脯氨酰和天冬酰氨酰羟化酶对缺氧诱导因子的调节作用

缺氧诱导因子 (hypoxia induciblefactor,HIF)是哺乳动物缺氧反应的关键转录调节因子 ,参与多种链式反应和信号传导。HIF特异性的脯胺酰和天冬酰氨酰羟化酶介导了HIF蛋白氧依赖性的脯氨酸和天冬酰氨酸残基的羟化反应 ,在HIF降解和转录活性的调控过程中具有重要作用 ,各种羟化酶拮抗剂的研究也为治疗缺氧性疾病开辟了新领域。     

缺氧诱导因子-1转录活性的调控

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible tactor 1,HIF-1)是缺氧活化的转录因子,在调节氧稳态、氧输送及肿瘤细胞的缺氧适应方面具有重要作用。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β组成的异源二聚体,HIF-1α为调节亚基。HIF-α的调节主要发生在转录后的蛋白修饰,包括羟化、乙酰化和磷酸化。另外,PI-3K/AKT信号通路也参与HIF-1转录活性的调节。研究HIF-1转录活性的调控对于深入了解肿瘤细胞耐受缺氧的分子机制具有重要意义。     

缺氧诱导因子家族蛋白的稳定性与转录活性的调节

缺氧诱导因子是调控哺乳动物缺氧适应性反应的一类关键转录因子,能够调节100多种靶基因的表达从而使机体与组织细胞适应外周环境氧浓度的变化。在组织细胞中缺氧诱导因子家族蛋白稳定性与活性受到严密的调节,主要方式有:羟基化、泛素化、乙酰化、磷酸化、小泛素样因子修饰。     

缺氧诱导因子-1在心肌保护中的作用

缺氧诱导因子-1 （hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）是一种依赖于氧调控的转录因子,其在维持氧稳态方面发挥重要作用。缺氧时,缺氧诱导因子-1可以稳定地表达,从而调控一系列缺氧相关基因的表达,其诱导表达的基因与能量代谢、细胞生存与增殖、血管新生、红细胞生成、肿瘤生长以及肿瘤多药耐药等相关。许多心脏疾病都有不同程度的缺氧,机体可对其产生一定程度的代偿。HIF-1是在心肌缺氧中起代偿作用的重要因素,其机制可能涉及缺血缺氧时HIF-1能够促进血管内皮生长因子、诱导型一氧化氮合酶、血红素氧合酶-1、内皮素-1和心房钠尿肽等基因的表达,从而发挥心肌保护作用。     

缺氧诱导因子1α蛋白质水平及活性调节

缺氧诱导因子 1α不仅对于机体在缺氧条件下维持正常的生理功能具有特别重要的意义 ,还在肿瘤的生长以及神经细胞凋亡等病理过程中起关键作用。缺氧诱导因子 1α能调节许多下游基因的表达水平 ,但人们对其自身的蛋白质水平和转录活性调节机制尚知之不多。最新的研究发现缺氧诱导因子 1α的蛋白质水平和转录活性调节机制涉及多个信号通路 ;在缺氧诱导因子 1α的蛋白质水平和转录活性调节机制中 ,羟基化调节和蛋白磷酸化调节起主导作用     

缺氧诱导因子1研究进展

缺氧诱导因子1(HIF-1)在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达,为缺氧应答的全局性调控因子。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成,为异源二聚体转录因子。HIF-1α、HIF-1β和近年来发现的HIF-2α一样均属于bHLH转录因子超家族中的PAS亚族。HIF-1α的bHLH和PAS结构域与二聚化及DNA结合活性有关,TAD结构域则主要参与转录激活。HIF-1α的全长基因已克隆并在人和小鼠中定位。通过作用于靶基因的缺氧反应元件(HRE),HIF-1参与缺氧诱导的一系列基因的表达调控。HIF-1在生物体的氧气供应、细胞代谢、心血管发育以及一系列疾病生理病理中起重要作用,其活性调节存在多种层次。HIF-1/HRE基因选择表达系统已被应用于基因治疗中。     

缺氧反应基因及调控机制研究进展

细胞在缺氧情况下,可诱导缺氧反应基因转录增加,维持血氧稳定。缺氧诱导因子-1和包含有启动子、增强子序列的顺序作用元件为转录调控的关键环节,缺氧诱导因子-1可通过顺式作用元件内的缺氧诱导因子-1结合位点与之相结合,二者通过复杂的相互作用来实现转录调控。     

缺氧应激反应中活性氧与缺氧诱导因子-1的相互作用

在缺氧条件下,线粒体会产生大量的活性氧（ reactive oxygen species, ROS）,随即大量的活性氧将会诱导机体产生缺氧应激反应。缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor 1, HIF?1）是缺氧应激反应中的中枢调控因子。有研究表明, ROS主要通过抑制脯氨酸羟化酶家族（ prolyl hydroxylases, PHDs）的活性来抑制HIF?1α的泛素化降解,从而稳定HIF?1。而HIF?1蛋白水平的升高有助于机体应对缺氧微环境。最近研究还发现, REDD?1可以通过ROS对HIF?1产生负调控作用,从而抑制肿瘤的形成;秀丽线虫呼吸突变体的产生会导致ROS水平增加,从而增强HIF?1的活性,最终延长的线虫寿命;以及ROS、 HIF?1促进自噬的产生。因此,了解缺氧条件下ROS与HIF?1之间的相互作用关系,对于今后肿瘤、衰老和自噬的研究具有重要意义。     

缺氧诱导因子HIF-α在固有免疫细胞参与炎症相关疾病的调控作用

氧消耗过多或供给不足造成的低氧分压状态,即缺氧,是一种常见的病理状态,尤其在一些炎症发生的细胞组织中。缺氧状态下,机体通过各种机制激活缺氧诱导因子(Hypoxia inducible factor,HIF),HIF 入核后转录调控下游靶基因,使细胞适应缺氧应激。研究发现,HIF 在炎症中发挥重要的作用。本文综述了近年来关于缺氧诱导因子HIF-α在固有免疫细胞参与的炎症相关疾病中的调控作用及其机制的研究进展。     

低氧诱导因子-1在调控骨骼肌缺氧时能量代谢发生适应性变化的机制研究进展

低氧诱导因子-1(HIF-1)是一种调控组织细胞氧稳态的关键性核转录因子,广泛存在于哺乳动物和人体内,其表达和活性受到细胞氧浓度的严密调控。它能在生理性和病理性缺氧缺血的情况下,通过调控细胞能量代谢、血管发生、红细胞生成、细胞生存、细胞增殖和凋亡等生物学效应,使细胞适应低氧环境得以生存或者走向凋亡。本文中我们主要概述了HIF-1的结构功能,及其在缺氧时调控骨骼肌能量代谢方面发生适应性变化的机制及研究进展。     

缺血/低氧相关疾病微小RNA-210研究进展

 缺血/低氧是临床许多疾病的病理生理过程之一，而miRNA-210以其在缺血/低氧状态下的稳定性和功能的多样性引起了人们广泛关注。本文分析了在缺血/低氧状态下miRNA-210对线粒体新陈代谢和血管生成的影响；并且进一步阐述了miRNA-210在心肌梗死，中风和肿瘤等缺血/低氧性损伤疾病中的作用。     

缺氧诱导因子在骨肉瘤中的相关研究进展

缺氧是包括骨肉瘤在内的实体肿瘤的普遍特征。缺氧诱导因子是肿瘤细胞在缺氧条件下的重要调节因子。研究缺氧诱导因子在骨肉瘤的相关机制能为骨肉瘤的治疗提供新思路,本文就缺氧诱导因子的结构功能、缺氧诱导因子与骨肉瘤干细胞、缺氧诱导因子与骨肉瘤放疗抵抗、缺氧诱导因子与骨肉瘤多药耐药、缺氧诱导因子的抑制剂等相关研究进行综述。     

The VHL-dependent regulation of microRNAs in renal cancer

Background  

The commonest histological type of renal cancer, clear cell renal cell carcinoma (cc RCC), is associated with genetic and epigenetic changes in the von Hippel-Lindau (VHL) tumour suppressor. VHL inactivation leads to induction of hypoxia-inducible factors (HIFs) and a hypoxic pattern of gene expression. Differential levels of specific microRNAs (miRNAs) are observed in several tumours when compared to normal tissue. Given the central role of VHL in renal cancer formation, we examined the VHL-dependent regulation of miRNAs in renal cancer.     

Ionic storm in hypoxic/ischemic stress: Can opioid receptors subside it?

Neurons in the mammalian central nervous system are extremely vulnerable to oxygen deprivation and blood supply insufficiency. Indeed, hypoxic/ischemic stress triggers multiple pathophysiological changes in the brain, forming the basis of hypoxic/ischemic encephalopathy. One of the initial and crucial events induced by hypoxia/ischemia is the disruption of ionic homeostasis characterized by enhanced K⁺ efflux and Na⁺-, Ca²⁺- and Cl⁻-influx, which causes neuronal injury or even death. Recent data from our laboratory and those of others have shown that activation of opioid receptors, particularly δ-opioid receptors (DOR), is neuroprotective against hypoxic/ischemic insult. This protective mechanism may be one of the key factors that determine neuronal survival under hypoxic/ischemic condition. An important aspect of the DOR-mediated neuroprotection is its action against hypoxic/ischemic disruption of ionic homeostasis. Specially, DOR signal inhibits Na⁺ influx through the membrane and reduces the increase in intracellular Ca²⁺, thus decreasing the excessive leakage of intracellular K⁺. Such protection is dependent on a PKC-dependent and PKA-independent signaling pathway. Furthermore, our novel exploration shows that DOR attenuates hypoxic/ischemic disruption of ionic homeostasis through the inhibitory regulation of Na⁺ channels. In this review, we will first update current information regarding the process and features of hypoxic/ischemic disruption of ionic homeostasis and then discuss the opioid-mediated regulation of ionic homeostasis, especially in hypoxic/ischemic condition, and the underlying mechanisms.