1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的简易合成

目的制备1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。方法以苯乙胺为原料,经酰化反应得乙酰苯乙胺,在多聚磷酸的作用下环合得1-甲基-3,4-二氢异喹啉,经硼氢化钠还原得1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。结果反应总收率80%,比文献收率提高了10%,产物结构由1H-NMR光谱确证。结论经酰化、环合、还原三步反应制备1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的方法简单,原料便宜,处理容易,副产物较少。     

竞争性AMPA受体拮抗剂SPD502的合成

5-溴异喹啉经硝化、甲基化和还原得到8-氨基-5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4),再经Sandmeyer靛红合成、Suzuki偶合得关键中间体N,N-二甲基-4-(8-甲基-2,3-二氧-2,3,6,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3,2-h]异喹啉-5-基)苯磺酰胺(8).最后与2-氨氧基-1,4-γ-丁内酯盐酸盐缩合并经碱性开环制得竞争性AMPA受体拮抗剂SPD 502,总收率约10%.     

盐酸法舒地尔的合成

目的合成心脑血管药物盐酸法舒地尔。方法以异喹啉为原料,经发烟硫酸磺化、氯化后得到异喹啉-5-磺酰氯,再与高哌嗪缩合得到六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H)-1,4-二氮杂卓,最后与盐酸成盐得到心脑血管药物盐酸法舒地尔。结果总收率为73.1%,较原文献收率提高10%。结论该方法原料成本低、操作简便,适合工业化生产。     

B—内酰胺酶抑制剂—他唑巴坦酸的合成

他唑巴坦是新颖的内酰胺酶抑制剂,以6-APA为原料,经重氮化,溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1a-氧化物(4),与2-巯基苯并噻唑缩合后,经氯代得2-氨甲基-2a-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(6),该中间体再经缩合,氧化等步骤得到他唑巴坦酸,总收率16\3%,该法原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合大量制备他唑巴坦酸.     

(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸的合成工艺研究

目的 优化(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸的合成工艺。方法 以4-羟基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯和甘氨酸钠为起始原料,依次经过缩合、酯化、缩合、还原、水解反应得到(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羰基)甘氨酸。结果 本合成工艺总收率约为61%。结论 本工艺简化了反应操作条件,降低了制备成本,提高了产率,更适合工业化生产。     

2-芳亚胺基-4-噻唑烷酮类化合物的合成及生物活性

目的设计、合成新的2-芳亚胺基-4-噻唑烷酮类化合物并研究其对一氧化氮合酶(NOS)的抑制活性。方法运用N-氯乙酰-1,2,3,4-四氢异喹啉或N-氯乙酰邻苯二甲酰亚胺与取代硫脲反应，简便地合成了15个新的2-芳亚胺基-4-噻唑烷酮类化合物，测试新合成的目标化合物的NOS抑制活性。结果和结论合成了15个新的2-芳亚胺基-4-噻唑烷酮类化合物，大部分反应收率大于65%。所有化合物的结构用¹H NMR，IR，MS及元素分析进行了表征。初步药理筛选结果表明，部分化合物具有NOS抑制活性。     

β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成

他唑巴坦是新颍的β-内酰胺酶抑制剂,以6-APA为原料,经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物(4),与2-巯基苯并噻唑缩合后,经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯(6),该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸,总收率16.3%。该法原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合大量制备他唑巴坦酸。     

盐酸纳呋拉啡的合成工艺改进

目的 优化盐酸纳呋拉啡的合成工艺。方法 以14-羟基二氢降吗啡酮(2)为起始原料,与溴甲基环丙烷经取代反应生成纳曲酮(3),3与N-甲基苄胺在氰基硼氢化钠作用下经还原胺化反应得到6β-(N-苄基)甲氨基-17-环丙甲基-4,5α-环氧-3,14β-二羟基吗啡喃(4),4经钯炭催化氢解脱苄基得到6β-甲氨基-17-环丙甲基-4,5α-环氧-3,14β-二羟基吗啡喃(5),5与(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酰氯经酰化反应得到纳呋拉啡(6),6与盐酸成盐制得盐酸纳呋拉啡。结果 目标产物结构经质谱、核磁共振谱以及红外光谱确证,总收率52%(以2计),纯度99.971%(HPLC法)。结论 优化后的合成工艺反应条件温和,操作简便,生产成本较低,已经过中试放大实验验证,适合工业化生产。     

HPLC同时测定猫豆中左旋多巴及其衍生物含量

目的 建立同时测定猫豆中左旋多巴(2)及其3种衍生物含量的高效液相色谱法。方法 从猫豆中分离获得3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1)、1-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3)、1,1二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4)等3种成分;含量测定采用Cosmosil C₁₈-PAQ色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 mm),流动相1%乙酸等度洗脱,流速0.5 mL·min^-1,柱温30 ℃,检测波长280 nm。结果 左旋多巴(2)和3个化合物色谱分离良好,分别在0.298 4~5.968 mg (1),6.554~131.1 mg (2),0.262 6~5.252 mg (3),0.256 8~5.136 mg (4)线性关系良好(r>0.999),平均加样回收率依次为97.7%,99.1%,98.7%,97.9%。结论 本方法简便、准确,可用于同时测定猫豆中的左旋多巴及其四氢异喹啉类衍生物含量,为其质量控制方法提供参考。     

塞拉菌素合成新工艺研究

目的 改进塞拉菌素的合成工艺。方法 以多拉菌素为起始原料，经二氧化锰氧化、一锅法脱糖肟化反应得到关键中间体25-环己烷基-25-去(1-甲丙基)-5-脱氧-5-(肟基)-阿维菌素B1a单糖，用乙腈和水混合溶剂重结晶，再通过氢化反应制得塞拉菌素。结果 中间体及目标产物结构均经¹H-NMR、¹³C-NMR和HPLC-HRMS确证，总收率达53.2%，产物纯度97.1%。结论 此工艺步骤简化，操作简便，收率高，成本较低，有应用于工业化生产的潜力。     

磷酸二甲啡烷片在中国健康志愿者中的药物代谢动力学研究

目的研究磷酸二甲啡烷片在中国健康志愿者中单次和连续多次给药药动学特征。方法 12例受试者随机开放3×3拉丁方试验设计,研究单次给药和连续多次给药药动学特征。采用HPLC-MS/MS法测定血浆中二甲啡烷的药物浓度。药动学参数采用WinNonLin软件计算。结果单次口服(10、20、40 mg)磷酸二甲啡烷片后,二甲啡烷主要药动学参数:Cmax为(1.08±0.84)、(2.16±1.64)、(4.34±2.92)μg·L-1,tmax为(2.6±1.2)、(2.8±0.9)、(2.3±0.7)h,AUClast为(13.05±12.39)、(27.02±24.86)、(54.19±46.19)μg·h·L-1,AUCinf为(14.21±13.37)、(29.32±27.15)、(58.41±51.57)μg·h·L-1,t1/2为(9.23±3.56)、(10.94±2.73)、(11.21±2.51)h。多次给药20 mg后二甲啡烷主要药动学参数:Cmax为(5.22±4.28)μg·L-1,tmax为(2.5±1.3)h,AUClast为(75.82±74.39)μg·h·L-1,AUCinf为(82.37±82.21)μg·h·L-1,t1/2为(12.02±2.47)h。结论单次给药二甲啡烷的体内过程符合一级线性动力学过程;多次给药二甲啡烷的蓄积因子接近3,符合线性累加。     

阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作的临床研究

目的 对盐酸维拉佐酮的合成工艺进行改进。方法 以4-（4-乙酰基哌嗪-1-基）苯酚为起始原料,经Duff反应、取代、环化、脱保护、酰胺化得到关键中间体5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺,再与3-（4-氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰缩合、成盐得到盐酸维拉佐酮。结果 合成了目标化合物盐酸维拉佐酮,并利用¹H-NMR、MS确证了结构,质量分数为99.8%,该路线的总收率为22.5%。结论 该合成工艺原料廉价易得、操作简单,适于工业化生产。     

氯甲西泮的合成工艺研究

目的 对氯甲西泮的合成工艺进行研究.方法 以2-氨基-2′,5-双氯二苯甲酮为原料,经过成肟反应、扩环反应、甲基化反应、乙酰化反应、碱解反应,再通过两次乙醇精制得到氯甲西泮成品.结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱(MS)等确定,总收率达到20%.该合成工艺原料易得,操作简单,各步中间体质量收率稳定,适用于大工业生产.     

Metabolism of dihalomethanes to carbon monoxide—III: Studies on the mechanism of the reaction

The mechanism of reaction for microsomal metabolism of dihalomethanes to carbon monoxide has been investigated. Mass spectral studies using ¹⁸O₂ showed that C¹⁸O was produced indicating that molecular oxygen was incorporated during the reaction. Furthermore, cumene hydroperoxide could replace NADPH and oxygen in the reaction. A primary deuterium isotope effect was observed for conversion of dichloromethane to carbon monoxide both by hepatic microsomal fractions and by a stannous phosphate model system. These results suggest an initial oxygen insertion reaction to yield a hydroxydihalomethane intermediate which would be expected to rearrange to yield a formyl halide intermediate. Formyl halides are known to decompose spontaneously to carbon monoxide. Incubation of dibromomethane in the stannous phosphate model system in the presence of 3,4-dimethylaniline resulted in the formation of 3',4'-formoxylidide, thus supporting the intermediacy of a formyl halide. On the basis of these studies, the following mechanism for the metabolism of dihalomethanes to carbon monoxide is proposed: CH₂X₂→ (cytochrome P-450) → H-O-CHX₂ → HC(O)X + H⁺ + X^? →: CO + H⁺ + X^?.     

2-(咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成工艺改进

目的 改进抗骨质疏松药米诺膦酸的关键中间体2-(咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备方法。方法 以2-氧代戊二酸二乙酯为起始原料,经溴代、环合、水解和脱羧4步反应制得目标产物。结果 目标化合物的熔点与¹H-NMR 谱数据与文献报道相符,总收率为40.5%(以2-氧代戊二酸二乙酯计)。结论 与文献报道的方法相比,改进后的工艺路线后处理简单,更有利于工业化生产。     

气相色谱法测定磷酸二甲啡烷中有机溶剂残留

目的：采用气相色谱法测定磷酸二甲啡烷原料药中的乙酸乙酯、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）3种有机溶剂的残留量。方法：采用毛细管气相色谱法,PEG-20M柱,程序升温,以水为溶剂,FID检测器,对乙酸乙酯、三氯甲烷和DMF的残留量进行检测。结果：3种有机溶剂基本实现基线分离且线性关系良好（r均在0.9990以上）,上述3种溶剂残留的检出限范围分别为0.63,0.60和8.92μg·ml-1。3批样品中3种有机溶剂的残留量均符合ICH的规定。结论：该检测方法灵敏、准确、可靠,可用于磷酸二甲啡烷原料的质量控制。     

替诺福韦的合成工艺改进

目的：改进替诺福韦的合成工艺。方法：以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合、酯化得到对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯（4）。另以缩水甘油合成碳酸丙烯酯,与腺嘌呤反应得到9-（2-羟丙基）腺嘌呤（7）,在叔丁醇钠作用下与（4）经缩合、水解等反应制得抗病毒药物替诺福韦。结果：优化后的制备工艺成本低,操作简便,对环境污染减少。结论：新工艺的产率达到30％,适合工业生产。     

Tetrachloroethylene oxide: hydrolytic products and reactions with phosphate and lysine

Tetrachloroethylene, or perchloroethylene (PCE), has considerable industrial use and is of toxicological interest because of a variety of effects. Most of the existing literature presents PCE oxide as a critical intermediate in the oxidative metabolism of PCE to Cl(3)CCO(2)H, oxalic acid, and products covalently bound to proteins, including trichloroacetyl derivatives of lysine. PCE oxide was synthesized by photochemical oxidation of PCE and characterized. Decomposition at neutral pH (t(1/2) = 7.9 min at 0 degrees C, 5.8 min at 23 degrees C, 2.6 min at 37 degrees C) yielded only trace ( approximately 1%) Cl(3)CCO(2)H; the major products identified were CO (73% yield) and CO(2) (63% yield). In phosphate buffer (0.10 M) a major product was identified as oxalyl phosphate. Oxalyl chloride also reacted to form CO and CO(2) in aqueous solution and to form oxalyl phosphate in neutral phosphate buffer. Oxalyl phosphate decomposed to oxalic acid (t(1/2) = 53 min at 37 degrees C) but did not react with lysine. Reaction of PCE oxide with free lysine yielded the oxalic acid amide derivatives of lysine plus lysine dimers in which cross-linking of the amino groups involved oxalo linkage. The reaction of PCE oxide with albumin yielded mainly N(6)-oxalolysine and some (<5%) N(6)-trichloroacetyllysine. We propose a reaction pathway for PCE oxide based on our previous studies with trichloroethylene oxide, in which C-C bond scission is a major product of reaction in aqueous buffer and yields CO and CO(2). Oxalyl species are proposed as intermediates and prominent acylating species formed in the reactions of the epoxide. The formation of Cl(3)CCO(2)H in cytochrome P450 reactions is postulated to result from intramolecular migration within an enzyme intermediate.     

Synthesis of an analogue of α-MSH-(1–10)-decapeptide as a substrate for enzymatic Nα-acetylation

The synthesis of a stable substrate for enzymatic N^α-acetylation is described. To this end an analogue of α-MSH-(1–10)-decapeptide with norleucine instead of methionine at position 4 is prepared. t-Butylation of an intermediate Z-Tyr-OMe leads only to about 75% conversion in a few hours' reaction time, and cannot be carried to completion. The [Nle⁴]-decapeptide is as good a substrate for enzymatic N^α-acetylation as the original decapeptide containing methionine.