肝X受体抗动脉粥样硬化作用研究进展

肝X受体属于核受体家族成员,通过与视黄醇类X受体结合形成异二聚体,刺激靶基因的表达。其内生性配体为氧化甾醇和胆固醇生物合成途径的中间产物。肝X受体作为胆固醇和脂肪酸代谢的调节者,在脂质代谢中起关键的调控作用。研究发现,肝X受体信号通路在动脉粥样硬化发展中起重要作用。在小鼠模型中,合成的肝X受体激动剂可抑制动脉粥样硬化的发展,其效应可能是源于对相关代谢和炎症基因表达的调控。这使肝X受体成为研究治疗动脉粥样硬化理想的靶基因。     

肝X受体与动脉粥样硬化

肝X受体(liver X receptors,LXRs)属孤核受体家族,包括LXRα(NR1H3)和LXRβ (NR1H2)两种同源亚型,作为一种氧化固醇激活的核受体,参与调节脂类代谢的多种基因的表达,并通过抑制炎症介质基因的表达,从而阻碍动脉粥样硬化的形成。     

肝X受体在代谢和炎症中的作用

核受体超家族成员是一类结构保守、配体依赖的转录调节因子,主要调节内环境稳定和生长发育的各个方面。肝X受体(Liver X Receptor,LXRs)-α(LXR-α)和β(LXRβ)(也被分别称作为NR1H3和NR1H2)属于核受体超家族,已被克隆出10多年,与其他核受体具有同源性序列。LXRs最初也被称作为孤核受体,不久之后陆续发现了LXR的天然配体,胆固醇代谢产物———氧化胆固醇,生理浓度下可以结合并激活这些受体,LXRs的功能和作用也日益受到重视〔1,2〕。1LXRs的分布和作用机制LXRα在肝脏高度表达,还在肾上腺、小肠、脂肪组织、巨噬细胞、肺和肾脏…     

靶向肝X受体的抗动脉粥样硬化药物研究进展

肝X受体(LXR)是机体胆固醇稳态维持的重要调控因子,通过调控下游靶基因表达,参与调节各组织中的胆固醇代谢。LXR激动剂能够促进胆固醇逆向转运,发挥抗动脉粥样硬化作用,具有潜在治疗心血管疾病的作用。本文围绕近年来新型LXR激动剂,从不同来源、特点和作用机制等角度对其发挥抗动脉粥样硬化作用进行综述。     

肝X受体激动剂对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化发生发展的影响

目的观察肝X受体激动剂T0901317对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化发生发展的影响,以探讨肝X受体激动剂在防治动脉粥样硬化中的作用。方法将52只载脂蛋白E基因敲除小鼠随机分为四组:基础组(n=10)8周末处死;对照组(n=14)给予赋型剂灌胃14周;预防组(n=14)给予T0901317灌胃[10mg/(kg.d)]14周;治疗组(n=14)给予赋型剂灌胃8周,自第9周开始给予T0901317灌胃[10mg/(kg.d)]。后三组都于14周末安乐处死,苏丹Ⅳ染色检测主动脉内膜动脉粥样硬化病变面积,油红O染色动脉粥样硬化斑块和肝脏,光镜下观察斑块和肝脏内脂滴。氧化酶法测定载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ和载脂蛋白B水平。基因芯片检测相关基因表达情况。实时定量PCR检测载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织肝X受体α、β、ATP结合盒转运体A1、G1、G5和G8基因表达。结果T0901317能减轻主动脉内膜动脉粥样硬化病变;光镜下可见斑块和肝脏内有染成红色的脂滴,且T0901317能增加斑块和肝脏内脂质的蓄积,并能增加预防组和治疗组载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ水平;引起肝X受体靶基因如肝X受体α、ATP结合盒转运体A1等基因表达上调,同时引起某些炎症基因如白细胞介素1α和白细胞介素6等基因表达下调;增加载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织脂质代谢相关基因的表达,如肝X受体α、肝X受体β、ATP结合盒转运体A1、ATP结合盒转运体G1、ATP结合盒转运体G5、ATP结合盒转运体G8等基因表达。结论肝X受体α激动剂T0901317能减轻载脂蛋白E基因敲除小鼠主动脉内膜动脉粥样硬化病变;增加载脂蛋白E基因敲除小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ水平;肝X受体α激动剂T0901317能增加载脂蛋白E基因敲除小鼠肝脏、小肠、主动脉和脑组织肝X受体α、β、ATP结合盒转运体A1、G1、G5和G8基因的表达。     

高密度脂蛋白对其动脉粥样硬化家兔肝细胞膜受体活性的影响

为了研究高密度脂蛋白对抗动脉粥样硬化的作用机理,采用酶联免疫受体分析法对注射高密度脂蛋白的动脉粥样硬化家兔肝细胞提高密度脂蛋白受体活性进行了检测。结果表明,人血浆高密度脂蛋白虽不能降低高脂饲养的家兔血脂含量,但可显著降低其肝脏脂质水平和显著升高胆汁脂质水平。     

肝X受体与肝糖脂代谢

肝X受体(LXRs)是一种与糖脂代谢有关的核受体家族.研究发现,LXRs的靶基因具有调节脂类吸收、运输、转化和生物合成的功能.此外,LXRs在糖代谢方面也有重要的调控作用,LXRs可促进葡萄糖转运蛋白-4的基因转录,提高外周组织对葡萄糖的摄取,提高肝糖利用率,调节胰岛素的合成和分泌、调节糖皮质激素活性等.因此,对LXRs的进一步研究有望为脂肪肝和糖尿病的治疗提供新的靶点.     

肝X受体在胆固醇代谢过程中的作用机制

胆固醇是细胞膜的组成成分,对维持机体代谢及正常的功能有着至关重要的作用。肝X受体(LXR)是肝脏中丰富表达的一种核受体,通过在肝细胞层面调控胆固醇及胆汁酸的合成、转化及转运来影响胆固醇代谢过程,在维持机体胆固醇稳态中发挥重要作用。另外,LXR能抑制食物中胆固醇在肠道的吸收,从而降低机体外源性胆固醇水平,从一定程度上降低机体总胆固醇水平,预防高胆固醇血症、胆结石等的形成。从肝脏和肠道两个层面对LXR调控胆固醇代谢的机制进行了总结。     

过氧化物酶体增殖体激活受体和肝X受体对巨噬细胞作用的研究进展

巨噬细胞作为体内的高级清道夫,吞噬微生物和凋亡坏死的细胞,吸收修饰的脂蛋白微粒。生理情况下巨噬细胞的这些功能受严密的调控。病理条件下,动脉管壁巨噬细胞聚集大量胆固醇而成为泡沫细胞,从而促进动脉粥样硬化的发展。过氧化物酶体增殖体激活受体和肝X受体作为核受体超家族的转录因子,是巨噬细胞平衡的关键调控者。本综述旨在通过讨论过氧化物酶体增殖体激活受体和肝X受体对巨噬细胞作用的研究,从而加深对动脉粥样硬化发病的病理生理机制的理解,为研发新药提供新思路。     

肝X受体与代谢综合征

肝X受体（LXR）是与代谢综合征相关的核受体之一,对脂代谢的转录调控起重要作用。LXR是多种细胞内胆固醇含量的感受器,被激活后,诱导一系列与胆固醇吸收、转运和分泌相关的基因表达,并促进脂肪酸和甘油三酯的合成。LXR激动剂减少肝糖异生,降低血浆葡萄糖水平,增加胰岛素抵抗动物模型的胰岛素敏感性。LXR是胰岛素信号通路的组成部分,与能量平衡和肥胖相关,并参与调节炎性反应和氧化应激反应。作为代谢通路与炎性反应信号通路的结合点,LXR可能成为代谢性疾病治疗的新靶点。     

法呢醇X受体和肝X受体α与胆固醇/胆汁酸代谢

胆固醇是机体各种组织及细胞的必要组成物质 ,是各种甾体类激素的重要前体 ,与人体多个系统的正常生理功能及多种疾病 (如胆石症、动脉硬化、脂肪肝等 )的生理、病理机制密切相关。胆固醇在人体内主要通过胆汁酸来代谢 ,新近研究表明 ,一些孤受体如法呢醇X受体 (FXR)、肝X受体α(LXRα)等在这一代谢过程中起重要作用。一、FXR、LXRα与配体人体细胞核内存在一类具有基因调控作用的核受体(nuclearreceptor) ,由于长期以来未发现其生理性配体而被称为孤受体 (orphanreceptor) [1] 。目前孤受体家族约有 70余个成员。每一个孤受体都应有…     

凝血酶在动脉粥样硬化形成中的作用

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病发生发展共同病理基础,是一种慢性炎性反应过程。凝血酶能通过受体和非受体途径激活血小板,参与凝血和血栓形成,促进血管壁非细胞成分的累积、血管内膜合成以及释放炎症反应因子,调节血浆白细胞及血管壁细胞的炎症反应,对平滑肌细胞、内皮细胞、血小板     

老年动脉粥样硬化患者雄激素受体基因多态性的分布及临床意义

目的　研究雄激素受体基因多态性在老年人动脉粥样硬化 (AS)中的分布规律及该位点与AS的关系。　方法　应用多聚酶链反应扩增片段长度多态性 (PCR Amp FLP)技术对 10 0例老年AS患者及 78例非AS患者雄激素受体基因位点短串联重复序列 (STR)进行多态性分析。　结果　在该位点重复单位为GGC ,片段大小在 177～ 2 6 7bp之间 ,重复次数为 9～ 39次 ,杂合度为 85 % ,多态信息量 (PIC)为 0 80 ;AS患者中雄激素受体基因位点片段大小在 195～ 2 37bp之间 ,重复次数为15～ 2 9次 ,杂合度为 77% ,PIC为 0 72 ,两组的基因频率分布差异有显著性 (P <0 0 0 1) ;男性、女性的AS组与对照组比较差异均有显著性 (P <0 0 5 ) ;非AS组男性与女性比较差异无显著性 (P >0 0 5 ) ;AS组男性与女性比较差异有显著性 (P <0 0 5 )。　结论　雄激素受体基因GGC位点改变可能对不同性别 ,尤其是老年男性易患AS具有一定的作用 ,该位点可能可以作为老年人AS一种遗传标记。     

血栓素受体在动脉粥样硬化中的作用

血栓素A2的增高与动脉硬化的发生密切相关,近年来对于血栓素受体的实验研究显示,阿司匹林虽然能抑制血栓素A2的产生,但是不能显著抑制动脉斑块的形成,而应用血栓素受体拮抗剂不但能显著减小粥样斑块的面积,还可以改变斑块内细胞组成成分,使得斑块更加稳定。因此提出血栓素受体较血栓素A2与动脉粥样硬化的关系更为密切,并且可作为治疗的靶点。本文将近年来有关这方面的实验研究加以总结,以提高对动脉硬化发生机制的进一步认识。     

VEGF及其受体在动脉粥样硬化中的作用

近十年来的研究已证实VEGF在生理性和病理性血管形成（Angiogenesis）中起着关键作用。VEGF主要通过2个酪氨酸激酶受体发挥作用：VEGFreceptor-1（Fit-1）和VEGF receptor-2（KDR／Fik-1）。VEGFR-2介导VEGF促进血管内皮细胞增殖、迁移、促进内皮细胞存活、增加血管通透性等作用。VEGFR-1可能主要作为一个配体结合分子，对VEGF／VEGFR-2信号通路起负调控作用。最近研究表明VEGF家族成员PLGF可结合VEGFR-1，促进缺血组织的新生血管形成、侧枝循环生长，与肿瘤、动脉粥样硬化和关节炎等疾病相关。尽管人们对VEGF的研究重点一直集中在对缺血性心肌病和外周肢体缺血的治疗，然而，最近越来越多的研究表明VEGF可通过炎症浸润和新生血管的形成等机制促进动脉粥样硬化损伤的进展，与斑块的不稳定性有密切关系。     

沉默信息调节因子1-肝X受体/核因子-κB信号通路在促使动脉粥样硬化斑块消退中的作用

目的研究沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)与泡沫细胞移出动脉粥样硬化斑块相关调控通路肝X受体(liver X receptor,LXR)-趋化因子受体7(chemokine receptor-7,CCR7)和促炎症信号核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)的相关性。方法体外培养人单核细胞株U937细胞,构建泡沫细胞模型;分别用SIRT1激动剂SRT1720和RNA干扰等方法使SIRT1高表达或抑制其表达,观察SIRT1和其下游靶分子LXR、CCR7以及促炎因子NF-κB、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达变化。结果在泡沫细胞模型中,SRT1720使SIRT1蛋白表达水平升高,LXR和其靶分子CCR7蛋白水平无显著变化,而NF-κB以及其靶分子TNF-α蛋白表达水平显著下降。在加入SRT1720的基础上再用RNA干扰抑制SIRT1的表达,结果表明RNA干扰使SIRT1的表达水平显著下降,LXR和其靶分子CCR7表达也随之下降;与此同时,NF-κB及其下游靶基因TNF-α表达水平显著升高。结论在泡沫细胞中SIRT1可能是LXR-CCR7以及NF-κB信号通路的上游,并且有可能通过上调LXR-CCR7信号通路,抑制NF-κB炎症信号来参与调节泡沫细胞从动脉粥样硬化斑块中移出。     

动脉粥样硬化药物治疗的新靶点——核受体Nur77和类视黄醇X受体

核受体(nuclear receptor,NR)是一类在生物体内广泛分布、配体依赖的转录因子,其成员众多,构成了一个大家族,可分为4大类:类固醇激素受体、甲状腺激素和维生素D受体、孤儿核受体(orphannuclear receptors,ONR)及可被代谢中间产物激活的受体。NR与相应的配体及其辅调节因子相互作用,调控基因的协调表达,从而在机体的生长发育、新陈代谢、细胞分化和凋亡、免疫反应及体内许多生理过程中发挥重要作用[1]。     

肝X受体β基因敲除加重小鼠心肌梗死后心力衰竭

目的探讨肝X受体β(LXRβ)对小鼠心肌梗死(MI)后慢性心力衰竭的影响。方法野生型(WT)小鼠和LXRβ基因敲除(LXRβ~(-/-))小鼠通过结扎左冠状动脉前降支建立MI模型。MI后3天,用Western blot检测Cleaved Caspase-3及TUNEL染色评价心肌细胞凋亡,定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)检测促炎细胞因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的表达。MI后4周,采用超声心动图评价左心室功能,氯化三苯四唑染色评价梗死面积,心肌组织Masson三色染色和α-平滑肌肌动蛋白染色观察纤维化程度,qRT-PCR检测基质金属蛋白酶9及Ⅰ型胶原蛋白进一步评估心肌纤维化。结果与WT小鼠相比,MI后3天LXRβ~(-/-)小鼠在梗死区显示出更多的的心肌细胞凋亡和炎症;MI后4周,LXRβ~(-/-)小鼠显示出显著增加的梗死面积、减少的射血分数、加重的左心室扩张和增强的心肌纤维化。结论 LXRβ基因敲除加重了MI后病理损伤和左心室重构,LXRβ作为靶向药物节点可能有助于治疗MI。     

法尼酯衍生物X受体与肝纤维化

法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体,属于激素核受体超家族的一员,在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用.当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后,核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体,最后与靶基因特定FXR DNA反应元件结合从而调节靶基因的转录.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR.目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等),其与FXR结合力比天然配体强数倍.FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、小异源二聚体伴侣受体(SHP)等,FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列,FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达,然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物1(LRH-1)形成抑制性复合物,从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录.由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用,这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注[1,2].