药物临床研究阶段申办者和生产场地变更研究五:申办者和生产场地不同组合方式的风险评估和风险控制研究

目的：对新药临床试验阶段申办者和临床试验药物生产场地的境内外不同组合方式开展风险评估和风险控制研究,为进一步完善我国临床试验阶段申办者和生产场地的跨境管理提供参考。方法：采用失效模式与效应分析及风险指数法,针对申办者和生产场地的境内外不同组合方式进行风险的识别、分析和评估。结果与结论：在新药临床试验阶段,“申办者在境内、生产场地在境外（供全球）”和“申办者在境外、生产场地在境内”是两种风险较低的跨境情形,且可通过适当措施对潜在风险进行管控,可优先考虑打通这两种跨境情形的注册路径。     

药物临床研究阶段申办者和生产场地变更研究七:我国新药临床研究阶段申办者和生产场地及其变更的管理对策研究

目的：提出我国新药临床研究阶段申办者和生产场地及其变更的管理对策,为适应药品研发新形势发展和完善我国药品监管政策提供参考。方法：对当前国内临床研究阶段申办者和生产场地管理中的问题进行分析,借鉴国外监管机构的管理经验,基于风险原则进行综合评估研判,提出适合我国国情的相关管理对策。结果与结论：以确保受试者安全为核心,以鼓励创新、改善公众用药的可及性和可获得性为目标,提出关于强化申办者作为主体的责任、加强临床试验药物制备的质量管理、适度放开申请人/申办者与生产场地的跨境及跨境变更的试点情形的管理建议。     

药物临床研究阶段申办者和生产场地变更研究四:我国临床研究阶段申办者和生产场地变更现状调研分析

目的：梳理我国药物临床试验及临床试验期间变更管理的法规监管要求并对行业现状进行调研,为完善药物临床试验及临床试验期间变更管理的监管体系提供参考。方法：对我国临床试验及其变更的监管法规进行文献研究,对行业现状进行调研,为后续完善我国临床试验及临床试验期间变更管理提供参考建议。结果与结论：我国近年来药品审评审批改革不断完善,当前行业发展中存在申办者及生产产地“跨境”及变更的需求。综合考虑创新发展的现实需求和现有法规,在风险可控的条件下,我国已具备一定基础支持临床试验申办者和临床试验药物生产场地的“跨境”及“跨境变更”。     

药物临床研究阶段申办者和生产场地变更研究三:美国药物临床试验及临床试验期间变更管理要求对我国完善监管体系的启示

目的：研究美国药物临床研究期间变更管理的法规监管要求和实施情况,并与我国当前相关监管法规建设和实施现状进行比较,为完善我国药物临床研究期间申办者和生产场地变更管理的监管体系提供参考。方法：对美国临床研究期间申办者和生产场地变更的监管法规进行系统的梳理研究,结合我国临床研究期间变更管理情况提出建议。结果与结论：美国药物临床试验监管体系采用审批及检查相结合的方式,通过强化申办者负责制,在风险可控的前提下允许申办者及生产场地在不同国家（跨境）的情况存在。我国近年来药品审评审批改革不断深化,在临床研究期间的变更监管体系已初步建立,未来可分阶段细化我国临床试验期间变更的相关要求,以支持产业发展。     

药物临床研究阶段申办者和生产场地变更研究一:日本药物临床试验及临床试验期间变更管理要求对我国完善监管体系的启示

目的：研究日本药物临床研究期间变更管理的法规监管要求和实施情况,并与我国当前相关监管法规建设和实施现状进行比较,为完善我国药物临床研究期间申办者和生产场地变更管理的监管体系提供参考。方法：对日本临床研究期间申办者和生产场地变更的监管法规进行系统的梳理研究,结合我国临床研究期间变更管理情况提出建议。结果与结论：日本允许临床试验申办者和临床试验药物生产场地分属境内、外的临床试验注册申请及变更申请。日本监管体系中“履职承责的境内代理人制度、全面高效的咨询服务、全程全球的监管检查”等监管措施,对我国有参考价值。     

药物临床研究阶段申办者和生产场地变更研究二:欧盟药物临床试验及临床试验期间变更管理要求对我国完善监管体系的启示

目的：通过法规比较研究分析,为完善我国药物临床试验及临床试验期间变更管理,特别是临床试验期间申办者变更、生产场地变更及其变更管理提供参考。方法：对欧盟药物临床试验申请及临床试验期间变更管理的法规监管要求和实施情况进行研究整理,与我国当前相关监管法规建设和实施现状进行比较分析并提出建议。结果与结论：欧盟允许临床试验申办者和临床试验药物生产场地分属境内、外的临床试验注册申请及变更申请。欧盟临床试验管理制度相对成熟完善,比如其统一的临床试验申请门户网站及临床试验信息数据库、一体化的科学和伦理双重审查并行的审评程序,对申办者及其法定代理人的资质和责任要求、对临床研究用药品生产场地及其变更的监管和风险控制等监管措施,对我国有参考价值。     

化学合成原料药上市后生产变更评估思考

目的：为化学合成原料药上市后变更的评估提供思路。方法：通过美国和我国原料药监管要求、 原料药变更影响因素分析原料药变更评估中的关注点。结果：化学合成原料药生产工艺更具有特异性, 所以原料药上市后变更更需要结合品种特点,对变更的风险及研究验证工作进行全面的评估。结论：化学合成原料药变更需从品种特点、人员素质、设施设备、杂质情况、物理性质等五个主要方面进行全面的分析、研究和验证,从而确定变更对原料药和制剂产生的影响。     

假设检验在供应商变更中的应用

目的：运用假设检验的方法,以确认供应商变更前后药品质量是否有显著性差异。方法：使用minitab软件,运用假设检验和p值比较法,对原料供应商变更前后的药品质量进行显著性差异分析。结果与结论：通过反复使用数理统计学中的假设检验,可以在不同显著性水平上判断数据的显著性差异,得出科学的结论,为药品生产过程中的质量保证提供科学合理的帮助。     

化学药品口服固体制剂生产场地变更的技术风险考量

药品生产场地变更可能会关联药品处方、原辅料供应商、生产工艺、工艺参数和批量等其他注册管理事项的变更,是所有变更情形中最复杂的。本文探讨化学药品口服固体制剂生产场地变更的技术风险考量点,结合技术审评中的部分案例,阐述了关键质量属性与关键工艺参数或关键控制指标等影响因素的关系,以期为药品生产企业变更生产场地时如何开展研究提供借鉴和启示。     

广东省已上市中药制剂备案变更常见问题分析与建议

目的：为我国已上市中药制剂备案变更提供指导与建议。方法：通过整理2023年广东省已上市中药制剂备案变更的受理审评情况,分析持有人申报变更存在的问题及其主要原因,从变更的事前事中事后提出可行建议。结果与结论：对213个已上市中药制剂备案变更品种进行梳理,发现持有人在备案变更方面主要存在申报程序不合规、备案内容不标准、研究验证不充分的问题。建议持有人变更前合理确立变更事项、变更时科学开展研究验证、变更后持续关注风险管理,提升中药制剂备案变更的能力。     

粉末综合性质表征在头孢呋辛酯批量变更中的应用

摘 要 目的：研究头孢呋辛酯粉末综合性质表征在批量变更中的应用。方法: 使用FT4多功能粉末流动性测试仪测试头孢呋辛酯批量变更前粉末的稳定性和变化流动速率、压缩率、剪切性质、充气性、透气性,制定相应的粉末指标,批量变更后测定结果是否符合要求。结果:变更批量后3批产品的粉体学指标值均介于最佳范围内。结论:头孢呋辛酯生产工艺未变而批量变更对头孢呋辛酯片生产工艺的顺利进行不产生影响,为制剂生产厂家提供一种新的快速验证方法。     

药包材变更管理的分析与探讨

目的：通过汇总分析美国对药包材变更的管理法规和管理方式,为我国实施关联审评审批后对药包材变更管理提供借鉴,从而保证药品在整个生命周期内的安全、有效和质量可控。方法：从法规和技术层面分析美国FDA对制药企业以及药包材企业的变更监管,探讨其优势和存在的问题,对比中国与美国行业的特点。结果：中国与美国在监管理念和法规上日渐趋同,但是国内药包材企业与美国在规模和管理上还存在较大差异。结论：药包材变更是药品生命周期维护的组成部分,行业监管机构需要出具相应的变更技术指导原则以及相应的法规路径作为研发人员对变更评估的重要参考依据。     

临床药师在DRG背景下参与神经内科药事精细化管理的实践探索

目的：探讨临床药师在疾病诊断相关分组（DRG）背景下参与神经内科药事精细化管理的成效。方法：选取桂林市人民医院神经内科2021-2022年进入DRG病组的出院患者为研究对象,比较临床药师参与神经内科药事精细化管理前（2021年）和干预后（2022年）患者的主要DRG指标及药事管理指标变化情况;对入组病例数排名前5位的重点DRG病组进行费用分析;对DRG病组中住院费用超过标杆医院2倍支付标准的病例进行用药合理性评价。结果：干预后,神经内科病例组合指数升高,费用消耗指数、时间消耗指数、次均住院费用和平均住院日均较干预前显著降低（P＜0.05）;药占比、辅助药占比、次均药费较干预前显著降低（P＜0.05）。在入组例数排名前5位的DRG病组中,BR23、BR21、BM19、BX29病组次均住院费用和次均药品费用均较干预前显著下降（P＜0.05）。临床药师对DRG超支病组进行干预后,超支率、不合理率显著下降（P＜0.05）。结论：临床药师基于DRG参与神经内科药事精细化管理,有助于提升临床科室医疗质量、服务效率、合理用药水平,为推进DRG付费改革提供参考。     

对药品GMP质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理的探讨

目的：概述质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理的内容,对药品生产企业完善质量管理体系进行探讨。方法：以某药品生产企业质量管理体系为依据,以《药品生产质量管理规范》与近年来国内发表的文献为指导,进行归纳、总结与分析。结果与结论：药品生产企业应该加强质量管理体系建设,将偏差处理、变更、风险评估放在重要地位,学习先进的理论和方法,提高质量管理水平,最终完善质量管理体系。     

变更药品有效期和变更生产场地的补充申请

目的阐释变更药品有效期和变更生产场地的新要求与规定。方法参阅《药品注册管理办法》(局令第28号)(简称"办法"),讨论该"办法"对国内生产药品的"变更有效期"和"变更生产场地"的新规定。结果与结论新药或仿制药申请经批准后,改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请,应在《药品注册管理办法》要求的基础上,按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中的要求开展研究工作,进行相应的补充申请注册,经批准后方可执行。     

医疗机构制剂生产的风险因素分析与管控

目的：分析医疗机构制剂生产的风险因素。方法：汇总物料、设备与设施、生产过程、质量控制和员工的职业风险方面的风险点,具体阐述分析。结果与结论：通过完善软硬件建设、加强制剂风险的控制以及持续改进,保障产品质量和患者用药安全。     

山东省中药配方颗粒变更上市备案现状及建议

目的：以山东省为例,对中药配方颗粒变更上市备案情况进行研究,为变更的规范开展和科学监管提供参考。方法：分析国家及山东省变更上市备案相关法规和实际情况,汇总变更存在的问题,并对变更上市备案资料要求等提出合理化建议。结果与结论：中药配方颗粒产业经过30年的发展,取得了较好成绩,也遇到了新的问题。本文结合中药配方颗粒变更法规和山东省备案工作实践,对变更企业名称、质量标准、包装材料、辅料/包装材料生产商、生产工艺方面存在的问题进行汇总分析。为确保中药配方颗粒的变更质量,建议监管方加强政策引领和技术指导,企业发挥主体责任、科学评估变更的必要性和合理性,多举措保障中药配方颗粒产业高质量发展,为中药科学监管提供参考。     

以前瞻性队列研究为评价方式的新药Ⅳ期临床试验质量风险管理研究

目的：本研究力图从申办方的角度,对以前瞻性队列研究为评价方法的新药Ⅳ期临床试验质量风险管理进行探讨。方法：通过文献研究法与专家问卷咨询法,以及失效模式与影响分析（Failure Modes andEffect Analysis,FMEA）与风险优先数法（Risk Priority Number,RPN）进行风险评估。结果与结论：构建了以前瞻性队列研究为评价方法的Ⅳ期临床试验的FMEA,并得到各失效模式与失效原因的RPN值。根据RPN值结果综合分析,识别试验中风险相对集中的结构与环节,针对相对重要的风险事故与风险因素,给出风险控制建议。     

皮内注射用卡介苗生产场地变更质量可比性研究

目的  对发生场地变更的皮内注射用卡介苗产品进行关键质量要素对比和分析,确认变更后产品质量与变更前一致。方法  对新老车间卡介苗产品关键质量指标进行分析,同时对卡介苗成品稳定性、卡介菌结构特异性、卡介苗成品动物安全性等方面进行比较研究。结果  新老车间卡介苗产品的关键质量指标均符合相关规定要求,其中新车间卡介苗半成品沉降率在4.55%~10.00%,半成品活菌数在（1.82~2.32）×10⁷ 菌落形成单位/mg,成品活菌数在（3.34~4.97）×10⁶ 菌落形成单位/mg,均在老车间历史数据警戒限范围以内。新老车间生产的卡介苗成品的稳定性、卡介菌结构特异性和产品安全性等实验结果均符合相关规定要求。结论  卡介苗生产场地变更未对产品质量产生不利影响。     

二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征的临床研究

目的 探讨二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征的临床疗效。方法 选择2010年1月—2014年1月安阳市第三人民医院收治的多囊卵巢综合征患者100例,随机分为治疗组（50例）和对照组（50例）。对照组患者自月经第5天开始口服炔雌醇环丙孕酮片,每晚1片,连服21 d,待撤退性出血第5天开始下一疗程治疗。治疗组在对照组治疗基础上,进餐前30 min口服盐酸二甲双胍片,1片/次,3次/d。两组均连续治疗3个疗程。治疗后,对两组的临床疗效进行评价,同时对两组患者的性激素水平、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素分泌指数（HOMA-β）、排卵率、妊娠率进行比较。结果 治疗组和对照组总有效率分别为96.0%、78.0%,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组患者的促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、睾酮（T）水平均较治疗前显著降低,雌激素（E₂）较治疗前显著升高,同组治疗前后差异有统计学意义（P<0.05）;且治疗后治疗组患者的性激素水平改善程度明显优于对照组,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后,两组患者HOMA-IR、HOMA-β均较治疗前显著降低,治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05）,且治疗后治疗组这两个指数均低于对照组,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组排卵率和妊娠率均显著高于对照组,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片对多囊卵巢综合征有较好的临床疗效,可改善患者的性激素水平,提高患者的妊娠率,值得临床推广应用。