葡萄糖调节蛋白78与肿瘤耐药关系的研究进展

目的:总结葡萄糖调节蛋白78(glu-cose regulated protein78,GRP78)与肿瘤细胞对化疗药物耐药的关系.方法:以葡萄糖调节蛋白78、肿瘤和耐药为关键词,运用万方数据库、维普数据库、CNKI、EMCC和PubMed检索系统,检索2003～2008年发表的文献,共收集文献55篇,仔细阅读全文,排除重复或类似的研究文献,选取具有代表性的文献,最终纳入分析27篇.结果:GRP78通过多种机制使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药.它可以抑制细胞内DNA合成的关键酶之一--拓扑异构酶Ⅱ的表达,细胞内拓扑异构酶Ⅱ的水平直接影响到拓扑异构酶Ⅱ押制剂的化疗效果;可以与Caspase-7和Caspase-12形成复合物,抑制Caspase-7对Caspase-12的激活,从而抑制化疗药物诱导的内质网凋亡途径;并可以通过抑制CHOP即生长停滞及DNA损伤基因(GADD153)的表达,从而抑制与CHOP相关的细胞凋亡.结论:GRP78与肿瘤耐药存在密切关系,对GRP78与肿瘤耐药关系的研究可以丰富对肿瘤耐药机制的认识,为肿瘤化疗提供新的思路.目前针对GRP78治疗的研究正在进行,GRP78可能成为肿瘤化疗的新靶点.     

内质网应激调节顺铂引起的肿瘤细胞凋亡

目的:总结国内外关于内质网应激在化疗药物顺铂诱导肿瘤细胞死亡中的作用及研究进展.方法:应用Medline和CNKI期刊全文数据库系统,以"肿瘤抑制因子p53、DNA损伤应激反应、细胞凋亡、内质网应激"为关键词,检索2000-2010年的相关文献,共检索到英文文献1256篇和中文文献32篇.纳入标准:1)肿瘤抑制因子p53的调节及其引发的细胞凋亡分子机制;2)内质网应激的发生条件及内质网应激反应的分子调控;3)内质网应激在肿瘤细胞治疗中对凋亡的影响.根据纳入标准,符合分析的文献21篇.结果:内质网应激与肿瘤抑癌基因p53蛋白及其细胞凋亡作用有重要关系.传统的化疗药物对某些肿瘤细胞有耐药性,内质网应激相关调控可能会增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用.结论:抑制肿瘤细胞的内质网应激状态为肿瘤的治疗提供了一个新的思路.     

miRNA对肺癌化疗耐药调控研究进展

目的:总结miRNA对肺癌耐药调控的研究状况,并探讨其在预测肺癌对药物敏感性和耐药性中的作用。方法:应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以"miRNA和肺癌"等为关键词,检索2007-01-2013-01的相关文献,共检索到英文文献732篇,中文文献88篇。纳入标准:1)肺癌耐药相关机制;2)miRNA在肺癌耐药中的作用;3)miRNA预测肺癌细胞的药物敏感性。根据纳入标准,符合分析的文献33篇。结果:肺癌耐药机制包括药物吸收降低或排出增多、药物靶点改变、细胞修复功能增强及细胞凋亡的减弱等,涉及药物作用各个环节关键基因突变可能导致耐药发生。而miRNA为一类高度保守的非编码RNAs,通过对上述各环节关键基因表达的调控进而调节肺癌细胞对化疗药物的敏感性。在肺癌化疗耐药的患者中,肺癌细胞miRNA突变或表达异常,导致miRNA对靶基因如药物转运相关基因、细胞解毒功能相关基因、细胞损伤后自我修复能力相关基因、细胞凋亡相关基因及肿瘤上皮间质化相关基因等表达的异常调控,致使肺癌细胞化疗耐药产生。同时,根据这些miRNA表达情况可预测肺癌患者对药物的反应。结论:miRNA对肺癌细胞耐药调控发挥着重要作用,从而为肺癌化疗耐药预测提供了新的思路和手段。     

替莫唑胺耐药机制的相关因素分析

替莫唑胺是新一代口服烷化剂,能有效透过血脑屏障,有近100％的生物利用度.替莫唑胺可明显改善恶性胶质瘤患者的预后,与传统化疗药物相比,其骨髓抑制等严重不良反应较轻,是目前治疗脑胶质瘤疗效最好的一线药物[14].然而,自替莫唑胺应用于临床治疗脑胶质瘤以来,众多的研究结果显示,其临床有效率不足45％,还有一部分患者应用替莫唑胺后,近期疗效较好,但长期应用的疗效不佳,这严重影响了它在临床中的广泛应用.究其原因,是因为肿瘤细胞对替莫唑胺具有原发或继发性耐药作用.肿瘤细胞对替莫唑胺的耐药机制复杂,包括各种途径的DNA修复,多种细胞凋亡途径异常.深入了解替莫唑胺的耐药机制,是克服化疗耐药的关键,可为临床用药提供指导方向.通过对这些机制中相关环节的干预,可以恢复肿瘤细胞对替莫唑胺的敏感性,从而提高其疗效.     

microRNAs与ABC转运蛋白介导的肿瘤多药耐药研究进展

目的回顾ABC转运蛋白与肿瘤耐药的研究现状,探讨miRNA在逆转肿瘤耐药过程中的作用机制。方法应用PubMed和CNKI期刊全文数据库检索系统,检索2010-01-01-2014-05-20的相关文献,以"ABC转运蛋白、miRNA和多药耐药"为关键词。纳入标准:1)ABC转运蛋白的表达水平与肿瘤耐药;2)miRNA对ABC转运蛋白表达水平的调控;3)miRNA对肿瘤细胞药物敏感性的影响,根据纳入标准符合分析的文献34篇。结果大多数癌症患者使用一种化疗药物治疗后,肿瘤细胞可能因为种种原因,不仅对该药产生耐药,而且对多种结构不同和作用机制完全不同的其他药物也产生交叉耐药。研究表明,在多药耐药导致肿瘤化疗失败的众多原因中,ABC转运蛋白过表达是导致肿瘤多药耐药的主要原因之一。在耐药肿瘤细胞当中高表达的ABC转运蛋白主要有乳腺癌耐药蛋白ABCG2,多药耐药相关蛋白ABCC1,P-糖蛋白ABCB1,这些蛋白采用ATP水解的能量将细胞内药物泵出细胞外,从而降低细胞内药物的浓度,使细胞产生耐药性。miRNA能与ABC转运蛋白mRNA的3′UTR结合,使mRNA降解或抑制其翻译,导致目标蛋白的表达受到抑制,从而增加肿瘤细胞的药物敏感性,逆转由ABC转运蛋白过表达引起的肿瘤多药耐药。结论 miRNA可以逆转由ABC转运蛋白家族高表达所引起的肿瘤耐药,这为肿瘤多药耐药的研究提供了新的思路。     

脑胶质瘤化疗多药耐药机制的研究进展

 引言胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤 ,约占原发性脑肿瘤的 4 0 %～ 5 0 % ,发病率高 ,呈浸润性生长 ,治疗效果差 ,复发率高 ,平均存活时间 18个月。化疗是胶质瘤综合治疗中的重要一环 ,有相当一部分胶质瘤对化疗药物耐药 ,严重影响了化疗效果。逆转耐药已成为我们提高胶质瘤治疗效果的必经之路。1　肿瘤化疗多药耐药概念、表型与分子机制肿瘤细胞一旦对一种抗肿瘤药物产生耐药 ,对其他结构不同 ,作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药性 ,即多药耐药 (MultidrugResistance ,MDR)。MDR有两种表型 :(1)首次使用化疗药物就产生耐药 ,称为原发性或内在性耐药 ;(2 )在化疗过程中产生耐药 ,称为获得性或继发性耐药。目前肿瘤MDR可能存在的分子机制有 3种 :(1)药物在肿瘤细胞内的积聚减少 ;(2 )加快药物的解毒代谢 ;(3)损伤DNA的修复。目前国内外对肺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、骨肉癌、白血病等肿瘤的MDR相关研究很多 ,而对脑胶质瘤相关的研究罕见。2　MDR1基因产物P gp介导的MDRP 糖蛋白又称P gp或 p170蛋白 ,它在ATP提供能量下能把多种药物主...     

天然产物诱导肿瘤细胞凋亡作用机制的研究进展

目的:总结天然产物诱导肿瘤细胞凋亡主要的作用机制。方法:应用PubMed、SpringerLink和万方全文数据库检索系统,以"细胞凋亡、肿瘤和天然产物"为关键词,检索2006-2010年的相关文献857篇。纳入标准:1)细胞凋亡机制;2)肿瘤细胞凋亡;3)天然产物作用;4)天然产物性状。根据纳入标准,符合分析的文献28篇。结果:天然产物诱导肿瘤细胞凋亡的主要作用机制包括下调或上调细胞增殖/凋亡相关基因的表达、调节细胞周期和调节端粒酶基因表达或端粒酶活性等。结论:许多天然产物可经过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡。     

5-FU类药物抗癌新调控机制研究进展

目的:总结国内外对5-氟尿嘧啶(5-FU)类药物抗癌新调控机制的最新进展,为氟尿嘧啶类药物的临床应用以及个体化用药提供依据.方法:应用Medline、PubMed及CNKI数据库检索系统,以“氟尿嘧啶、细胞凋亡、活性氧和DNA错配修复”等为关键词,检索2005-11-2012-01的相关文献,共检索相关文献26篇.纳入标准:1)5-FU类药物诱导肿瘤细胞凋亡作用;2)5-FU类药物通过活性氧(ROS)途径促进细胞凋亡;3)错配修复(MMR)系统及其他分子如P450R、PKC-δ等因素对5-FU类药物抗癌作用的调控.根据纳入标准符合分析的文献26篇.结果:除经典的抗癌作用机制外,5-FU类药物通过死亡受体途径和线粒体途径诱导细胞凋亡,还可以通过增加ROS含量促进细胞凋亡,同时抗癌作用受到MMR系统和P450R等因素的调控.结论:对5-FU类药物的抗癌作用机制及调控因素的研究,有助于为临床指导用药提供理论依据.     

MTDH与肿瘤关系的研究进展

目的:总结异黏蛋白(MTDH)的功能及其作用的分子机制,探讨MTDH与肿瘤的关系。方法:应用Medline、PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以"MT-DHt、umor"等为检索词,检索2005-2010年相关文献29条。纳入标准:1)MTDH的功能;2)MTDH作用机制;3)MTDH与肿瘤的关系。根据纳入标准,符合分析的文献18篇。结果:MTDH基因在肿瘤进展中起着重要的作用,包括促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移、避免凋亡及促使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。MTDH通过激活NF-κB、PI3K/AKT、MAPK与wnt/-βcatenin信号通路来促进肿瘤的发生发展。结论:深入研究MTDH在恶性肿瘤中的表达及功能有助于理解肿瘤发生发展的分子机制。MTDH基因有望成为治疗肿瘤的有效靶点。     

DNA-PK作为放化疗增敏靶点的研究进展

目的:总结国内外对DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK)作为放化疗增敏靶点研究的现状.方法:检索Medline及CHKD期刊全文数据库检索系统,以"DNA-PK、放射敏感性和化疗敏感性"为关键词,检索1998-01-2008-03关于DNA-PK研究的文献,共检索到英文文献1 660篇,中文文献115篇.纳入标准:1)DNA-PK的功能;2)DNA-PK作为肿瘤治疗靶点的研究;3)DNA-PK抑制剂研究.根据纳入标准,精选82篇文献,最后纳入分析35篇文献.结果:放射线和类放射线药物均可导致肿瘤细胞DNA双链断裂(DSB),从而杀伤肿瘤细胞,DNA-PK具有包括促进DSB修复在内的诸多功能.抑制DNA-PK的功能和活性,就可抑制DSB的修复,提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性.结论:DNA-PK可以成为肿瘤治疗的理想靶点,但在临床应用方面仍有很多问题需要解决.中华肿瘤防治杂志,2009,16(1):74-77