PLA-α-细辛脑纳米粒的制备、表征及其对鼻黏膜的毒性

目的:表征聚乳酸-α-细辛脑(PLA-α-细辛脑)纳米粒,评价其鼻腔给药后鼻黏膜毒性,为其通过鼻腔给药方式用于体内的研究提供基础。方法:采用有机溶剂挥发法将α-细辛脑制备成PLA-α-细辛脑纳米粒,通过粒径分布、载药量和包封率评价纳米粒的工艺条件;红外光谱,差示扫描量热分析,X射线衍射分析及体外溶出试验分析药物在纳米粒中的分布状态;鼻纤毛毒性及鼻黏膜病理切片研究PLA-α-细辛脑纳米粒混悬液鼻腔给药后的鼻黏膜毒性。结果:α-细辛脑纳米粒平均粒径265.4 nm,多分散系数(PDI)0.038,载药量12.40%,包封率55.86%,α-细辛脑以分子状态分散或非晶型状态存在于PLA载体中,体外释放包括速释和缓释,呈双相动态,PLA-α-细辛脑纳米粒混悬液鼻腔给药后对鼻黏膜组织无明显的毒性作用。结论:有机溶剂挥发法制备的PLA-α-细辛脑纳米粒表征与鼻黏膜毒性试验结果表明该制剂适合于鼻腔给药。     

蚓激酶导向溶栓免疫纳米粒的制备工艺研究

 目的制备具有导向溶栓作用的蚓激酶纳米粒。方法利用溶剂挥发法制备白蛋白纳米粒,与单抗相接制备了蚓激酶免疫纳米粒;对纳米粒的载药量、大小及分布、形态及体外释放等进行了研究。结果纳米粒平均粒径为68nm,跨距为91nm,包封率为(86.62±1.65)%,载药量为(3.96±0.63)%;电镜结果显示,外形圆整,呈球形,分散良好,相互之间不粘连;其体外释药实验表明明显的缓释性能。结论该导向溶栓纳米粒制备工艺可行。     

白藜芦醇磷脂复合物固体脂质纳米粒的制备及其体内药动学研究

目的制备白藜芦醇磷脂复合物固体脂质纳米粒,并考察其体内药动学。方法乳化超声-低温固化法制备固体脂质纳米粒,测定其粒径、Zeta电位、包封率、载药量、体外稳定性、体外释药。18只大鼠随机分为3组,分别灌胃给予原料药、磷脂复合物、固体脂质纳米粒0.5%CMC-Na混悬液(20 mg/kg),于0、2、4、8、12、24 h采血,HPLC法测定白藜芦醇血药浓度,计算主要药动学参数。结果固体脂质纳米粒平均粒径为218.6 nm,Zeta电位为-15.6 mV,包封率为84.07%,载药量为2.62%,48 h内累积溶出度为76.18%,白藜芦醇含量在48 h内无明显变化。与原料药、磷脂复合物比较,固体脂质纳米粒t_max延长(P<0.01),C_max、AUC_0~_t、AUC_0~∞升高(P<0.01),其相对生物利用度与原料药相比增加至3.00倍。结论固体脂质纳米粒可提高白藜芦醇磷脂复合物体外溶出度和稳定性,促进该成分体内吸收。     

冬凌草素载药纳米粒的制备与表征

目的：制备冬凌草素载药纳米粒,对粒子形态、大小、载药量等进行了表征.方法：以辛酸亚锡为催化剂,通过PEG端羟基引发了己内酯开环聚合而得PCL-PEO-PCL嵌段共聚物;聚合物在选择性溶剂中可形成胶束样纳米粒.结果：纳米粒在扫描电镜下观察呈规则的球形,Zeta电位测定其表面电荷最大值可达-30 mV,动态光散射检测粒径在200 nm左右,纳米粒的临界胶团浓度较低;而载药量较高,可达到9%左右.结论：PCL-PEO-PCL聚合物纳米胶束可作为冬凌草素的新型药物输送系统.     

载穿心莲二萜内酯有效部位的透明质酸-苯硼酸纳米粒的制备

目的制备载穿心莲二萜内酯有效部位的透明质酸-苯硼酸纳米粒。方法酰胺反应合成透明质酸-苯硼酸后,溶剂挥发法制备纳米粒,并进行表征。MTT法检测体外细胞毒性,HPLC法测定细胞摄取效率,UPLC-MS/MS法考察药动学行为。结果所得纳米粒呈球形,形态均一,平均粒径为(112.3±0.92)nm,Zeta电位为-48.4 mV,载药量为(47.50±0.62)%,包封率为(90.1±1.60)%,30 d内稳定性良好,24 h内累积释放度为90%。与原料药相比,纳米粒对HepG2、A549、MCF-7细胞的细胞毒性显著增强(P0.05,P0.01),摄取量显著升高(P0.05),并呈时间依赖性。纳米粒体内消除缓慢,延长了药物循环时间。结论载穿心莲二萜内酯有效部位的透明质酸-苯硼酸纳米粒具有较强的体外抗肿瘤活性,并可促进大鼠体内药物吸收和生物利用度。     

水飞蓟宾纳米粒的制备及其理化性质研究

目的 制备水飞蓟宾纳米粒并对其进行质量评价.方法 采用乳化-蒸发-固化法制备水飞蓟宾纳米粒,以包封率、多分散指数、载药量等为评价指标优化制备工艺.考察体外释药规律,考察3～5℃、15～25℃、37℃(相对湿度为75%)条件下纳米粒的稳定性.结果 以硬脂酸和表面活性剂为载体材料,优化工艺制备的水飞蓟宾纳米粒包封率为96.88%,多分散指数为0.168,载药量为7.55%.差示量热分析确证形成了纳米粒,水飞蓟宾以无定形态分散在纳米粒内.纳米粒体外释放缓慢,可用Higuchi方程拟合.纳米粒静置观察具有良好的稳定性.结论 采用乳化-蒸发-固化法可制备得到水飞蓟宾纳米粒,工艺简便,粒径和分散度小,包封率和载药量高,体外释药缓慢,稳定性好.     

去氢骆驼蓬碱聚乳酸纳米粒的制备及其药动学行为

目的制备去氢骆驼蓬碱聚乳酸纳米粒,并研究其药动学行为。方法制备纳米粒后,测定其粒径、PDI、Zeta电位、包封率、载药量、累积释放度。然后,绘制血药浓度-时间曲线,计算药动学参数。结果纳米粒平均粒径(195.38±2.02)nm,PDI 0.131±0.034,Zeta电位(-19.48±0.36)mV,包封率(76.37±1.08)%,载药量(8.81±0.25)%,24 h内累积释放度82.17%,释药过程符合Weibull模型(r=0.985 7)。与去氢骆驼蓬碱比较,纳米粒T_(max)、C_(max)、AUC_(0～)_t、AUC_(0～∞)显著升高(P0.05,P0.01)。结论聚乳酸纳米粒可促进去氢骆驼蓬碱体内吸收,提高其口服生物利用度,并具有明显的缓释作用。     

注射用亮菌甲素纳米结构脂质载体系统的制备、体外释药及体内药动学研究

 目的 制备注射用亮菌甲素纳米结构脂质载体系统（AML-NLC）,并考察其理化性质、体外释放及体内药动学性质。方法 采用超声破碎法结合冷冻干燥工艺制备注射用亮菌甲素纳米结构脂质载体系统;考察脂质纳米粒形态、粒径分布、载药量及微渗析法测定包封率;以市售亮菌甲素注射液为对照,考察其体外释放特性及大鼠体内药动学行为。结果 注射用亮菌甲素脂质纳米粒的平均粒径为111 nm;包封率为（75.7±1.34）%,载药量为（0.04±0.01）%;在pH 5.6磷酸盐缓冲溶液中24 h 的累积释放百分率在90%以上,药物释放以Weibull分布模型拟合最好;亮菌甲素注射液与脂质纳米粒溶液在大鼠体内的消除半衰期分别为59.7和115.2 min,静注脂质纳米粒后AUC值是亮菌甲素注射液的151.1%。结论 采用超声破碎法-冷冻干燥工艺制备注射用亮菌甲素脂质纳米粒,包封率较高,粒径分布均匀;与注射液相比,脂质纳米粒的体内释药显著慢于注射液,具有缓释效果。
     

载柚皮素的牛血清白蛋白修饰PLGA纳米粒的制备

目的制备载柚皮素的牛血清白蛋白修饰聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒。方法以牛血清白蛋白为乳化剂,乳化-溶剂挥发法制备纳米粒。以超声功率、超声时间、牛血清白蛋白质量浓度、PLGA质量浓度、油水相比例、投药量为影响因素,粒径、PDI、包封率、载药量为评价指标,单因素试验优化处方。透射电镜观察纳米粒形态和大小,透析法测定其体外释药行为。结果最优处方为超声功率600 W,超声时间4 min,牛血清白蛋白质量浓度20 mg/mL,PLGA质量浓度12.5 mg/mL,油水相比例2∶8,投药量5 mg。所得纳米粒呈球形和核-壳结构,平均粒径为(98.3±2.34)nm,PDI为0.149±0.012,包封率约为90%,4℃下14 d内粒径、PDI、包封率、载药量无明显变化,24 h内累积释放度约为80%。结论该方法稳定可靠,可用于制备稳定性高、缓释作用明显的载柚皮素的牛血清白蛋白修饰PLGA纳米粒。     

基于质量源于设计（QbD）理念的黄芪甲苷PLGA纳米粒制备工艺研究

目的 基于质量源于设计（QbD）理念优化黄芪甲苷PLGA纳米粒的处方配比及制备工艺。方法 采用乳化溶剂挥发法制备黄芪甲苷纳米粒。以黄芪甲苷纳米粒的包封率、载药量、粒径大小以及PDI计算总评归一值（OD值）为评价指标,首先应用Plackett-Burman实验设计筛选出对黄芪甲苷纳米粒性质影响显著的工艺变量,然后对筛选出的变量应用星点设计-效应面法进一步优化,并对其进行表征评价,考察纳米粒的体外释药行为。结果 基于Qb D理念,通过星点设计-效应面法对关键工艺参数（CPPs）进行优化,得到的最优处方总投药量为5.03 mg、泊洛沙姆浓度为0.48%、W/O体积比为14.33∶1。经验证黄芪甲苷纳米粒的包封率为（68.86±2.90）%,载药量为（4.78±0.45）%,粒径为（112.87±4.69）nm,PDI为0.134±0.010,ζ电位（-29.77±1.40）m V,且纳米粒呈圆球形,粒子均匀分散,未见粘连聚集,通过体外释放实验得知,纳米粒体外释药规律符合Riger-Peppas释药方程模型。结论 基于Qb D理念,得到了优化模型的产品,符合预期的QTPP质量稳定、可控,精度高...     

不同粒径葛根素纳米乳动物体内吸收和分布研究

目的 研究葛根素纳米乳（Pue NE）粒径因素对生物利用度、组织分布的影响。方法 大鼠灌胃5种不同粒径的Pue NE,采用HPLC测定血浆药物浓度,得出大鼠体内的药物血浆浓度-时间曲线,得出药动学参数。小鼠灌胃3种不同粒径的Pue NE,测定各组织不同时间的药物量,以药动学参数和靶向参数为靶向评价指标。结果 由主要药动学参数可知,粒径为（10.3±1.7）﹑（24.8±2.3）﹑（38.7±3.0）﹑（54.6±6.0）、（98.4±9.8）nm的Pue NE,AUC的值分别为（16.79±3.67）、（20.20±4.23）、（30.16±5.78）、（36.77±3.98）、（32.69±4.04）μg·h·mL。与对照组比较,NE体系具有肺和肾靶向特性及滞留特性,AUC分别约提高5~6倍,MRT分别约延长2~3倍。结论 在一定粒径范围内（10~60 nm）,Pue NE的生物利用度（BA）与其粒径的大小成正比;其具有良好的肺、肾靶向性。     

Box-Behnken效应面法优化自组装法制备葛根素壳聚糖/海藻酸钠口服纳米粒的处方与工艺研究

目的采用Box-Behnken效应面法筛选壳聚糖/海藻酸钠自组装制备葛根素纳米粒(Pur-NPs)的最优处方。方法采用自组装法制备葛根素壳聚糖/海藻酸钠纳米粒(Pur-CS/SA-NPs),以壳聚糖质量浓度、壳聚糖pH值、海藻酸钠质量浓度、搅拌速度、搅拌时间、超声功率、投药量为考察因素,以包封率、载药量、粒径、多分散指数(PDI)为评价指标,进行单因素考察,利用Box-Behnken效应面设计法筛选最优处方,将最优处方进行表征及体外释放实验。结果得到优化后自组装法最优的处方为壳聚糖质量浓度0.45 mg/mL,海藻酸钠质量浓度为0.07 mg/mL,壳聚糖pH值4.33,转速316.49 r/min。为了实验操作方便,将最优处方定为壳聚糖质量浓度0.45 mg/mL,海藻酸钠质量浓度为0.07 mg/mL,壳聚糖pH值为4.3,转速300r/min,平行3次实验进行验证,所得纳米粒包封率(89.056±1.680)%、载药量(44.528±0.840)%、平均粒径(208.327±1.870)nm、PDI 0.131±0.006。经过表征,纳米粒形态完好,由体外释放实验可知,纳米粒经过拟合所符合的方程为Higuchi模型,且在释放过程中无突释现象,表明纳米粒在体外释放良好。结论采用Box-Behnken效应面法优化了Pur-CS/SA-NPs的处方,以平均粒径、PDI、包封率、载药量为指标评价该模型,且经过表征及体外释放实验,表明该模型预测性良好。     

两性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸胶束的制备及其体外释放动力学

 目的制备两性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束,对其物理化学性质和体外释药特性进行评价。方法采用阴离子聚合法合成了一系列聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物;用透析法制备了聚合物胶束;用透射电镜观察了聚合物胶束的形态;用激光散射法测定了聚合物胶束的粒径及其分布;采取荧光探针法测定了聚合物的临界缔合浓度;用透析法考察了载药聚合物胶束的体外释放动力学。结果聚合物胶束大小均匀,具有球形核-壳结构,平均粒径范围为28～49nm,并随着疏水链段的增长,胶束粒径逐渐增大;3种聚合物的临界缔合浓度均较低,分别为1.87×10^-7,1.45×10^-7,9.61×10^-8mol·L^-1;两性霉素B聚合物胶束的体外释放缓慢,符合一级动力学特征。结论聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束可作为疏水性药物的纳米级长循环载体,具有很好的应用前景。     

不同粒径的水飞蓟素固体脂质纳米粒口服吸收比较研究

目的:考察不同粒径的固体脂质纳米粒对大鼠口服吸收水飞蓟素的影响。方法:以山榆酸甘油酯为载体材料,分别制备了150,500,1 000 nm 3种粒径的水飞蓟素固体脂质纳米粒,给大鼠灌胃后,采用RP-HPLC测定不同时间点血药浓度,数据经3p97软件进行处理。结果:口服150 nm水飞蓟素固体脂质纳米粒后的AUC分别是500,1 000 nm的2.08,2.54倍(P<0.05),这表明150 nm固体脂质纳米粒的生物利用度明显高于其他2种制剂。结论:固体脂质纳米粒粒径对水飞蓟素的口服吸收有着显著影响。     

葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束口腔速溶膜的制备、表征和抗肿瘤活性研究

该研究制备了葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束的口腔溶吸膜,考察了葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束利用口腔速吸膜固化前后的包封率、粒径、Zeta电位、多分散性系数、膜剂的外观形态、崩解时限以及葫芦素B在小鼠的体内药效学性质。该研究中制备的速溶膜外观呈均匀的淡黄色,可以在30 s内完全崩解,固化后的葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束在室温下储存120 d后,包封率、粒径、Zeta电位和多分散性系数分别是（43.36±2.12）%,（108.82±5.28） nm,（-34.18±1.07） mV,0.088±0.012;未固化的葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束则分别是（41.26±2.22）%,（181.82±4.48） nm,（-30.67±0.81） mV,0.092±0.012。包封在磷脂胆酸盐混合胶束后,葫芦素B溶解度明显提升。相较于葫芦素B混悬液,包封在磷脂胆酸盐混合胶束中葫芦素B对肿瘤细胞的生长抑制率明显提升。利用口腔速溶膜固化前后葫芦素B磷脂胆酸盐混合胶束对小鼠肿瘤的抑制率没有明显改变,分别是（93.17±0.43）%,（93.24±0.21）%。实验结果说明说磷脂胆酸盐混合胶束可以有效提高葫芦素B在小鼠体内的抗肿瘤活性,利用口腔速吸膜固化后胶束稳定性明显提高且葫芦素B的药效学性质没有明显改变。     

2种方法制备丹参酮ⅡA-PLGA纳米粒的比较

目的：考察并优化丹参酮Ⅱ_A-PLGA纳米粒的制备工艺,比较2种制备方法对纳米粒成型及其质量的影响。方法：采用纳米沉淀法和乳化溶剂蒸发法制备纳米粒,并对制得的纳米粒进行质量评价及比较,包括粒径、形态、载药量、包封率、药物利用率、晶型及体外释放行为。结果：沉淀法和乳化溶剂蒸发法制备的纳米粒平均粒径分别为225 nm和183 nm,包封率分别为95.49%和87.99%、载药量分别为2.03%和0.16%、药物利用率分别为38.42%和17.59%。结论：沉淀法制备丹参酮Ⅱ_A-PLGA纳米粒的效果优于乳化溶剂蒸发法。     

两性霉素B/聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物纳米胶束的制备与性能

 目的 研究两性霉素B /聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物（AmB/PEG-b-PBLA）纳米胶束的制备与性能。方法 采用阴离子聚合反应合成了聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物［poly(ethylene glycol)-b-poly(β-benzyl-L-aspartate), PEG-b-PBLA］;由透析法制备了AmB/PEG-b-PBLA纳米胶束,通过紫外分光光度法测定了胶束的载药量及药物包封率,采用动态光散射法（dynamic light scattering, DLS）测定了胶束的粒径及分布;透射电镜（transmission electron microscopy, TEM）观察胶束的形貌;通过体外释药实验研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的释药特性;采用四噻唑蓝法（MTT）考察了AmB/PEG-b-PBLA胶束的细胞毒性;通过溶血率研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的溶血毒性;通过微量液基稀释法（broth microdilution method）研究了AmB/PEG-b-PBLA胶束的抗菌活性。结果 PEG-b-PBLA 能有效增溶AmB,AmB/PEG-b-PBLA胶束粒径均在50～223 nm内,胶束的载药量在4.54%～23.5%之间,包封率在66.7%~94.5%之间。胶束的体外释药具有缓释特性;当质量浓度小于16 mg·L^-1时, AmB/PEG-b-PBLA胶束对细胞的毒性不明显;AmB/PEG-b-PBLA胶束的溶血毒性与临床使用的AmB注射剂相比明显降低（P＜0.05）;AmB/PEG-b-PBLA胶束的最低抑菌浓度只有两性霉素B注射剂的1/8～1/4,抗真菌活性明显高于AmB注射剂（P＜0.05）。结论 AmB/PEG-b-PBLA纳米胶束具有均匀的粒径及粒径分布、缓释特性、低的溶血毒性和较好的抗菌活性,有望开发为抗真菌治疗的AmB新剂型。
     

紫杉醇阴离子壳聚糖胶束的制备及其小鼠体内组织分布研究

 目的研究紫杉醇阴离子壳聚糖胶束的制备及小鼠体内的组织分布,并进行靶向性评价。方法采用透析法制备紫杉醇阳离子壳聚糖胶束。昆明种小鼠分别尾静脉注射20mg·kg^-1的紫杉醇阴离子壳聚糖胶束和紫杉醇注射液,采用HPLC测定各组织中不同时间的药物量,以各组织药动学参数(AUC、MRT)和靶向参数[相对摄取率(re),峰浓度比(Ce),靶向效率(te)]为靶向评价指标。结果PTX-ACM粒径为179.9nm,Zeta电位为-28.0mV,载药量为34.59%,包封率为89.90%。肝对紫杉醇阴离子壳聚糖胶束和紫杉醇注射液的最大摄取量分别为给药量的91.84%和21.99%,以紫杉醇注射液为对照,紫杉醇阴离子壳聚糖胶束在肝、脾中的AUC分别提高35.61倍和168.74倍,MRT分别延长17.13和24.92倍,靶向效率(te)分别为1617.69和736.85,而对照组肝脾te仅为3.64和0.35;紫杉醇阴离子壳聚糖胶束肺中药物分布略低于紫杉醇注射液,AUC为紫杉醇注射液的93.37%,而MRT是其3.31倍;紫杉醇阴离子壳聚糖胶束在心脏、肾脏的分布显著降低,AUC分别为对照组的27.21%和43.43%,ρ_max为对照组的38.76%和19.10%,而MRT分别为对照组的1.44和1.17倍。结论阴离子壳聚糖胶束具有优良的载药性能。相对于紫杉醇市售注射液,紫杉醇阴离子壳聚糖胶束具有极显著的肝、脾组织靶向及滞留特性,肺中分布与紫杉醇注射液相似,且具有更强的滞留特性,有利于该组织的肿瘤治疗,并可显著降低紫杉醇的心脏和肾脏毒性。     

载葛根素聚乙烯亚胺/海藻酸钠自组装纳米粒的制备及性能研究

目的构建载葛根素(Pur)聚乙烯亚胺/海藻酸钠(PEI/ALG)自组装纳米粒(Pur-PEI/ALG-NPs),并考察其制备工艺与性能。方法采用自组装法制备Pur-PEI/ALG-NPs;采用UV法定量,采用马尔文粒度仪对Pur-PEI/ALG-NPs进行表征;并考察其体外释放行为;以包封率和载药量为评价指标,采用中心组合设计-效应面法(CCD-RSM)优化Pur-PEI/ALG-NPs处方。结果优化后的处方:PEI质量浓度为3.2 mg/m L,ALG质量浓度为1.3 mg/m L,PEI-ALG质量比为3.75∶1,平均粒径为(118.0±0.4)nm,Zeta电位为(35.2±0.7)m V,包封率为(24.13±1.78)%,载药量为(11.17±0.71)%;体外释放结果表明Pur-PEI/ALG-NPs加快了Pur的释放速率。结论成功制备了Pur-PEI/ALG-NPs,粒径小且分布集中,表面具有丰富的正电荷,为葛根素在临床眼部治疗奠定了基础。     

甘草酸二铵磷脂复合物水针剂的处方研究

目的：确定合适的甘草酸二铵磷脂复合物注射剂处方。方法：分别考察了溶媒、溶液pH值对注射剂稳定性的影响,并通过筛选不同种类和浓度的稳定剂确定最适处方。结果：采用pH8.5的注射用水为溶媒,0.2%去氧胆酸钠为稳定剂,所制备的甘草酸二铵磷脂复合物注射液的平均粒径为50.9nm,Zeta电位为-54.2mV,过氧化值合格。注射剂在40℃高温和强度4500LUX光照下放置10天理化性质没有发生明显变化。结论：按优化处方得到的注射剂粒径和电位符合肝脏靶向要求,且质量稳定。