗传学调控的常见模式,针对甲基化过程的靶向治疗包括DNA甲基转移酶抑制剂、甲基化调节蛋白抑制剂及组蛋白甲基化调控蛋白抑制剂,其中DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase,DNMT）抑制剂阿扎胞苷、地西他滨已上市进入临床,针对甲基化调节蛋白IDH1/2抑制剂也已进入Ⅱ期临床研究。此外,针对组蛋白甲基化调控蛋白EZH2、LSD1抑制剂也显示出良好体外抗白血病活性,部分已进入Ⅰ期临床研究,为AML的治疗提供新的选择。      

微RNA的表观遗传调控与肿瘤

microRNA(miRNA)表达异常和表观遗传调控紊乱是恶性肿瘤形成的重要原因.表观遗传可以通过DNA甲基化和组蛋白乙酰化调控等方式导致miRNA基因的表达水平发生改变,从而通过激活相关的癌基因或抑制抑癌基因诱导体内恶性肿瘤的产生.     

大肠癌表观遗传修饰在东西方人口中的异同研究

大肠癌对全世界人口的危害仍尤为重大,在其研究领域,大肠癌表观遗传学的研究越来越受到研究者重视。从大肠癌表观遗传学中的DNA甲基化和组蛋白修饰两个主要方面,对比分析了东西方人口中大肠癌患者之间存在的异同。接着,初步介绍了东西方大肠癌患者用作生物标识和治疗靶点的表观遗传修饰基因的异同点。分析表明,虽然大肠癌在世界范围内有一些共同的特征,但其在不同人种中确实存在某些明显的表观遗传的不同,例如特异性基因甲基化以及组蛋白修饰位点和甲基化,乙酰化的程度不同在各国的研究中都已得到证实,这就为不同人种中大肠癌特异性的诊断、治疗及预后提供了依据。在进一步的规范研究方法和增加样本量的情况下,相信更多的大肠癌组织特异性的分子靶点将会被发现,继而针对单个患者的个体化治疗将有望实现。     

表观遗传学修饰与非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌（ NSCLC）中,基因异常甲基化是其主要特征。原癌基因的低甲基化有致癌潜能,而抑癌基因的高甲基化也可诱发肿瘤。此外,组蛋白乙酰化和去乙酰化修饰的平衡与肿瘤的形成密切相关。组蛋白乙酰化酶能直接乙酰化增生相关基因,导致细胞的增殖转化;而组蛋白去乙酰化酶也能改变某些基因组蛋白的乙酰化水平,影响NSCLC的发生与发展。由此可见,这些表观遗传学的异常在NSCLC的形成和发展中起到了极为重要的作用。     

上皮间质转化的表观遗传调控

E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达丧失是上皮间质转化（EMT）的重要标志,许多EMT转录因子结合到E-cadherin启动子区下调其表达,从而调节EMT。表观遗传调控包括DNA甲基化、组蛋白修饰、微小RNA,均参与EMT相关基因表达调控。研究表明,EMT转录因子协同表观遗传调控因子参与E-cadherin表达。靶向EMT表观调控代表着肿瘤新的治疗方向。     

表观遗传修饰介导恶性肿瘤高表达TMEM16A的机制探讨

TMEM16A作为钙激活的电压依赖性氯通道广泛分布于体内多种组织器官,介导了腺体分泌、平滑肌收缩及肠道慢波形成等多种生理功能。研究证实TMEM16A在多种恶性肿瘤组织中如乳腺癌、肺癌、胶质瘤等高表达,且与患者的预后呈负相关。其高表达的机制涉及到基因扩增、转录水平及转录后水平的调控,该文主要探讨表观遗传学介导恶性肿瘤中TMEM16A高度表达的相关信号通路,为深入探索其介导恶性肿瘤病理进程提供理论基础。     

表观遗传学在白血病研究中的新进展

 近年来研究表明表观遗传学异常是白血病发病机制中的重要组成部分。许多白血病都伴随表观遗传学的异常变化。白血病的DNA去甲基化治疗和组蛋白去乙酰化抑制剂治疗是建立在表观修饰的基础上不同于传统化疗的新方法,目前已开始应用于几种白血病的治疗。现就DNA甲基化和组蛋白修饰在白血病的发生、发展、治疗和预后等方面的最新进展作简要介绍。     

表观遗传学在白血病研究中的新进展

近年来研究表明表观遗传学异常是白血病发病机制中的重要组成部分.许多白血病都伴随表观遗传学的异常变化.白血病的DNA去甲基化治疗和组蛋白去乙酰化抑制剂治疗是建立在表观修饰的基础上不同于传统化疗的新方法 ,目前已开始应用于几种白血病的治疗.现就DNA甲基化和组蛋白修饰在白血病的发生、发展、治疗和预后等方面的最新进展作简要介绍.     

多发性骨髓瘤中表观遗传学修饰的研究进展北大核心

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种病因不明,目前仍无法治愈的恶性血液系统性疾病。研究显示MM是一种复杂的表观遗传学修饰所驱动的恶性肿瘤,表观遗传学修饰是改变MM发病进展的重要机制,并影响治疗及预后。本文将对表观遗传学异常调控在MM的发生发展过程中的作用及相关耐药机制和治疗的现状进行综述。     

The landscape of alterations affecting epigenetic regulators in T-cell acute lymphoblastic leukemia: Roles in leukemogenesis and therapeutic opportunities

T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive malignancy accounting for 10%–15% of pediatric and 20%–25% of adult ALL cases. Epigenetic irregularities in T-ALL include alterations in both DNA methylation and the post-translational modifications on histones which together play a critical role in the initiation and development of T-ALL. Characterizing the oncogenic mutations that result in these epigenetic changes combined with the reversibility of epigenetic modifications represents an opportunity for the development of epigenetic therapies. Oncogenic mutations and deregulated expression of DNA methyltransferases (DNMTs), Ten-Eleven Translocation dioxygenases (TETs), Histone acetyltransferases (HATs) and members of Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2) have all been identified in T-ALL. This review focuses on the current understanding of how these mutations lead to epigenetic changes in T-ALL, their association with disease pathogenesis and the current efforts to exploit these clinically through the development of epigenetic therapies in T-ALL treatment.     

Role of epigenetic aberrations in the development and progression of human hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal and prevalent cancers in humans. The molecular mechanisms leading to the development of HCC are extremely complicated and consist of prominent genetic, genomic, and epigenetic alterations. This review summarizes the current knowledge of the role of epigenetic aberrations, including changes in DNA methylation, histone modifications, and expression of microRNAs in the pathogenesis of HCC. It also emphasizes that identification of the underlying epigenetic alterations that drive cell transformation and promote development and progression of HCC is crucially important for understanding mechanisms of hepatocarcinogenesis, its detection, therapeutic intervention, and prevention.     

DNA去甲基化对急性B淋巴细胞白血病细胞株中DNA甲基转移酶基因及微RNA作用的研究

目的：探索甲基化转移酶抑制剂5-杂氮-2'-脱氧胞苷（5-Aza-CdR）对急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）细胞株NALM-6的作用以及对细胞中微RNA（miRNA）表达水平的影响。方法用不同浓度5-Aza-CdR处理NALM-6细胞,采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法检测细胞增殖情况,采用荧光定量反转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测5-Aza-CdR处理后细胞DNA甲基转移酶（DNMT）基因mRNA表达水平的变化,采用miScript miRNA PCR Array芯片检测去甲基化后细胞中表达量发生改变的miRNA。结果 NALM-6细胞经不同浓度5-Aza-CdR处理不同时间后,细胞生长受抑,最高抑制率达（74.163±0.381）%。5-Aza-CdR作用浓度与DNMT基因mRNA表达水平呈反比,浓度为1000μmol／L的5-Aza-CdR作用细胞72 h后,DNMT-1的相对表达量降至0.453±0.021,DNMT-3L的相对表达量为0.003±0.001, DNMT-3B的相对表达量为0.395±0.019。miScript miRNA PCR Array筛选出3个miRNA（miR-184、miR-23a-3p、miR-34a-5p）与DNA甲基化相关。结论5-Aza-CdR可下调NALM-6细胞中DNMT基因的表达,并对细胞增殖有抑制作用。miR-184、miR-23a-3p和miR-34a-5p在B-ALL的发生、发展中与DNA甲基化相关。     

肿瘤中自噬的表观遗传学研究进展

自噬是指真核细胞生物在代谢压力下,细胞自身胞质成分被双层膜结构的自噬小泡包裹后运送至溶酶体融合降解的过程。越来越多的研究证据表明,自噬在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用。本研究就肿瘤中自噬的发生、发展亦存在的多种表观遗传学研究进展作一综述。     

A nucleolin-DNMT1 regulatory axis in acute myeloid leukemogenesis

Nucleolin overexpression and DNA hypermethylation have been implicated in cancer pathogenesis, but whether and how these aberrations cooperate in controlling leukemia cell fate remain elusive. Here, we provide the first mechanistic insights into the role of nucleolin in leukemogenesis through creating a DNA hypermethylation profile in leukemia cells. We found that, in leukemia patients, nucleolin levels are significantly elevated and nucleolin overexpression strongly associates with DNMT upregulation and shorter survival. Enforced nucleolin expression augmented leukemia cell proliferation, whereas nucleolin dysfunction by RNA interference and inhibitory molecule AS1411 blocked leukemia cell clonogenic potential in vitro and impaired tumorigenesis in vivo. Mechanistic investigations showed that nucleolin directly activates NFκB signaling, and NFκB activates its downstream effector, DNA methylation machinery. Indeed, nucleolin overexpression increased NFκB phosphorylation and upregulated DNMT1 that is followed by DNA hypermethylation; by contrast, nucleolin dysfunction dephosphorylated NFκB and abrogated DNMT1 expression, which resulted in decreased global DNA methylation, restored p15^INK4B expression and DNA hypomethylation on p15^INK4B promoter. Notably, NFκB inactivation diminished, whereas NFκB overexpression enhanced DNMT1 promoter activity and endogenous DNMT1 expression. Collectively, our studies identify nucleolin as an unconventional epigenetic regulator in leukemia cells and demonstrate nucleolin-NFκB-DNMT1 axis as a new molecular pathway underlying AML leukemogenesis.