异氟醚诱发POCD的研究现状及p38MAPK通路的调控

术后认知功能障碍（POCD）是手术、麻醉等多因素引起的中枢神经系统并发症,临床表现为精神错乱、焦虑、人格改变及记忆受损,有报道老年患者发病率高达25％～80％。异氟醚等吸入麻醉药是导致POCD的主要原因之一,机制可能与影响大鼠海马脑片长时程增强（LTP）传递有关。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在许多疾病发病过程中具有重要作用,研究显示其与LTP关系密切。     

急性胰腺炎患者单个核细胞中p38MAPK、磷酸化p38MAPK水平变化及意义

目的探讨急性胰腺炎(AP)患者外周血单个核细胞p38MAPK基因表达及其与疾病严重程度的关系。方法采用实时荧光PCR法检测29例轻型胰腺炎(MAP)患者(MAP组)、23例重症胰腺炎(SAP)患者(SAP组)及21例查体健康者(对照组)外周血单个核细胞(PBMC)p38MAPK mRNA表达水平,Western blot法检测PBMCp38MAPK和磷酸化p38MAPK(P-p38MAPK)蛋白表达水平。结果 p38MAPK mRNA表达水平:SAP组明显高于对照组(P<0.05),MAP组与对照组比较无显著差异;p38MAPK总蛋白量SAP组明显高于对照组(P<0.05),MAP组与对照组比较无显著差异;P-p38MAPK水平SAP组明显高于对照组和MAP组(P<0.01、<0.05);MAP组明显高于对照组(P<0.05)。结论 p38MAPK磷酸化水平在AP患者PBMC中显著升高,并与AP严重程度呈正相关。     

p38MAPK抑制剂对大鼠急性坏死性胰腺炎合并肺损伤的保护作用

目的 探讨p38MAPK特异性抑制剂SB203580对急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠合并肺损伤的保护作用.方法 54只雄性SD大鼠按数字表法随机分为对照组、ANP组和SB203580(干预)组,每组18只.以左旋盐酸精氨酸腹腔注射建立大鼠ANP模型,对照组大鼠腹腔注射等容积生理盐水,干预组在制模前腹腔注射SB203580(用二甲基亚枫溶解配制成10 μmol/L)5 mg/kg体重.术后3、6、12 h分批处死大鼠,取血测淀粉酶、TNF-α和IL-6含量,行胰腺及肺组织病理学检查,计算肺组织湿/干重比,测髓过氧化酶(MPO)含量,RT-PCR法检测中性粒细胞趋化因子(C1NC) mRNA表达,蛋白质印迹法检测磷酸化p38MAPK(p-p38MAPK)蛋白表达.结果 术后6h,对照组的血淀粉酶、TNF-α和IL-6含量、肺组织湿/干重比、MPO活性、CINC mRNA及p-p38MAPK蛋白表达量分别为(1035±73) U/L、(0.94±0.16) μg/L、(4.77±0.86) μg/L、3.92±0.29、(0.39±0.02) U/g、0.28 ±0.04、0.09±0.04;ANP组分别为(5848±656)U/L、(3.84±0.32) μg/L、( 103.54±15.32) μg/L、4.97±0.47、(1.03±0.08) u/g、0.62±0.06、0.52±0.14;干预组分别为(4259±286) U/L、(1.64±0.21) μg/L、(76.56±11.46) μg/L、4.32±0.34、(0.78±0.05)U/g、0.37±0.04、0.27 ±0.08.ANP组的各项指标均显著高于对照组,干预组的各项指标均显著低于ANP组,但仍显著高于对照组(P值均＜0.01).结论SB203580可通过阻断p38MAPK信号通路,在一定程度上减少炎症因子的产生,减轻ANP大鼠胰腺及肺组织损伤.     

阿魏酸钠对MCAO大鼠缺血／再灌注损伤p38MAPK信号通路的影响

目的 探讨阿魏酸钠(SF)在抗大鼠脑缺血/再灌注损伤过程中对p38MAPK信号通路的影响.方法 采用线栓法阻塞大鼠大脑中动脉(MCAO)建立大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤模型,大鼠于MCAO前1 h股静脉注射不同剂量SF100 mg/kg、50 mg/kg、20 mg/kg及p38MAPK抑制剂SB203580,观察各组脑缺血再灌注损伤后大鼠神经学评分,TUNEL法检测神经细胞的凋亡及Westernblot检测p38MAPK、p-p38MAPK蛋白表达.结果 假手术组无神经学改变,SF100 mg/kg、50 mg/kg及p38MAPK抑制剂SB203580组神经学评分明显低于缺血再灌注组(P<0.05),各用药组间无明显差异.SF100 mg/kg、50 mg/kg、20 mg/kg及p38MAPK抑制剂SB203580TUNEL阳性细胞率(%)均较缺血再灌注组明显下降.假手术组未见p-p38MAPK表达,缺血再灌注组p-p38MAPK显著增高,SF100 mg/kg、50 mg/kg、20 mg/kg对脑组织总p38MAPK表达影响不明显(P>0.05),主要下调p-p38MAPK表达.结论 阿魏酸钠对大鼠缺血再灌注损伤的保护作用机制可能与抑制p38MAPK信号传导通路有关.     

熊果酸对高血压大鼠心肌纤维化及p38活化的影响

目的:观察熊果酸(UA)对高血压大鼠心肌纤维化的影响。方法:行腹主动脉结扎构建高血压大鼠心肌纤维化模型,实验大鼠分为假手术组、模型组、UA低、中、高剂量组[分别为10 mg/(kg·d)、20 mg/(kg·d)、40 mg/(kg·d)],每日灌胃给药1次。干预2个月后,测定血压、心脏重量指数(HMI)、左室重量指数(LVMI)、心功能指数、心肌细胞横径、Ⅰ型胶原蛋白表达和胶原体积分数。免疫印迹法测定p38磷酸化。免疫沉淀法测定p38活性。结果:UA能显著降低模型组心肌p38磷酸化及活性,下调血压、CHMI、LVMI、心肌细胞横径、Ⅰ型胶原蛋白表达和胶原体积分数,抑制心肌纤维化导致的心功能下降。结论:UA能抑制高血压大鼠心肌纤维化,抑制p38活化是其机制之一。     

p38MAPK在动脉粥样硬化机制中的研究进展

<正>心血管疾病是全球人类死亡的主要原因[1],在这些疾病中,动脉粥样硬化是中国社会死亡率最高的[2,3]。动脉粥样硬化发病风险因素与生活方式有关,包括吸烟、高血压、高血糖和高血脂,个体可能由于基因突变从而倾向于上述某些因素[4～6]。动脉粥样硬化在动脉血管壁中发展,最常见于冠状动脉、颈动脉分支点和股动脉。血管壁由三个组织层组成:腔侧的内膜,介质和与血管周围组织接触的外膜。内膜由单层内皮细胞和内皮下结缔组织组成,在血流和下层组织之间提供屏障。     

p38MAPK对大鼠肾小球系膜细胞表达COX-2的影响

目的 探讨p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和环氧化酶2（COX-2）的关系,从而研究p38MAPK和COX-2在糖尿病肾病（DN）中的作用机制.方法 分别以高葡萄糖、高胰岛素、过氧化氢和糖基化终产物孵育大鼠肾小球系膜细胞系HBZY-1;先以p38MAPK特异抑制剂SB203580预处理细胞系HBZY-1,再给予上述4种因素孵育细胞系HBZY-1,观察细胞系HBZY-1 p38MAPK和COX-2的表达.结果 高葡萄糖、高胰岛素、过氧化氢和糖基化终产物均可独立激活p38MAPK,使其磷酸化表达量增加,COX-2表达也明显增加;SB203580预处理后,COX-2表达被显著抑制.结论 p38MAPK调控COX-2的表达,表明p38MAPK是COX-2的上游激酶之一,p38MAPK和COX-2可能在DN的发生发展过程中起重要作用.     

抑制p38MAPK对大鼠缺血再灌注损伤心肌中TNF—α表达及细胞凋亡的影响

目的：探讨p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）抑制剂对缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的影响。方法：将30只SD大鼠按随机数字法随机均分为空白对照组、缺血再灌注组和抑制剂组,各10只。检测各组p38MAPK mRNA表达,TNF—α水平及心肌细胞凋亡率,并进行比较分析。结果：与空白对照组比较,缺血再灌注组TNF-α[（3．68±0．16）μg／L比（5．02±0．09）μg／L3、p38MAPK mRNA的表达[（1．76±0．46）比（2．35±0．02）]和心肌细胞凋亡率[-（3．51±0．40）％比-（1．8±0．23）％]显著升高（P均=0．001）。抑制剂组p38MAPK mRNA的表达[（2．09±0．16）]、TNF-α水平[（4．15±0．11）μg／L]及心肌细胞凋亡[-（2．9±0．50）％]均较缺血再灌注组显著降低（P均=0．001）。结论：通过抑制大鼠心肌p38丝裂原活化蛋白激酶的表达能减少肿瘤坏死因子-α的生成,减少心肌细胞凋亡,进而减轻心肌细胞缺血再灌注损伤。     

Apelin13增强大鼠吗啡镇痛效能及对p38 MAPK和ERK活化的影响

目的探讨鞘内注射Apelin13(APL)对大鼠吗啡镇痛效能的影响。方法选取40只雄性健康SD大鼠进行鞘内置管,并随机分为对照组、APL高剂量(APL-H)组、中剂量(APL-M)组及低剂量(APL-L)组(n=10),APL-H、APL-M及APL-L组分别接受鞘内注射10μl含APL 0.05、0.5、5μg的MES缓冲液,对照组鞘内注射等体积的MES缓冲液,1次/d,连续5 d。各组均在鞘内给药前(d0)和给药后第6天(d6)、7(d7)、8(d8)天皮下注射10 mg/kg吗啡,测定各组右后爪的热刺激缩足反应潜伏期(PWTL)及甩尾潜伏期(TFL),并计算最大可能镇痛效应百分比(MPE)。第8天行为学测试结束后处死大鼠,采用Western印迹检测脊髓腰膨大处的磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(p-p38 MAPK)和磷酸化细胞外调节蛋白激酶(p-ERK)的表达。结果各组d0时基础PWTL和TFL的差异无统计学意义(P>0.05),且对照组和APL-L组d0、d6、d7、d8时PWTL、MPE和TFL的差异无统计学意义(P>0.05);APL-M组和APL-H组d6~d8时的PWTL、MPE和TFL水平均高于d0,且APL-M组和APL-H组d6~d8时的PWTL、MPE和TFL水平均高于对照组(P<0.05);APL-M组和APL-H组的p-p38 MAPK和p-ERK水平均低于对照组和APL-L组,且APL-H组该两种蛋白水平均低于APL-L组和APL-M组(P<0.05)。结论鞘内注射APL可抑制热痛敏并提高吗啡镇痛效能,其机制可能与抑制p38 MAPK和ERK活化有关,在恢复吗啡耐受大鼠的吗啡镇痛效果上有一定价值。     

癫痫大鼠海马p38MAPK变化及W-7对其的影响

目的 探讨p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK) 在癫痫大鼠海马结构的活性变化,并观察钙调蛋白抑制剂W-7的干预作用.方法 健康SD大鼠38只,随机分为,对照组、癫痫组和W-7低剂量、中剂量、高剂量组,免疫组织化学方法和免疫印记方法检测海马组织p38MAPK蛋白表达的变化.结果 癫痫组p38MAPK蛋白阳性细胞表达率较对照组明显增加,W-7各剂量的组明显较对照组降低(P<0.05或P<0.01),其中W-7高剂量组降低最为明显.结论 戊四氮导致癫痫大鼠海马中p38MAPK蛋白阳性细胞表达率增高,W-7对戊四氮诱导的癫痫大鼠具有保护作用,其作用与p38MAPK的蛋白表达相关.     

川芎嗪对哮喘小鼠p38蛋白激酶及类胰蛋白酶表达的影响

目的探讨川芎嗪对哮喘小鼠p38蛋白激酶（p38MAPK）及类胰蛋白酶表达的影响。方法将30只BALB/c小鼠随机分为3组：A组（对照组）、B组（哮喘组）及C组（川芎嗪组）,每组10只,采用鸡卵清蛋白（OVA）与免疫佐剂（氢氧化铝）腹腔注射致敏及用1%OVA生理盐水溶液雾化激发的方法制备哮喘小鼠模型,C组小鼠于每次激发前1 h腹腔注射川芎嗪（80mg/kg/d）,每天1次,持续5 d,A组腹腔注射等量生理盐水致敏及雾化吸入。行HE染色镜下观察各组肺组织病理改变,并采用免疫组织化学染色SP法半定量测定行肺组织中p38MAPK及类胰蛋白酶表达情况。结果 C组小鼠肺组织HE染色病理改变较B组有减轻,且免疫组化结果显示测定C组小鼠肺组织较B组p38MAPK及类胰蛋白酶MOD有降低（P〈0.05）。结论川芎嗪减轻哮喘气道炎症,部分机制可能是通过影响p38蛋白激酶信号通路及肥大细胞活化实现。     

TAT-p38（AF）融合肽的构建及其对紫外线诱导的p38 MAPK通路激活的抑制作用

目的构建TAT蛋白转导域介导的p38（AF）MAPK蛋白转导系统,研究该蛋白转导系统对紫外线刺激引起的p38通路激活作用的影响。方法将p38无活性突变体p38（AF）亚克隆至含有TAT蛋白转导域的pET-14b-TAT质粒,原核表达、纯化His-TAT-p38（AF）融合蛋白。激酶实验检测His-TAT-p38（AF）自身磷酸化作用。将该蛋白与NHI/3T3细胞孵育,Western blot法检测该蛋白的蛋白转导功能;紫外线照射后,检测内源性p38及其底物ATF2的磷酸化水平。结果酶切、测序表明质粒构建正确;目的蛋白被正确表达;His-TAT-p38（AF）融合蛋白无自身磷酸化作用;His-TAT-p38（AF）蛋白以浓度依赖性方式高效转导入细胞;His-TAT-p38（AF）的导入抑制紫外线诱导的内源性p38及其底物ATF2的磷酸化。结论TAT蛋白转运系统能高效转导外源蛋白进入真核细胞;p38无活性突变体TAT-p38（AF）抑制紫外线诱导的p38 MAPK通路的激活。     

Smad1/5和p38丝裂原活化蛋白激酶在大鼠再生肝组织中的表达和意义

本研究通过肝部分切除术(partial hepatectomy,PH)后加入骨形成蛋白-2(bone morphogenetic proteins,BMP-2)的拮抗剂Noggin,检测肝组织的再生率及再生肝中BMP-2、Smad1/5、038丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38 MAPK)的表达,探讨BMP-2在再生肝中的信号转导途径.     

p38MAPK抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能的影响及机制探讨

目的 探讨丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能的影响及其机制.方法 30只雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、干预组,各10只.模型组和干预组采用盲肠结扎穿刺术（CLP）制备脓毒症大鼠模型.干预组给予p38MAPK抑制剂SB203580干预.干预后1、3、6、12、24h检测各组血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6水平,24h后行心脏彩超检测各组大鼠的左室射血分数（EF）及短轴缩短率（FS）;并分离左室心肌采用Western blot方法检测p38MAPK蛋白表达.结果 模型组、干预组术后血清TNF-α、IL-6水平迅速升高,于24h到达高峰,但干预组升高幅度小于模型组（P均＜0.05）.术后24h模型组、干预组左心室EF和FS较对照组显著降低（P均＜0.05）.干预组左心室EF和FS下降程度小于模型组（P均＜0.05）.与对照组比较,术后24h模型组、干预组心肌组织中p38MAPK蛋白相对表达量升高,干预组低于模型组（P均＜0.05）.结论 p38MAPK抑制剂SB203580对脓毒症大鼠心功能有保护作用,降低TNF-α、IL-6水平可能为其主要机制.     

Smad1/5和p38丝裂原活化蛋白激酶在大鼠再生肝组织中的表达和意义

本研究通过肝部分切除术(partial hepatectomy,PH)后加入骨形成蛋白-2(bone morphogenetic proteins,BMP-2)的拮抗剂Noggin,检测肝组织的再生率及再生肝中BMP-2、Smad1/5、038丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38 MAPK)的表达,探讨BMP-2在再生肝中的信号转导途径.     

Inhibitory mechanisms of resveratrol in platelet activation: pivotal roles of p38 MAPK and NO/cyclic GMP

Resveratrol has been reported to have antiplatelet activity; however, the detailed mechanisms have not yet been resolved. This study aimed to systematically examine the detailed mechanisms of resveratrol in the prevention of platelet activation in vitro and in vivo. Resveratrol (0.05-0.25 micromol/l) showed stronger inhibition of platelet aggregation stimulated by collagen (1 microg/ml) than other agonists. Resveratrol (0.15 and 0.25 micromol/l) inhibited collagen-induced platelet activation accompanied by [Ca(+2)]i mobilization, thromboxane A(2) (TxA(2)) formation, phosphoinositide breakdown, and protein kinase C (PKC) activation. Resveratrol markedly increased levels of NO/cyclic guanosine monophosphate (GMP), and cyclic GMP-induced vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Resveratrol markedly inhibited p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) but not Jun N-terminal kinase or extracellular signal-regulated kinase-2 phosphorylation in washed platelets. Resveratrol-reduced hydroxyl radical (OH(-)) formation in the electron spin resonance study. In an in vivo study, resveratrol (5 mg/kg) significantly prolonged platelet plug formation of mice. In conclusion, the main findings of this study suggest that the inhibitory effects of resveratrol possibly involve (i) inhibition of the p38 MAPK-cytosolic phospholipase A(2)-arachidonic acid-TxA(2)-[Ca(+2)]i cascade and (ii) activation of NO/cyclic GMP, resulting in inhibition of phospholipase C and/or PKC activation. Resveratrol is likely to exert significant protective effects in thromboembolic-related disorders by inhibiting platelet aggregation.     

p38MAPK反义寡核苷酸对鼠血管平滑肌细胞增殖的影响

目的：探讨丝裂素活化蛋白激酶p38(p38mitogen—activated protein kinase，p38MAPK)反义寡聚脱氧核苷酸(antisense oliodeoxynucleotide，AODN)对血管平滑肌细胞增殖的影响。方法：培养大鼠胸主动脉平滑肌细胞。通过脂质体帮染p38MAPK AODN到血管平滑肌细胞(VMSC)。另设p38MAPK正义寡聚脱氧核苷酸(SODN)对照组和空白对照组。用流式细胞仪检测细胞增殖。结果：AODN明显抑制血管紧张素I刺激的血管平滑肌细胞增殖(P＜0.05～＜0．01)，其抑制作用呈剂量依赖性。结论：p38MAPK反义寡聚脱氧核苷酸能抑制大鼠的VSMC增殖，提示VSMC增殖与p38信号途径有关。     

The p38 mitogen-activated protein kinase pathway--a potential target for intervention in infarction, hypertrophy, and heart failure

The p38 mitogen-activated protein kinases (p38s) are stress-activated Ser/Thr kinases. Their activation has been associated with various pathological stressors in the heart. Activated p38 is implicated in a wide spectrum of cardiac pathologies, including hypertrophy, myocardial infarction, as well as systolic and diastolic heart failure. In this review, the specific contribution of different isoforms of p38 kinases to cardiac diseases as well as TAB-1-mediated non-canonical activation pathway are discussed as a rationale for inhibiting p38 activity to treat cardiac hypertrophy, ischemic injury, and heart failure. Finally, a summary of current clinical trials targeting p38 kinases in cardiovascular diseases is provided to highlight the potential promise as well as existing challenges of this therapeutic approach. This article is part of a special issue entitled “Key Signaling Molecules in Hypertrophy and Heart Failure.”