替米沙坦通过血管紧张素1-7途径对快速心房起搏引起的猪心房结构重构的抑制作用

目的 探讨替米沙坦对快速心房起搏引起猪心房结构重构的作用机制.方法 18头猪随机分为3组(每组n=6):假手术组(sham组)、快速心房起搏组(RAP组)、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂组(起搏+替米沙坦,ARB组).RAP组及ARB组通过快速心房起搏建立猪的房颤模型,sham组安置起搏器但不行起搏刺激,各组均给予相同饲料喂养,同时ARB组提前3天将替米沙坦(1.5 mg·kg-1·d-1)混于饲料中至术后2周.采用Western blot检测左心房钙调神经磷酸酶(calcineurin)、T细胞活化核因子3(NFAT3)蛋白表达水平,酶联免疫吸附法(ELISA)检测血管紧张素1-7(Ang1-7)的表达;RT-PCR检测calcineurin、NFAT3的mRNA表达水平.结果 与sham组比较,RAP组的心房组织Ang1-7的表达水平明显降低,而calcineurin、NFAT3蛋白表达和基因表达水平均明显增加(P<0.05);与RAP组相比,ARB组的心房组织Ang1-7的表达水平明显增加,而calcineurin、NFAT3的蛋白表达和基因表达水平均降低(P<0.05).结论 替米沙坦可能促进Ang1-7的合成,并通过阻断其下游Ca2+-calcineurin-NFAT途径所致的心肌细胞肥大,从而减轻房颤时的心房结构重构.     

p38MAPK与糖尿病血管重构

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是一种代谢性疾病,其引起的心血管及肾脏病变是糖尿病致残、致死的主要原因。DM时,高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、内皮细胞功能紊乱、非酶促糖基化、脂质过氧化和脂质浸润、血液流变学及血流动力学异常等因素,对血管壁的急慢性刺激均可引起血管的重构,这在DM早期血管结构和功能异常及晚期并发症的发生发展中起重要作用。而丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）信号通路激活所引起的细胞生长、增殖、分化,可能是DM血管重构和晚期并发症发生发展的共同通路,在此通路中p38MAPK起重要作用。     

血管紧张素-（1-7）的心血管作用机制研究进展

对近年血管紧张素-(1-7)的心血管效应相关机制研究进行综述,包括舒张血管、降低血压、排钠利尿的作用,抑制血管平滑肌(VSMCs)增殖,对心肌缺血的保护作用等,并对今后的研究方向进行展望。     

血管紧张素-（1．7）对野百合碱所致肺动脉高压的影响

【目的】探讨血管紧张素-（1—7）[Ang-（1—7）]对野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压的作用及相关机制。【方法】雄性Sprague—Dawley大鼠80只随机分为：正常对照组（contr01）、MCT组、MCT＋Ang-（1—7）组、control＋Ang-（1-7）组。MCT组和MCT＋Ang-（1-7）组颈静脉注射MCT60mg／kg,24h后经微泵持续泵人生理盐水或Ang．（1-7）（24μg&#183;kg-1&#183;h-1）。control和control＋Ang-（1-7）组颈部注射生理盐水,24h后经微泵泵人生理盐水或Ang．（1-7）（24μg&#183;kg-1&#183;h-1）。治疗4周后测定大鼠的右室收缩压（RVSP）和右心室肥厚指数（RVHI）,测定肺小动脉管壁厚度（wT）占动脉外径（ED）的百分比（WT％）及管壁面积（WA）占血管总面积的百分比（WA％）。通过放射免疫方法检测血浆及肺组织中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）浓度。Westernblot分析肺组织中细胞外调节蛋白激酶1／2（ERKl／2）磷酸化水平。【结果】与control组相比,MCT组RVSP、RVHI、WT％、WA％、肺组织AnglI浓度、ERKl／2磷酸化水平显著升高（P〈0．01）;MCT＋Ang-（1—7）组与MCT组相比,RVSP、RVHI、WT％、WA％、ERKl／2磷酸化水平均明显降低（P〈0．01）;control组、control＋Ang．（1-7）组、MCT＋Ang-（1-7）组三组间RVSP、RVHI、WT％、WA％、ERK1／2磷酸化水平差异无显著性意义（P〉0．05）。【结论】在MCT诱导的肺动脉高压模型中,Ang-（1-7）可能通过降低ERK1／2磷酸化水平,抑制肺血管的重构,预防肺动脉高压的发生。     

血管紧张素-（1-7）对腹主动脉缩窄大鼠心肌肥厚和纤维化的影响

OBJECTIVE: To test the hypothesis that chronic administration of angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)] attenuates cardiac hypertrophy in rats in vivo. METHODS: Coarctation of the suprarenal abdominal aorta was performed in 41 8-week-old male Sprague Dawley rats. Twenty-four hours after the operation, osmotic minipumps were surgically implanted subcutaneously in the rats, which were randomly divided into 3 groups, including a sham-operation group (n=15) receiving infusion with normal saline, a suprarenal aortic coarctation group (n=12), and a suprarenal aortic coarctation group (n=14) with Ang-(1-7) treatment at the dose of 25 mug x kg(-1) x h(-1). Four weeks later, the systolic and diastolic blood pressures were measured and the left ventricular mass index (LVMI, mg/g) was calculated from the ratio of left ventricular weight to body weight. The concentrations of Ang II in the plasma and myocardium were measured by radioimmunoassay, and myocardial interstitial collagen volume fraction (ICVF) was determined by quantitative morphometry of the sections with Picrosirius red staining using an automated image analyzer. RESULTS: Suprarenal abdominal aortic coarctation induced a significant increase in carotid artery systolic and diastolic blood pressure, heart weight, LVMI, ICVF, and the concentration of Ang II in the myocardium (P<0.01). Chronic administration of Ang-(1-7) attenuated the increase in the heart weight, LVMI, ICVF and left ventricular diastolic end pressure (LVEDP) caused by suprarenal abdominal aortic coarctation (P<0.05). Ang-(1-7) also increased the formerly decreased maximum left ventricular pressure reduction rate (-dP/dt(max)) (P<0.05), but had no effect on blood pressure and the concentration of Ang II in the myocardium. No difference was noted in plasma concentration of Ang II between the 3 groups. CONCLUSIONS: Ang-(1-7) attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis and preserved the impaired left ventricular function induced by left ventricular pressure-overload in rats. These effects are not associated with the changes in the concentrations of Ang II in the left ventricular myocardium and plasma.     

血管紧张素转化酶2-血管紧张素1-7-Mas轴的研究进展

经典的肾素血管紧张素系统在维持动脉血压平衡,水电解质平衡,调节细胞增生及分化中起着重要的作用.血管转化酶2,血管紧张素1-7的受体Mas等新成员的发现使人们对这一系统的认识进一步深化.血管紧张素1-7,及其在体内主要的合成酶ACE2,和受体Mas组成的调节轴可产生广泛的生理学效应,拮抗血管转化酶-血管紧张素Ⅱ-AT1受体调节轴的效应,从而为高血压,心衰等心血管疾病和肾脏,肝脏等系统疾病的药物治疗提供新的思路和方法.     

血管紧张素-(1-7)对血管紧张素Ⅱ诱导大鼠系膜细胞增殖与细胞外基质分泌的影响

目的 探讨血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导大鼠系膜细胞(GMC)增殖与细胞外基质分泌的影响。方法在AngⅡ诱导培养的GMC中，应用Ang-(1-7)，通过[^3H]-Thynfidine及[^3H]-Leucine掺入分别测定GMC的DNA、蛋白质合成；结晶紫染色检测细胞数目，观察系膜细胞增殖睛况；放免法检测细胞培养上清液中Ⅲ型前胶原(pcⅢ)和透明质酸(HA)的含量，观察GMC细胞外基质分泌情况。分别用特异性Ang Ⅱ受体1(AT1)拮抗剂[Sar^1，IIe^8]AngⅡ和AngⅡ受体2(AT2受体)拮抗剂PD123319与Ang-(1-7)共同培养，了解Ang-(1-7)的受体特点。结果Ang-(1-7)呈剂量依赖性抑制AngⅡ诱导GMC的DNA、蛋白质合成及细胞数目增加；Ang-(1-7)／还能呈剂量依赖性减少系膜细胞PcⅢ和HA的分泌。AT1和AT2受体拮抗剂对Ang-(1-7)的上述作用无影响。结论Ang-(1-7)能抑制基础和AngⅡ诱导的GMC增殖与细胞外基质分泌，该作用不通过AT1和AT2受体介导。     

血管紧张素Ⅱ激活p38 MAPK和JNK对诱导失血性休克血管反应性的保护作用

目的 观察血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)激活p38 MAPK和JNK在恢复失血性休克血管反应性中的作用.方法 采用大鼠失血性休克模型(SD大鼠80只,体质量200～230 g,雌雄各半),观察AngⅡ处理对休克大鼠肠系膜上动脉(superior mesenteric artery,SMA)血管组织中p38 MAPK和JNK的活性变化的影响,并用p38 MAPK和JNK的特异性拮抗剂SB203580和SP600125,观察阻断p38 MAPK和JNK对AngⅡ诱导的失血性休克血管反应性保护作用的影响.结果 失血性休克大鼠肠系膜血管组织中p38 MAPK的活性呈休克早期升高、休克晚期降低的趋势,在休克后0.5 h和2 h时p38 MAPK的活性分别为正常对照的201.2%和53.2% (P<0.01);而JNK的活性水平随休克时间的延长而逐渐升高,休克2 h时活性升为正常对照的308.8% (P<0.01).在休克晚期给予AngⅡ处理能明显升高休克血管p38 MAPK和JNK活性水平,同时AngⅡ处理也升高了休克晚期肠系膜动脉血管的收缩反应性.p38 MAPK的拮抗剂SB203580和JNK的拮抗剂SP600125均可拮抗AngⅡ诱导的p38 MAPK和JNK激活,p38 MAPK和JNK的活性分别降低为AngⅡ组的52.9%和44.8% (P<0.05～0.01);同时p38 MAPK和JNK的拮抗剂也抑制了AngⅡ升高休克血管反应性的作用,使其分别降低为AngⅡ组的60.5%和65.0% (P<0.01).结论 p38 MAPK和JNK参与AngⅡ对休克血管反应性的保护作用.     

血管紧张素1-7降低脂肪细胞氧化应激增加脂联素表达

目的 研究血管紧张素（1-7）[Ang-（1-7）]/Mas轴对于高糖培养脂肪细胞氧化应激及脂联素表达的作用.方法用前脂肪细胞株3T3L1诱导分化成成熟细胞,分别在培养基中加入外源性的Ang-（1-7） 10-9mol/L,Mas受体抑制剂A779 10-6mol/L,同时加入Ang-（1-7）及A779.分别用DHE荧光探针通过流式细胞术及用NBT染色法检测脂肪细胞内活性氧（ROS）含量.实时定量PCR方法检测脂联素及炎性反应因子的表达.无血清培养基培养脂肪细胞2 h后分别加入葡萄糖氧化酶（GO）50 mU/mL、100 mU/mL作用12 h建立氧化应激模型,研究Ang-（1-7）对于脂肪细胞氧化应激的作用及对脂联素表达的影响.结果 ①Ang-（1-7）通过Mas受体降低脂肪细胞活性氧的产生.Mas受体抑制剂A779可逆转此作用.②构建氧化应激模型,脂肪细胞中的脂联素表达水平随着葡萄糖氧化酶浓度的增高而减少.③加入Ang-（1-7）可以逆转氧化应激导致的脂联素表达降低,抑制剂A779可以对抗Ang-（1-7）的这一作用.④Ang-（1-7）对于白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的mRNA表达水平没有影响.结论 Ang-（1-7）/Mas轴可以减少氧化应激产生的活性氧水平.Ang-（1-7）/Mas轴对氧化应激的保护作用可以增加抗胰岛素抵抗因子脂联素的表达.     

p38蛋白激酶(p38 MAPK)在癫疒间大鼠脑内的表达

 目的  观察p38蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)在癫疒间大鼠脑内的表达情况。方法  健康雄性SD大鼠随机分成正常对照组(n=8)和癫疒间组(n=8)。采用戊四氮腹腔注射建立癫疒间模型,大鼠点燃后的惊厥行为按照Racine的标准进行观察评分,采用Western blot和免疫荧光法比较两组大鼠脑内p38 MAPK的表达情况。结果  癫疒间组大鼠脑内p38 MAPK在皮层和海马的表达均显著高于正常对照组(P<0.01)。结论  p38 MAPK在癫疒间大鼠脑内表达上调。     

血管紧张素-(1-7)对胰岛素分泌细胞株NIT-1增殖的影响

[目的]探讨血管紧张素[Ang-(1-7)]对小鼠胰岛素分泌细胞株NIT-1细胞增殖的影响.[方法]NIT-1细胞按以下分组分别处理24 h,采用CCK-8比色法检测细胞增殖.(1)11.1、25.0、30.0、35.0和40.0 mmol/L葡萄糖液,35.0 mmol/L甘露醇分别处理24 h;(2)0、10-7、10-6、10-5和10-4 mol/L Ang-(1-7)分别处理24 h;(3)高糖(HG,35.0 mmol/L)、HG+Ang-(1-7)(10-5 mol/L)、HG+Ang-(1-7)+Mas受体拮抗剂(A-779,10-5 mol/L)和HG+A-779组.[结果](1)较11.1 mmol/L组,葡萄糖浓度为35.0和40.0 mmol/L时,NIT-1细胞的增殖明显减低(1.02±0.07 vs 1.21±0.10;0.90±0.05 vs 1.21±0.10,P＜0.05).(2)在11.1 mmol/L葡萄糖培养条件下,10-7～10-4mol/L之间的Ang-(1-7)不影响NIT-1细胞的增殖.(3)与HG组相比,HG+Ang-(1-7)组细胞的增殖率明显增加(1.44±0.24 vs 1.14±0.07,P＜0.05),加入A-779共同孵育可逆转Ang-(1-7)的促增殖效应(1.20±0.02 vs 1.44±0.24,P＜0.05).[结论]Ang-(1-7)通过Mas受体拮抗高糖对NIT-1细胞增殖的抑制作用.     

腹腔持续注射血管紧张素(-1-7)对胆管结扎大鼠肝纤维化的抑制作用

目的探讨血管紧张素(1-7)[Ang-(1-7)]对胆管结扎(BDL)大鼠肝纤维化的抑制作用。方法 18只Wister雄性大鼠随机分为假手术(SHAME组)组,BDL组和Ang-(1-7)治疗组。假手术组:行开腹术再关腹,在腹腔埋注射泵,以25μg.kg-1.h-1的速度持续注射生理盐水;BDL组:开腹结扎胆总管建立肝纤维化模型,在腹腔埋注射泵,以25μg.kg-1.h-1的速度持续注射生理盐水;Ang-(1-7)治疗组:BDL建立肝纤维化模型,同时在腹腔埋注射泵,以25μg.kg-1.h-1的速度持续注射Ang-(1-7)。4周后宰杀动物、取肝组织,行Masson胶原染色,肝纤维化评分,测定羟脯氨酸含量,免疫组织化学检测α-肌动蛋白(α-SMA)的表达。结果与BDL组相比,Ang-(1-7)治疗组肝纤维化评分(2.33±0.52 vs 5.17±0.75)、胶原面积(23.71±3.43 vs 89.77±9.92)、羟脯氨酸含量(0.36±0.03 vs 0.52±0.04)、α-SMA的表达(54.11±17.55 vs 191.84±31.72)均减少,有统计学意义(P<0.01)。结论Ang-(1-7)对胆总管结扎所致的肝纤维化具有抑制作用。     

p38MAPK在低能ESW和间歇rhPTH1-34促进ROB成骨的信号转导中的作用

[目的]探讨低能体外冲击波(ESW)和间歇人重组甲状旁腺素(rhPTH1-34)刺激引起的体外培养大鼠成骨细胞(ROB)成骨的细胞内信号转导中p38MAPK的作用.[方法]分别用有效的低能ESW刺激和间歇rhPTH1-34作用于ROB,并设立加入p38MAPK抑制剂SB203580组,来观察ROB增殖、成骨指标及Wes...     

p38MAPK和TNF-α mRNA在冠心病患者冬眠心肌中的表达和意义

目的探讨冬眠心肌细胞内p38MAPK、TNF-α mRNA的变化和意义。方法10例行冠状动脉搭桥术的冠心病患者，术前1周内用多巴酚丁胺超声负荷试验结合多普勒组织成像确定冬眠心肌及正常心肌的位置，搭桥术中根据检测结果进行取材（分别取正常心肌和冬眠心肌），并经电镜证实。Western-blot法检测p38MAPK蛋白表达情况，原位杂交法检测TNF-α mRNA的活性。结果冬眠心肌细胞内p38MAPK、TNF-α mRNA的表达较正常细胞高；冬眠心肌p38MAPK与TNF-α mRNA表达相关（r=0．849，P〈0．05）。结论慢性缺血缺氧时，心肌细胞内p38MAPK、TNF-α mRNA表达增加。TNF-α mRNA促进p38MAPK的活化，p38MAPK、TNF-α是冬眠心肌形成的重要分子生物学因子。     

Effect of nifekalant on acute electrical remodelling in rapid atrial pacing canine model

Atpresent, treatment of atrial fibrillation (AF) with antiarrhythmic drugs is problematic, a better understanding of the mechanisms determining antiarrhythmic drug efficacy would help in improving therapy.1 Recent evidence indicates that disease or arrhythmic induced alterations in cardiac electrophysiology (electrical remodelling) are central in arrhythmic genesis, Aparticularly for AF, which alters cardiac electrophysiology to promote its own maintenance.2,3 Pharmacological therapy to prev…     

白脉软膏对脑缺血大鼠脑组织p38 MAPK及GAP-43蛋白表达影响的实验研究

目的通过观察脑缺血后白脉软膏对大鼠脑组织p38MAPK及GAP-43蛋白表达的影响,探讨白脉软膏对脑组织的神经保护作用。方法60只雄性Wistar大鼠随机分为正常组、缺血组、白脉干预组,大脑中动脉线栓法制作局灶性脑缺血大鼠模型,分别于1、3、7、14d处死动物,采用免疫组织化学法观察各组脑组织p38MAPK和GAP-43蛋白的表达。结果p38MAPK缺血组的表达在7、14d分别为178．2±18．7、164．8±21．5,显著高于白脉组的153．2±21．9、120．2±18．6（P〈0．01）;GAP-43白脉组的表达在7、14d分别为62．2±6．4、55．0±7．6,也显著高于缺血组的35．7±4．0、33．0±3．7（P〈0．01）。结论白脉软膏可调节脑缺血后p38MAPK和GAP-43的表达,并与损伤时间的变化有一定相关性,提示白脉软膏可能与损伤后神经元的再生、修复有关,有进一步研究的价值。     

磷酸化p38MAPK及ANK在终板软骨细胞退变模型中表达的变化

目的:探讨终板软骨细胞退变后磷酸化p38MAPK和ANK的表达变化。方法:取大鼠腰椎终板软骨细胞,酶消化法及自然传代法分离培养大鼠终板细胞,建立终板软骨细胞体外自然退变模型。采取甲苯胺蓝染色及免疫组织化学染色法,对该模型进行鉴定。以western-blot检测原代及第四代磷酸化p38MAPK及ANK的表达;RT-PCR检测原代及第四代Ank基因mRNA表达。结果:与原代相比第四代终板软骨细胞磷酸化p38MAPK表达量明显增加(P<0.01);ANK表达量明显下调(P<0.05)。结论:终板软骨细胞的退变伴随p38MAPK表达增强和ANK蛋白的表达减弱,两者与终板软骨细胞的退变存在明显关联,提示通过调控p38MAPK和ANK的表达可能影响终板软骨细胞的退变,可能有助于阻止终板软骨的退变。     

血管紧张素-(1-7)对心肌缺血再灌注引起氧化应激及心功能变化的影响

目的 探讨血管紧张素(Ang)-(1-7)对心肌缺血冉灌注引起氧化应激和心功能改变的影响及其作用机制.方法 应用Langendorff灌流装置,建立大鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型,用压力换能器记录左心室收缩压;应用试剂盒及分光光度计测定丙二醛和超氧化物歧化酶(SOD)含量.结果 心肌缺血15 min冉灌注30 min可引起有心室心肌细胞的丙二醛含量增多,SOD活性的明显降低(P＜0.05);缺血前30 min应用Ang-(1-7)(1.0 nmoll/L)可显著对抗心肌缺血再灌注引起丙二醛增多及SOD活性和左心审收缩压降低的作用;在心脏离体前1h应用吲哚美辛(5mg/kg)可明显地拮抗Ang-(1-7)抑制丙二醛生成及提高SOD活性和左心室收缩压的作用.结论 Ang-(1-7)能够抑制心肌缺血再灌注损伤时发生的氧化应激反应,防止心收缩功能减弱,此作用可能与前列腺素的释放有关.