sirt1调控自噬在心肌缺血/再灌注损伤中的研究进展

心肌再灌注治疗是急性心肌梗死(AMI)的治疗方法之一,能够显著改善预后,降低死亡率,但早期往往会增加心肌细胞损害,引起心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤。自噬在真核细胞中广泛存在,适度的自噬对机体的生长发育起到保护作用,自噬不足或者过度自噬对机体有损害作用。然而,在心肌I/R中,缺血阶段的自噬起到保护作用,在再灌注阶段起到损害作用。沉默信息调节因子1(sirt1)作为一种去乙酰化酶,可通过调控相关蛋白的去乙酰化而在氧化应激、细胞代谢、炎症反应、细胞凋亡等多种过程中发挥重要作用。近年来,sirt1参与自噬的发生机制逐渐受到关注,探索sirt1调控自噬在心肌I/R损伤中的作用,有助于对心肌I/R损伤的发病机制展开研究。     

自噬在心肌重构和衰老中的作用研究进展

过去的数十年中见证了在自噬研究方面的巨大进步。作为细胞中的质量控制机制,自噬的主要作用是清除胞内损坏的细胞器和大分子物质。适当的自噬活性对于维持细胞内稳态非常重要,但自噬活性的失调却会引起一系列的问题。除了将自噬仅仅当做是细胞内物质循环的机制,自噬在心脏代谢问题中的调节和变化亟需大量的研究和关注。因为心肌细胞的舒张和收缩耗费大量的能量,所以心脏功能紊乱多数以底物代谢产能与细胞能量消耗的协调问题为特征。对自噬在心肌代谢的调控与作用方面深入的认识将有希望把自噬作为治疗靶点。这篇综述探讨了在心肌代谢中自噬的角色和作用,同时发掘了自噬与心肌代谢失调中的关系。     

磷酸酶及张力蛋白同源物诱导激酶/帕金森病蛋白介导的线粒体自噬对患者心肌损伤产生影响的研究进展

心肌损伤是缺血缺氧性心血管疾病及感染心肌疾病患者常见并发症,会严重影响患者生活质量和预后,也是目前疾病治疗过程中需要重点关注的并发症之一。线粒体作为心肌细胞代谢的重要能量供应者,其自噬激活在心肌损伤的发生发展中扮演重要角色。第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因诱导激酶1(PINK1)/帕金森病蛋白(Parkin)介导是线粒体自噬的经典途径之一,也是目前研究最清楚的线粒体自噬途径。PINK1/Parkin介导的线粒体自噬激活程度不同会导致其在心肌损伤发生中的作用不同,适度PINK1/Parkin介导的线粒体对心肌损伤具有保护作用,但过度激活会促进心肌损伤发生,或加重心肌损伤。因此,了解PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在心肌损伤中具体调控机制,对心肌损伤防治具有重要临床指导价值。     

心力衰竭发生发展的自噬机制及中医药干预研究进展

近年来以自噬为切入点对心力衰竭机制的研究显示，自噬与心力衰竭的发生发展高度相关，中医药可通过干预多种自噬相关基因及信号通路，对心肌自噬水平进行调控，发挥抗心力衰竭作用。文章将对自噬在心力衰竭进程中发挥的作用、调控机制及中医药的干预作用进行综述。     

基于“线粒体自噬”探讨益气活血法改善心力衰竭能量代谢作用机制

线粒体自噬属于细胞选择性自噬,是受损线粒体通过程序性降解达到维持线粒体自身质量及数量,对心肌细胞能量代谢及心脏功能有重要意义。国内外研究证实,心力衰竭的出现常伴随细胞能量代谢异常,心肌细胞能量主要来源于线粒体,如何保护线粒体、保障细胞能量是当下研究的热点。大量临证实践证明,益气活血法是该病有效的治疗手段,符合该病的证候学特征;实验也证实,其能对细胞能量代谢、线粒体功能发挥积极作用;但作用机制尚不明确。故该文基于线粒体自噬理论,探讨益气活血法改善心肌能量代谢的作用机制,以期为中医药治疗心力衰竭寻找新靶点、新思路。     

线粒体自噬在心肌梗死中的作用及研究进展

心肌梗死(MI)是指营养心脏的冠状动脉发生病变后,灌注血流急剧减少或中断,使心肌出现持久而严重的急性缺血缺氧导致的心肌缺血性坏死。心肌梗死患者心肌损伤的机制亟待明确,寻找干预靶点具有重要的临床价值。线粒体作为提供能量的细胞器,是心肌细胞内的主要能量来源,负责三磷酸腺苷(ATP)生成和能量代谢,线粒体完整性和功能的丧失是改变心脏结构和功能的重要病理因素,是心肌细胞不断收缩和舒张的关键保障。心肌梗死时线粒体功能异常是心肌损伤的重要机制,线粒体质量控制是指线粒体在生成与清除之间维持平衡,对维持细胞的生存及功能显得尤为重要。线粒体自噬与神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等多种疾病相关。线粒体自噬是以损伤的线粒体作为自噬底物的一种选择性自噬,在心血管功能稳态的维持中具有重要作用。心肌缺血时,心肌细胞发生线粒体损伤,而线粒体自噬能通过促进降解和回收受损的线粒体以进行线粒体质量控制,进而保护缺血的心肌细胞。对于正常心肌细胞来说,足够的线粒体生成能够保证充足的能量供应;但当外界刺激导致线粒体损伤时,如果受损线粒体未及时清除造成堆积,会造成心肌细胞氧化应激损伤甚至引起细胞凋亡。线粒体自噬过程复杂,涉及诸多...     

心肌细胞自噬在尿毒症心肌病中的作用及其分子机制研究

目的：探讨尿毒症时心肌细胞是否存在自噬现象、自噬与尿毒症小鼠心肌病发生发展的关系及尿毒症时心肌细胞自噬可能的细胞内信号调控机理。方法建立小鼠尿毒症心肌病动物模型,于建模12周后处死小鼠取心脏标本,通过透射电镜观察心肌组织中的自噬体,并采用免疫组织化学染色及蛋白印记法（Western-blot）检测心肌细胞自噬及自噬相关蛋白的表达情况。结果造模组小鼠12周后透视电镜下观察到心肌组织中具有双层膜结构的自噬体,免疫组织化学染色显示心肌细胞 Ubiquitin、Cathepsin-D、Rab 7表达尿毒症小鼠较对照组明显增强。尿毒症小鼠心肌组织中自噬相关基因 LC-3、Beclin-1,相关细胞因子表达较对照组明显增强。结论心肌细胞自噬与尿毒症小鼠心功能改变密切相关。     

线粒体自噬与衰老

摘　要：线粒体是三羧酸循环的主要场所,几乎是所有真核细胞的能量供应站。衰 老伴随着线粒体功能的丧失和损伤线粒体的累积。线粒体自噬是细胞清除衰老损伤线 粒体的主要机制。细胞内的线粒体自噬不足,损伤线粒体的累积可以作为细胞衰老的 标志物。因此,研究线粒体自噬的机制、调控途径以及寻找干预线粒体自噬的策略,对于延缓衰老具有重要意义。该文阐 述了线粒体自噬与衰老相关的分子调控网络以及干预线粒体自噬延缓衰老的策略及研究方向,旨在推进靶向线粒体自 噬治疗衰老相关疾病的发展。     

脂肪乳剂通过激活自噬流解救布比卡因心肌毒性

目的：探讨自噬在脂肪乳剂解救布比卡因心肌毒性中的作用。方法：取对数生长期的H9C2心肌细胞随机分成空白溶剂组（DMSO组）、布比卡因组（Bup组）、脂肪乳剂组（Lip组）、脂肪乳剂联用布比卡因组（BLp组）,相应药物处理24 h后,CCK8检测细胞增殖抑制率,光镜下观察细胞形态,电镜下观察细胞自噬现象,激光共聚焦显微镜下监测自噬流情况,Western blot和RT-PCR检测LC3II/I、p62蛋白和mRNA表达水平。结果：与DMSO组相比较,Bup组心肌细胞增殖抑制率明显升高（P ＜0.05）,光镜下可见细胞大量死亡皱缩,形态不规则,胞核不清,电镜下见自噬体大量堆积,激光共聚焦显微镜下见自噬流被抑制,LC3II/I、p62蛋白和mRNA表达水平均显著升高（P ＜0.05）。与Bup组相比较,BLp组与Lip组心肌细胞增殖抑制率显著下降（P ＜0.05）;光镜下心肌死亡细胞减少,细胞界限清楚,胞浆清晰,胞核清楚;电镜下自噬体减少;自噬流加快自噬体清除;LC3II/I、p62 蛋白和mRNA表达水平均显著下降（P ＜0.05）。结论：脂肪乳剂可通过激活自噬流来加快自噬体的清除从而解救布比卡因所致心肌毒性。     

缺血缺氧导致心肌自噬的分子机制

自噬是自噬是细胞维持内环境稳态的重要方式之一,在各种生命活动中扮演着十分重要的角色。在能量缺乏或者缺血缺氧的情况下,通过自噬能够提供能量的中间产物以及降解异常的细胞器以维持细胞的正常生理活动。适当的自噬保护了在缺血缺氧情况下的细胞。本文在缺血缺氧情况下导致的心肌自噬的分子机制作一综述。     

自噬在糖尿病心肌病发生中的作用

高血糖和胰岛素抵抗或缺乏是糖尿病的特征,糖尿病伴随着能量代谢紊乱,而成人心脏收缩和舒张所需的能量主要由线粒体产生,糖尿病心肌病的心肌细胞线粒体受损,伴随着心肌细胞肥大、纤维化和凋亡,自噬尤其是具有高度特异性的线粒体自噬通过清除异常线粒体,在控制线粒体功能中起关键作用。尽管目前线粒体自噬在糖尿病心肌病进展中的作用尚未明确,但其在不同类型糖尿病心肌中的效果不同。因此,了解线粒体自噬在糖尿病心肌中的作用对于糖尿病心肌病预后、糖尿病住院患者临床管理以及潜在治疗方案均有重要意义。     

自噬体在紫绀型先天性心脏病患儿心肌中的表达

目的 检测紫绀型先天性心脏病患儿心肌细胞中自噬体的表达,探讨细胞自噬作用在心肌慢性缺氧适应中的意义.方法 人选行手术矫治的先天性心脏病患儿18例,其中紫绀型先天性心脏病患儿10例,非紫绀型先天性心脏病患儿8例.取手术中切除的右室流出道心肌组织作为标本,采用透射电镜技术观察心肌细胞超微结构的改变,应用western blot检测自噬体特异性标志物LC3一Ⅱ的表达情况.结果 紫绀组患儿术前血氧饱和度明显低于非紫绀组(P<0.01):紫绀组患儿心肌细线粒体数量增多、排列紊乱,内质网肿胀,可见典型自噬体形成;与非紫绀组相比,紫绀组患儿LC3-Ⅱ蛋白表达显著增高(P<0.01).结论 紫绀型先天性心脏病患儿心肌细胞自噬作用增强,可能参与慢性缺氧条件下心肌细胞的适应性调节.     

Urocortin抑制心肌缺血再灌注诱导的自噬

目的 研究uroeortin (UCN)对缺血再灌注诱导的心肌细胞自噬的影响,探讨UCN的心肌保护机制.方法 构建大鼠在体心脏缺血再灌注损伤和离体新生大鼠心肌细胞的缺氧复氧模型,进行缺血/缺氧1h再灌注/复氧2h的损伤,在缺血/缺氧前1h给予UCN预处理;在再灌注/复氧2h后观察UCN对缺血再灌注/缺氧复氧诱导的心肌损伤、细胞自噬和自噬相关基因表达的影响.结果 UCN预处理可以显著降低缺血再灌注损伤导致的心肌损害,使梗死面积降低,血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)降低;增加缺氧复氧离体心肌细胞活力、减少培养上清的LDH水平.与上述心肌保护作用相伴随的是UCN预处理还能抑制缺氧复氧导致的心肌细胞自噬,使LC3BⅡ/LC3BI的比值显著降低,并且抑制自噬相关基因Beclin1、Bni p3的mRNA表达.结论 UCN可以抑制缺血再灌注诱导的心肌细胞自噬,可能在抗缺血再灌注损伤中起重要作用.     

Beclin 1调控心肌自噬与心血管疾病关系的研究进展

Beclin 1基因是调控自噬的关键蛋白之一,与相关蛋白结合形成复合体诱导自噬,并调控自噬水平。在应激刺激下,Beclin 1可以调节心肌细胞自噬活性,对心肌细胞起到保护或者损害的作用,与多种心血管疾病有着密切关系。通过探讨Beclin 1调控心肌自噬对心血管疾病的影响,以期为研究心血管疾病发生机制和临床治疗提供新的思路和理论依据。     

自噬在肿瘤耐药中的作用研究进展

自噬是一种通过溶酶体途径分解代谢细胞内组分的过程。在细胞应激状态下,细胞通过自噬清除线粒体等损坏的细胞器和蛋白。在肿瘤发生发展的早期和晚期,自噬发挥的作用是不同的:肿瘤发生早期,自噬降低肿瘤原发性基因不稳定性和蛋白聚集,以及激发抗肿瘤性免疫应答;在成熟的肿瘤中,细胞通过自噬对营养不足以及细胞过度增殖所致的代谢应激产生抵抗。自噬不仅促进肿瘤细胞存活,在特殊条件下,也可导致肿瘤细胞自噬性细胞死亡。自噬性细胞死亡可增加发生凋亡的肿瘤细胞对辐射治疗的敏感性。因此,肿瘤发生及肿瘤治疗中自噬的作用是双向的,需要更加深入的研究阐明自噬在肿瘤中发挥作用的详细机制。本文对自噬在肿瘤细胞化疗耐药中发挥作用的研究进展进行综述。     

自噬基因微管相关蛋白1轻链3、Beclin 1在饥饿大鼠心肌中的表达及意义

目的观察饥饿模型大鼠心肌细胞中微管相关蛋白1轻链3(LC3)及自噬基因Beclin 1的表达变化,探讨自噬机制在饥饿大鼠心肌中的作用。方法将42只健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组(n=6)和饥饿模型组(n=36)。正常对照组正常饮食,饥饿模型组禁食但自由摄水,根据饥饿天数又分为1、2、3、5、7、9 d等6个亚组(n=6)。各亚组在相应时间进行心脏标本提取并留存,采用免疫组化法和蛋白质印迹法检测心肌自噬蛋白Beclin 1和LC3水平变化。结果与正常对照组相比,饥饿模型组各时间点SD大鼠心肌的自噬蛋白LC3和Beclin 1阳性细胞数及蛋白表达都有不同程度的增加,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05),饥饿模型各亚组之间自噬蛋白LC3和Beclin 1阳性细胞数及蛋白表达差异亦均有统计学意义(P<0.01或P<0.05),且在饥饿2 d和7 d出现2个峰值。结论饥饿状态可通过激活心肌自噬机制参与心肌的病理改变过程。     

自噬与肾癌

在真核细胞的生命进程中,自噬既可以清除、消灭外来有害物质,又被认为是一种与细胞自身密切相关的程序性死亡机制。自噬的功能为细胞的存活创造了稳定的环境,在营养缺乏状态下维持着细胞代谢平衡及在环境压力下去清除损伤的细胞器。近年来,自噬成为热点受到越来越多的关注,随着研究深入,自噬在抑制肿瘤细胞方面显示了作用。但是,自噬调控的复杂性,又使得它的作用不单一。肿瘤早期,对肿瘤细胞合成物质的降解,起到抑制肿瘤生长作用;进展期,在氧气不足,营养受限等条件下,肿瘤细胞通过自噬降解作用,促进了自身的存活。调查数据显示,在男性泌尿系统恶性肿瘤中,肾癌的发生率逐年上升。近年来的研究表明,肾癌的发生和发展与自噬具有相关性。因此,本文就自噬在肾癌中的调控机制进行综述,以望为肾癌的治疗提供一些新的线索和途径。     

自噬及其作用的相对性

自噬,“自我吞噬”,即细胞能够吞噬包裹细胞自体成分或外来病原体,用于降解、清除或能量循环.这一现象所涉及的两个重要阶段——自噬体形成和溶酶体降解内容物,其发现及机制分别获得了2016年和1974年的诺贝尔生理学或医学奖,彰显这一生命现象的重要性.从酵母到人类细胞,自噬这一保守的细胞过程均发挥着重要的生理功能.自噬功能异常会导致很多病理性改变,与感染、肿瘤、神经退行性改变及缺血性疾病等都有着密切和重要的关系;并且在不同疾病或同一疾病的不同病理阶段,自噬发挥着复杂甚至相对的作用.     

自噬的检测方法及其在相关疾病中的研究进展

自噬是真核细胞特有的"自食"现象,也是细胞进行自我保护的代谢途径[1],在多细胞生物遇到危险时可进行应激与防御调控。自噬发生时,胞内需降解的细胞器、蛋白质和部分胞质被膜包裹形成自噬体,而后与溶酶体等结合形成自噬溶酶体并对包裹内容物进行降解与回收,实现物质与细胞器的更新,维持胞内物质与能量供给的平衡[2]。自噬在维持细胞内稳态方面发挥着重要功能:在正常生理条件下,细胞通过较低水平的自噬持续维持细胞内稳态;     

自噬及其在疾病中的研究进展

自噬广泛存在于真核生物,是依赖胞浆溶酶体降解和吸收细胞中衰老细胞器或生物大分子的过程,是维持细胞内稳态的重要途径。细胞自噬对于各种疾病的病理生理机制存在重要的意义,目前研究结果表明,肺、肝、肾、心肌等动物纤维化疾病病理发生大多数都与细胞自噬存在一定的相关性。本文分析总结了自噬信号传导机制及细胞自噬在纤维化疾病中的可能发生机制。