脆X综合征的分子基础及其认知研究进展

脆X综合征 (FXS)由于存在X染色体CGG重复片段大量扩增 ,导致脆X智力低下基因异常甲基化 ,基因失活 ,脆X智力低下蛋白生成障碍 ,因嵌合体或X染色体活化率不同 ,引起不同程度的脆X智力低下蛋白降低和神经元与突触的生成与成熟障碍 ,导致学习与记忆功能异常。FXS的特殊认知表型与其分子基础有关 ,FXS具有不同程度认知功能的异常 ,主要有视觉空间能力、注意力、工作记忆及执行功能异常 ,而执行功能异常认为是其特殊的认知基础。     

脆性X综合征

1969年Lubs首先报告了X连锁智力低下与X染色体脆性位点(fragile site)有关。人类fra(Xq27)是指X 染色体长臀末端2区7带的断裂或随体样改变。具有这些改变的X 染色体称脆性X 染色体(简称脆性X)。脆性X 在严重智力低下的男性中占7%;在轻微智力低下的男性中占4.5%。国内1984年许碧珍等首次报告本病,1985年周宪庭等报告北京及沈阳估计发病率分别为     

脆性X综合征的筛查与诊断

脆性Ｘ综合征是引起先天性智力低下常见的疾病，仅次于Ｄｏｗｎ综合征，由家族性智力低下基因（ＦＭＲ）－１动态突变引起，具有独特的遗传方式和临床表现。本文综述了该疾病有关细胞遗传学、分子生物学和免疫细胞化学方面的筛查及诊断方法。     

脆性X综合征的筛查与诊断

脆性Ｘ综合征是引起先天性智力低下常见疾病,仅次于Ｄｏｗｎ综合征,由家族性智力低下基因（ＦＭＲ）－１动态突变引起,具有独特的遗传方式和临床表现,本文综述了疾病有关细胞遗传学,分子生物学和免疫细胞化学方面的筛查及诊断方法。     

脆性X智力低下蛋白的研究进展

脆性Ｘ综合征是最常见的遗传性智力低下性疾病之一,临床表现及遗传方式都有其独特之处。研究发现,家族性智力低下蛋白的缺乏在本病的发病中起重要作用。本文从该蛋白的结构、分布、功能、与学习记忆的关系及其在诊断中的应用等几个方面进行综述。     

脆性X综合征的筛查、诊断和治疗

目的 为简化筛查标准，提高对脆性X综合征（FRAXA）筛查、诊断和治疗能力。方法 采用九条标准，智力低下、智力低下家族史、长脸、（或突出）耳朵、注意力不集中及多动、孤独行为、通贯掌、巨睾和关节过度伸展。对208例可疑FRAXA（男190例，女18例）的筛查进行回顾性分析。用PCR方法扩增（CGG）n三核苷酸重复序列作筛查，对PCR－Southern杂交作诊断；用叶酸及早期干预进行治疗。结果 用PCR－Southern杂交法诊断FRAXA7例。分析通贯掌、巨睾及关节过度伸展在FRAXA的筛查中出现的频率低，与诊断相关不甚密切，故采用简化的六项标准，如果评分≥6分，应作进一步检测；评分＜6分，60％以上的病例可以除外FRAXA，且不遗漏任何阳性病例。对6／7例用叶酸进行治疗，治疗有效，未发现副作用。结论 简化的六项标准明显提高了FRAXA的临床筛查的阳性率；而PCR方法快捷、简便，适用于FRAXA的筛查。叶酸治疗此综合征有效。     

脆性X综合征临床特征和基因诊断

脆性Ｘ综合征以不同程度智力低下、颅面部异常、巨睾为主要临床特征，染色体上Ｘｑ２７．３脆性位点的显示是细胞学上诊断脆性Ｘ综合征的重要指标。近年来，其分子机制的揭示为基因诊断提供了依据。本文着重对Ｆｒａ（Ｘ）临床特征、基因诊断及最新研究进展作一综述。     

GABAA受体与脆性X综合征

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是引起先天性智力低下的常见疾病,GABAA受体是哺乳动物中枢神经系统内最主要的抑制性神经递质受体,与焦虑、抑郁、癫癎、睡眠、认知等相关.多项研究证明GABA能神经系统特别是GABAA受体的变化与FXS的遗传表型有关.GABAA受体某些亚基的表达变化是FXS患者神经行为学改变的原因之一,可为FXS的治疗提供一个新的方向.     

脆性X综合征快速基因诊断方法的研究

为建立脆性Ｘ综合征的直接基因诊断快速方法，采用毛细管聚合酶链反应（ＰＣＲ）－序列胶银染法对６８例正常个体、３个脆性Ｘ综合征家系、４０例疑诊病例进行了基因检测，同时对部分样本用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交法进行检测，以与前者对比。结果：正常样本可通过ＰＣＲ－序列胶银染法准确鉴定其三核苷酸重复次数［（ＣＧＧ）ｎ］；脆性Ｘ综合征家系男性先证者未能检出ＰＣＲ扩增带，２例疑诊病例亦同，１例女性先证者仅检出一条正常的（ＣＧＧ）ｎ重复序列，结合临床表型可初步确诊为患者；２例正常男性传递者及３例女性携带者均经ＰＣＲ扩增出前突变范围的扩增带而得到诊断，１例女性携带者的前突变基因（ＣＧＧ重复１５０个拷贝）未能用ＰＣＲ方法检出。整个ＰＣＲ扩增及产物的检测在４小时内即可完成。结果表明，毛细管ＰＣＲ－序列胶银染法对正常及较小前突变基因的检出较Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交法更准确，具有快速、简便、价廉、安全的特点，可作为快速筛查脆性Ｘ综合征的基因诊断方法。     

GABAA受体与脆性X综合征

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是引起先天性智力低下的常见疾病,GABAA受体是哺乳动物中枢神经系统内最主要的抑制性神经递质受体,与焦虑、抑郁、癫癎、睡眠、认知等相关.多项研究证明GABA能神经系统特别是GABAA受体的变化与FXS的遗传表型有关.GABAA受体某些亚基的表达变化是FXS患者神经行为学改变的原因之一,可为FXS的治疗提供一个新的方向.     

脆性X基因FMR-1的分子遗传研究

脆性Ｘ综合征是一种以智力障碍表现为主的Ｘ连锁遗传病,该病与位于Ｘｑ２７．３处的一个对叶酸敏感的脆性位点有关。我们用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交及ＰＣＲ技术对脆性Ｘ相关基因ＦＭＲ１进行了基因分析,现报道如下。对象：用细胞遗传学方法从５５名男性智力低下患者...     

发根脆性X智力低下蛋白检测法诊断脆性X综合征

目的：至今已有多种筛查和诊断脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)的方法,以PCR法和Southern印迹方法应用最广,然而每种方法均存在各自的局限性。该研究探讨发根脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein,FMRP）检测在诊断或筛查FXS中的可靠性,以建立一种快速、简便、价廉且可靠的诊断FXS的方法。方法：采用发根FMRP免疫组化的检测方法对80例健康儿童、40例不明原因智力低下儿童、已确诊FXS家系成员12例进行检查; 用7-deza-dGTP PCR 法进行对照,探讨其对诊断FXS的应用价值。结果：在80例健康儿童中,发根FMRP的表达率均在80%以上。40例不明原因智力低下患儿中,2例确诊为FXS患儿的发根FMRP表达率分别为10%和0,另38例非FXS患者发根FMRP的表达率均在80%以上。在FXS家系调查中,确诊的2例FXS患者的发根FMRP表达率均为0。结论：发根FMRP检测诊断FXS具有快速、简便、价廉、可靠等特点,值得进一步推广应用。［中国当代儿科杂志,2009,11（10）：817-820］     

脆性X染色体综合征癫(癎)发作机制研究进展

脆性X染色体综合征(fragile X syndrome, FXS)是一种X连锁不完全显性遗传病,男性发病率为1/4000,女性为1/6000[1],具有一种特殊的Sherman遗传现象,即FXS在家系内患病风险呈逐代递增趋势,而在兄弟姐妹中患病风险率较低的一种遗传现象.     

22qII缺失综合征的研究进展

22q11缺失综合征是人类最常见的染色体微缺失综合征之一，大多是由于22号染色体长臂近着丝粒端微片段22q11．21-q11．23缺失引起，其主要表现为心脏、颅面、免疫和内分泌等系统的异常，且临床表现变化不一；随着研究的深入，该综合征的其他表现如学习认知障碍、精神异常等不断被发现，并引起了研究者们极大的关注。该文就其遗传学基础、临床特征尤其是相关的认知和精神障碍及诊断方法的研究进展作一综述。     

脆性X综合征的临床及细胞遗传学研究：附两家系分析

应用FUdR及Caffein诱导方法检出两家族共8例脆性X综合征患者,4例携带者。指出,智力低下伴多动、大耳朵及不明原因的癫病发作是青春期前患者进行脆性X检查的临床指征。     

脆性X综合征患儿细胞内环磷酸腺苷降低的机制

目的 探讨脆性X综合征细胞内环磷酸腺苷(cAMP)降低的机制。方法 通过基因封闭方法，建立Fra(X)细胞模型，研究cAMP代谢途径中的两个关键酶腺苷酸环化酶(AC)及磷酸二酯酶(PDE)的活性变化。结果 试验组AC的比活力明显低于对照组(P＝0．000)，而PDE比活力则无显著改变(P＝0．983)。结论 Fra—(X)细胞内cAMP水平的降低可能与AC活性的抑制有关，而与PDE活性无明显关系。     

年龄和组织类型对X连锁Alport综合征女性患者X染色体失活方式的影响

目的 探讨不同年龄和组织类型对X连锁Alport综合征（XLAS）女性患者X染色体失活方式的影响。方法 纳入1997年1月至2006年12月北京大学第一医院（我院）儿科肾脏病遗传门诊就诊符合XLAS诊断标准的家系。根据年龄,将XLAS家系中女性患者分为两组,年龄≤30岁为A组,年龄>30岁为B组。采集患者及其家属静脉血3 mL,盐析法提取淋巴细胞基因组DNA。对家系中的女性患者在前臂下1/3处进行皮肤活检,并进行成纤维细胞培养。通过PCR扩增雄性激素受体（AR）基因第一外显子CAG重复序列的多肽性分析X染色体失活。每一标本X染色体失活分析均检测2次,取其平均值用于两组X染色体失活的差异分析,以X染色体失活率≥80%作为X染色体失活倾斜的标准。结果 研究期间我院儿科肾脏病遗传门诊共诊断XLAS家系186个,符合纳入和排除标准的XLAS家系共32个,包括36例女性患者,32例男性患者。A组和B组分别为13和23例,平均年龄分别为（17.9±11.7）和（38.6±6.2）岁。①36例女性患者中,外周血中AR基因位点杂合者32例,异质性为88.9%;AR基因位点纯合者4例。外周血中X染色体失活倾斜比例为12.5%（4/32例）,其中A组0例,B组4/20例（20.0%）,两组差异无统计学意义（χ2=2.743,P=0.098）。②12例女性患者同时分析外周血和皮肤成纤维细胞X染色体失活,结果显示两种组织中X染色体失活方式明显不同,3例患者仅皮肤成纤维细胞显示为X染色体失活倾斜而外周血无失活倾斜;1例外周血显示X染色体失活倾斜而皮肤成纤维细胞无失活倾斜。7/12例（58.3%）患者两种组织中以同一条X染色体失活为主;5/12例（41.7%）患者则相反,两种组织间X染色体失活明显不同。结论 不同组织类型而不是年龄可影响XLAS女性患者的X染色体失活方式,这可能是有关XLAS女性患者和X染色体失活研究结果不一致的一个主要原因。     

智力低下和孤独症男童脆性X基因突变的研究

目的应用改良基因检测方法,探讨脆性X综合征致病基因(fragileXmentalretardation"1,FMR1)在中国人群智力低下和孤独症中的作用。方法收集2002～2006年小儿神经、遗传代谢门诊诊断的男性孤独症患儿44例、非家族性智力低下男性患儿40例,建立适用于男性的FMR1基因突变检查方法,对检查阳性者以pfxa3探针进行Southern杂交。结果在44例孤独症患儿中,发现1例pfxa3杂交片段约0.2kb,为FMR1前突变;40例智力低下患者中FMR1基因未见异常。结论在孤独症人群中发现的1例FMR1基因前突变,其致病意义有待进一步阐明。     

Rett综合征的X染色体失活类型及其线粒体DNA的初步研究

对１９例Ｒｅｔｔ综合征患儿进行了临床随访及家族史调查，并利用Ｓｏｕｔｈｅｒｎ杂交及聚合酶链反应技术，对１２例患儿和１１例患儿母亲的Ｘ染色体失活类型及８例患儿的线粒体ＤＮＡ的部分区域进行了初步研究。结果显示，患儿母亲的流产率及死胎率无增高；患儿及母亲的Ｘ染色体非随机失活的比率较高，３例Ｘ染色体非随机失活的母亲均将其失活的Ｘ染色体遗传给患儿，提示Ｘ染色体非随机失活在该病的遗传过程中起一定作用；未发现线粒体ＤＮＡ有大的缺失。以上工作尚需更多病例加以证实。