胃肠道间质瘤的分子分型与靶向治疗

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,通常c-kit(CD117)免疫表型阳性,对传统的化学治疗和放射治疗不敏感.该类肿瘤一般具有c-kit基因(75%～85%)或PDGFRA基因(5%～10%)的突变[1-2].这两个基因编码两个功能相似的酪氨酸激酶蛋白受体,其突变造成配体非依赖性的c-kit或PDGFRA受体二聚化,导致信号通路不需诱导持续激活,在GIST发病过程中发挥关键作用[3-4].c-kit或PDGFRA基因在GIST中的突变有一定的热点区域和规律,并且与GIST的临床病理学特征及预后存在非随机的联系.     

CD117阴性的胃肠道间质瘤的超微结构特点及基因突变检测

目的探讨CD117阴性的胃肠道间质瘤（GIST）的超微结构及c-kit和血小板源性生长因子受体A（PDGFRA）基因的突变情况。方法用免疫组织化学方法（EnVision法和SP法）从101例GIST中筛选到6例CD117阴性的GIST,观察了6例CD117阴性的胃肠道间质瘤的电镜变化,用PCR直接测序的方法检测6例CD117阴性的胃肠道间质瘤的c-kit基因外显子9、11、13、17和PDGFRA基因外显子12和18突变。结果电镜下观察到6例GIST的超微结构特点与卡哈尔细胞相似,通过PCR直接测序检测揭示c-kit基因9、11、13和17外显子均无突变,而3例GIST的PDGFRA有突变,其中2例D842V突变,1例R841S突变。结论PDGFRA基因的突变可能是CD117阴性的胃肠道间质瘤发生的重要分子基础。     

PDGFRA突变的胃肠道间质肿瘤的诊断形态学特征

胃肠道间质肿瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤,其中胃是最常发生的部位。尽管KIT蛋白的表达或c-kit基因突变被证明是诊断GIST的特征性标记,并在其病理发生中起着重要作用,但仍有一部分GIST不表达KIT或c-kit野生型。近来研究发现PDGFRA活化突变在大多数KIT阴性的GIST中被检测到,并发现PDGFRA突变的GIST形态学特征不同于c-kit突变的GIST。为了证实这种发现,作者检测了60例胃GIST中c-kit和PDGFRA的突变状态。60例胃GIST中,男27例,女33例,年龄12~92岁,平均63.8岁,其中仅有1例发生于21岁前。52例有肿瘤大小的记录,直…     

GIST外科治疗新探

GIST(胃肠道间质瘤)是一类特殊的,通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤.组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像,免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物KIT,由突变的c-kit或血小板源生长因子受体(PDGFRA)基因驱动.本文主要运用文献资料法、逻辑推理法以及笔者多年工作经验,针对GIST外科治疗进行论述,希望能进一步促进GIST治疗手段的进步.     

PDGFRA强阳性表达是诊断GIST较为特异性标志

胃肠道间质肿瘤(GIST)是腹腔最常见的间叶性肿瘤,来自于Cajal间质细胞或其前体细胞。大多数GISTs有c-kit癌基因的突变,c-kit(CD117)阳性被认为是诊断GIST的金标准,也是格列为治疗GIST的必要条件。近来研究发现PDGFRA基因突变作为另一个癌变机制可见于部分缺乏c-kit突变的GIST中,然而,PDGFRA免疫组化检测在GIST诊断中的价值还未见报道。作者应用免疫组化方法检测了39例GISTs和20例其它腹腔内间叶性肿瘤中PDGFRA的表达,同时进行了CD117免疫组化染色和PDGFRA和c-kit基因的突变分析。39例GISTs中,胃24例、小肠10例、大…     

与神经纤维瘤病Ⅰ型伴发的胃肠道间质瘤临床病理学和分子遗传学研究进展

大多数散发性胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumors,GIST)具有c-kit基因或血小板衍生的生长因子受体A(PDGFRA)的突变,最常发生于胃,其次是小肠、肛门直肠等。通常单发,偶见多发。部分多发性GIST与Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)有关。NF1可伴发多种病变,GIST被认为是最常见的与NF1相关的胃肠道肿瘤,NF1患者发生GIST的危险性明显提高,多项研究证实:NF1伴发的GIST与散发性GIST在临床病理、c-kit和PDGFRA基因突变状态等方面均有不同,是一种独特的肿瘤,表现为多中心发生、好发于小肠,瘤细胞呈梭形,缺乏KIT及PDGFRA突变,不对甲磺酸伊马替尼的治疗产生应答,大多数临床经过良好。     

PKCθ:一个新的诊断胃肠道间质肿瘤(GIST),特别是KIT阴性表达的GIST的免疫组化标记物

GIST是消化道最常见的间叶性肿瘤,大多数GIST免疫组化表达KIT。然而,一些GIST中KIT表达较弱甚至阴性,且缺乏c-KIT基因的突变,给GIST的诊断带来困难。最近基因表达谱研究发现GIST不仅有c—KIT基因的过表达,而且也有蛋白激酶Cθ（PKCθ）的强表达。为了研究PKCθ作为一个免疫组化标记在诊断GIST中的价值,作者采用免疫组化方法分析了48例GIST和40例消化道及其他部位的间叶性肿瘤（消化道平滑肌瘤10例,     

骨肉瘤中c-kit的表达及其临床意义

目的探讨骨肉瘤中c-kit的表达与肿瘤生物学行为及预后的关系,检测c-kit基因的突变状态,为临床判断预后及靶向治疗骨肉瘤提供依据。方法采用免疫组化EnVision两步法检测c-kit蛋白在40例普通型骨肉瘤组织中的表达,结合临床资料分析其与肿瘤生物学行为的关系,并应用单链构象多态性分析c-kit基因第11、17外显子的突变情况。结果c-kit在普通型骨肉瘤中表达阳性率为62.5%(25/40);c-kit高表达者更易局部复发,术后生存时间显著低于c-kit低表达组。未在38例普通型骨肉瘤标本中检测到SSCP银染异常条带,进一步测序证实无基因突变。结论c-kit在普通型骨肉瘤中的表达与骨肉瘤的生物学行为有关,对评价患者的预后有一定参考价值。c-kit外显子的突变在骨肉瘤中是低概率事件,不能成为酪氨酸激酶抑制剂的治疗靶点。     

165例胃肠道间质瘤中c-kit和PDGFRA基因突变的检测和临床诊断意义

目的探讨在中国较大样本的胃肠道问质瘤（GIST）中c-kit基因和PDGFRA基因的突变状况,为进一步的生物靶向治疗提供依据。方法用免疫组织化学EnVision法、聚合酶链反应（PCR）扩增和直接测序的方法,检测165例GIST c-kit基因9、11、13和17号外显子突变以及PDGFRA基因12和18号外显子突变。结果病理组织学诊断的165例GIST病例中有155例（94％）免疫组织化学显示CD117阳性。在CD117阳性的GIST中,c-kit基因总突变率为76．1％（118／155）：分别为11号外显子67．1％（104／155）、9号外显子7．1％（11／155）、13号外显子1．3％（2／155）和17号外显子0．6％（1／155）。绝大多数为杂合性突变,少数为纯合性突变。11号外显子的突变位点多集中在5’端的经典热点,其次为3’端的框内串联重复。后者主要以核分裂象少的老年女性胃部病例多见。9号外显子突变代表一类发生在年轻男性体积较大的小肠病变。13号外显子发现一处新的突变点L641P。PDGFRA基因突变见于50％（5／10）CD117阴性病例,均为18号外显子突变,包括常见的D842V点突变和一个框内843-846处IMHD缺失伴有S847T的新突变。PDGFRA基因突变多见于发生在后腹膜／网膜的具有高度侵袭危险性的病例。结论中国GIST病例大多数存在c-kit基因和PDGFRA基因的突变,且在基因突变类型和肿瘤原发部位问有非随机的联系。除了发现几个新的突变形式外,国人的GIST似乎和西方国家有些不同的突变特点。靶向治疗需要基因突变分型的启示和指导。     

DOG1是一种敏感和特异性的胃肠道间质瘤的标记物

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，大多数含有受体酪氨酸激酶基因c-KIT或PDGFRA的活化突变。GIST的诊断主要依赖于免疫组化KIT／CD117蛋白的表达，然而有4％～15％的GIST不表达CD117，导致诊断困难。DOG1是应用基因表达谱技术发现的一种高度表达于GIST的基因，作者采用2种新的鼠单克隆DOGI抗体（DOG1．1和DOG1．3），