9-硝基喜树碱复合磷脂隐形脂质体的制备工艺研究

目的考察9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin,9-NC)复合磷脂隐形脂质体的制备方法与工艺,并进一步比较了经隐形修饰对9-NC复合磷脂脂质体的药剂学性质的影响。方法建立了采用滤膜法测定9-NC脂质体包封率的方法,并以包封率为评价指标,考察了9-NC复合磷脂隐形脂质体的制备方法并优化了制备工艺参数。然后以未经隐形修饰的9-NC复合磷脂脂质体为对照,进一步考察了包封率、粒径、多分散系数、Zeta电位、内酯稳定性等药剂学性质。结果采用薄膜-超声法制备9-NC复合磷脂隐形脂质体包封率高于乙醇注入法,进一步考察得到其优化的工艺参数为复合磷脂摩尔比例HSPC∶SPC=1∶9(摩尔比),成膜时间与压力分别为100min与0.095MPa。隐形修饰对9-NC复合磷脂脂质体的包封率(80%以上)影响不大,同时也不会影响其表面电位,但经隐形修饰后粒径显著减小,内酯稳定性显著增加。结论采用最优方法与工艺制备的9-NC复合磷脂隐形脂质体包封率高,载药效果能够满足体内研究的需要;隐形修饰有利于提高9-NC复合磷脂脂质体的内酯稳定性。     

三七总皂苷脂质体的药剂学性质及大鼠肺部给药药动学研究

目的　制备三七总皂苷 ( Panax notoginseng saponins,PNS)脂质体 ,研究其药剂学性质及在大鼠体内药动学行为。方法　采用薄膜分散法制备 PNS脂质体 ,考察其形态、粒径、包封率及稳定性 ,采用肺部滴注给药考察脂质体在大鼠体内的药动学行为。结果　 PNS脂质体包封率为 78.5 0 % ,平均粒径为 1.5 μm,外形圆整 ,体外泄漏慢 ,需低温保存。 PNS脂质体经大鼠肺部滴注给药后 ,体内人参皂苷 Rb1的药动学参数分别为 T1 /2 α=7.0 0 h,T1 /2 β=2 7.72 h,AU C=2 2 18.9μg· h/m L,绝对生物利用度为 70 .14 %。结论　 PNS脂质体包封率高 ,性质稳定 ,延长PNS在血循环的时间 ,提高了经血管外给药途径的 PNS生物利用度。     

9-硝基喜树碱研究进展

9-硝基喜树碱是半合成喜树碱类衍生物,是抗肿瘤药物领域的研究热点之一,有较强的抗癌活性.综述了影响9-硝基喜树碱内酯型和羧酸盐型相互转化的因素、抗肿瘤药效、药理作用机制以及适合的剂型等内容.     

洛莫司汀脂质体的制备及其在大鼠体内的药动学

目的 研究洛莫司汀(CCNU)脂质体的制备方法并考察用聚乙二醇单甲醚(2000)胆固醇琥珀酸酯(PEGCHS)修饰前后的2种脂质体静脉给药后在大鼠体内的药动学.方法 用改良逆相蒸发法制备普通和PEGCHS修饰的CCNU脂质体,测定包封率和粒径,静脉注射给药后,以格列苯脲为内标,采用高效液相色谱法测定血液中的药物含量;并采用3P87药动学程序进行数据处理.结果 制备的洛莫司汀脂质体包封率高(＞80%),平均粒径50 nm左右;CCNU PBS溶液、CCNU脂质体和用PEGCHS修饰的CCNU脂质体的t1/2α分别为0.061 8,0.093 1和0.153 l h;t1/2β分别为0.087 9,0.416 2和1.002 1 h;AUC分别为13.520 7,86.9113和166.640 6 mg·h·L-1.结论 制备的CCNU脂质体包封率较高,粒径小;2种CCNU脂质体均可不同程度地增加CCNU的AUC,延长其在血液循环中的时间,并以用PEGCHS修饰的CCNU脂质体效果最好.     

脂质体对9-硝基喜树碱内酯型和羧酸盐型体外平衡的影响

目的:考察脂质体包封对9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin,9-NC)内酯型和羧酸盐型体外平衡的影响。方法:考察不同pH对9-NC内酯型和羧酸盐型相互转变动力学和平衡比例的影响。建立了同时测定脂质体中9-NC内酯型和羧酸盐型含量的HPLC方法,并用于考察在pH 7.4条件下脂质体包封对9-NC内酯型平衡比例和水解动力学的影响。结果:在pH9.0的条件下,以羧酸盐型存在。在pH 6.5条件下,9-NC内酯型和羧酸盐型的相互转变速度最慢。脂质体包封能显著提高9-NC内酯型的平衡比例,降低内酯型水解开环转变为羧酸盐型的速度。结论:脂质体可以使9-NC内酯型和羧酸盐型的平衡向内酯型方向移动,能够提高内酯型的稳定性。     

羟基喜树碱两种不同给药途径的药动学研究

目的:比较羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)腹腔内和外周静脉两种不同给药途径的药动学特点。方法:比格犬12只,随机分为两组,每组6只。2 mg/kg HCPT溶于生理盐水10 mL中,腹腔内给药组先腹腔内注入生理盐水290 mL,随后用恒速泵快速注入HCPT;外周静脉给药组腹腔内注入生理盐水300 mL,于股静脉中用恒速泵快速注入HCPT。随后按不同时间点抽取血液和腹腔液,各样本用高效液相色谱分析药物浓度,并用3P87软件包计算药动学参数。结果:HCPT给药1 h后,腹腔给药组的门静脉浓度和外周静脉浓度持续超过外周静脉给药组,两组间门静脉浓度和外周静脉浓度的AUC比分别为为1.08∶1和1.45∶1。腹腔内给药组的腹腔液HCPT浓度明显高于外周静脉给药组的腹腔液浓度,峰值为60.4倍,AUC为21倍,P值均小于0.001。结论:腹腔内给药组其药动学具有明显优越性,能维持腹腔液和门静脉血更高更持久的血药浓度,因而有利于化疗药物发挥更大的生物学效应,值得临床应用。     

环孢素柔性脂质体的药动学研究

研究了环孢素柔性脂质体经小鼠皮肤给药的药动学行为 ,并与用新山地明小鼠灌胃给药进行了比较。将环孢素柔性脂质体非封闭性应用于小鼠皮肤 ,研究血药浓度的经时变化以及在肾脏和皮肤的分布状况。与灌胃给予同剂量新山地明的体内行为相比 ,柔性脂质体经皮给药后的相对生物利用度为 (82 .5 1± 5 .45 ) % ,肾脏组织AUC比值为 (15 0 .6± 15 .6 2 ) % ,皮肤中药物含量显著高于口服组 (P <0 .0 1)。结果表明环孢素柔性脂质体能有效经皮转运药物 ,在脂肪含量高的肾脏、皮肤组织分布较多。     

盐酸环丙沙星脂质体肺部给药的体内外性质研究

目的研制适于肺部给药的盐酸环丙沙星脂质体制剂,并对其体内外性质进行评价。方法采用硫酸铵梯度法制备盐酸环丙沙星脂质体,通过正交设计优化处方,纳米粒径分析仪测定脂质体的粒径,透射电镜观察脂质体的表面形态;分别采用透析法和凝胶柱色谱法测定脂质体的包封率,以筛选最佳测定方法;采用模拟肺液和生理盐水作为释放介质考察脂质体的体外释放行为。采用气管滴注给药方式,对盐酸环丙沙星脂质体在大鼠体内的药代动力学、肺组织分布和肺部刺激性进行了研究。结果盐酸环丙沙星脂质体优化处方组成中二肉豆寇酰磷脂酰胆碱与胆固醇的摩尔比为1:1,硫酸铵浓度为0.6 mol/L,药脂质量比为1:3,脂质体的平均包封率为94.0%,平均粒径350 nm,且大小均匀,形态完整。透析法比凝胶柱色谱法能更有效地分离脂质体和游离药物。盐酸环丙沙星脂质体具有良好的缓释作用和靶向效果,与盐酸环丙沙星溶液相比,其在大鼠肺组织中的t1/2延长7.21倍,Cmax提高4.99倍,肺靶向效率由2.01提高至800,提高了288倍,并且盐酸环丙沙星脂质体对大鼠肺部的刺激性小且可逆。结论本研究制备的盐酸环丙沙星脂质体包封率高,具有缓释、靶向效果,且肺部刺激性小,适于肺部给药。     

20(S)-9-硝基喜树碱的合成工艺改进

目的 改进20(S)-9-硝基喜树碱(9-NC)的合成与纯化工艺.方法 以喜树碱(CPT)为原料,经硝化、柱色谱分离提纯制备目标产物9-NC.结果 采用新工艺后,9-NC总收率达到35%.结论 新工艺操作简单,缩短了制备周期,值得推广使用.     

冬凌草甲素脂质体的制备及体内药动学研究

目的 制备冬凌草甲素脂质体,延长冬凌草甲素体内循环时间,提高生物利用度。方法 采用薄膜分散法制备冬凌草甲素脂质体,测定其粒径、多分散指数、zeta电位及包封率。采用交叉实验法,以大鼠为模型动物分别经尾静脉单次注射(20 mg/kg)给予冬凌草甲素溶液和冬凌草甲素脂质体,利用超高效液相色谱法测定不同时间点的血浆冬凌草甲素质量浓度,PKSolver软件计算药动学参数。结果 制备得到的冬凌草甲素脂质体平均粒径为142 nm,多分散指数为0.246,zeta电位-24.3 mV,包封率84.2%。大鼠单次尾静脉注射冬凌草甲素溶液及脂质体,模型拟合均符合二室模型。冬凌草甲素溶液和冬凌草甲素脂质体在大鼠体内的消除半衰期分别为(3.14±0.61)h和(14.38±3.69)h,平均驻留时间分别为(3.57±0.89)h和(19.30±5.04)h,血药浓度曲线下面积分别为(2.36±0.27)μg·h/ml和(9.51±1.11)μg·h/ml,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 本研究制备的冬凌草甲素脂质体工艺简单可行,脂质体制剂通过延长半衰期和平均驻留时间,延长冬凌草甲素在大鼠体...     

肺内喷注脂质化胰岛素对糖尿病大鼠胰岛素吸收的药效观察

目的 在糖尿病模型大鼠中观察和比较脂质体和肺泡表面活性物质对肺输送胰岛素肺内吸收的作用.方法 选用磷脂和卵磷脂合成脂质体.采用链脲霉素诱导糖尿病大鼠模型.应用气管内喷注脂质化胰岛素混悬液和肺泡表面活性物质胰岛素液(单纯气管内喷注胰岛素盐水作为对照组).实验中测定脂质体中游离胰岛素浓度、血糖含量、血糖经时变化曲线面积(hAG)和百分率(AAc%o结果本实验合成的脂质体胰岛素混悬液中游离胰岛素含量约占40%;经推算结合型胰岛素含量约60%左右.动物实验显示,与单纯气管内喷注胰岛素盐水组比较,气管内喷注脂质化胰岛素组和肺泡表面活性物质胰岛素组有更明显的降糖作用.脂质化胰岛素组和肺泡表面活性物质组的AAC%均比单纯喷注胰岛素盐水组明显增加.结论 胰岛素脂质化和肺泡表面活性物质是促进肺内胰岛素吸收的重要因素.     

大鼠外用脂质体鬼臼毒素后血液中鬼臼毒素浓度观察

目的评价大鼠外用脂质体鬼臼毒素混悬液后经时血药浓度变化规律。方法观察组大鼠涂抹脂质体鬼臼毒素混悬液（载药量0.5％）,对照组大鼠涂抹0.5％鬼臼毒素酊剂。涂药后1、2、4、6、8.10、12和24h心脏采血,用荧光光度法测定不同时间血中鬼臼毒素浓度。结果对照组浓度曲线下面积是观察组的2.3倍。观察组用药8h后鬼臼毒素血药浓度达峰值[（166.395±14.634）ng/ml],而对照组用药后2h即达峰值[（378.603±26.105）ng/ml]。观察组鬼臼毒素的峰值浓度较低,与对照组相比有显著性差异（P<0.001）。结论　脂质体鬼臼毒素混悬液外用后,全身吸收明显低于外用鬼臼毒素酊剂,表明脂质体鬼臼毒素外用后能降低全身毒副作用。     

替加氟磁性长循环热敏脂质体的制备及在大鼠体内的药代动力学研究

目的 研究替加氟磁性长循环热敏脂质体的制备、药动学规律和靶向性.方法 采用反相蒸发超声法制备替加氟磁性长循环热敏脂质体,采用高效液相色谱仪等检测替加氟在大鼠体内各组织中的药物浓度.结果 替加氟磁性长循环热敏脂质体平均粒径为126nm左右,具有强磁性和超顺磁性.磁控并加热的替加氟磁性长循环热敏脂质体组的肝内8 h药时曲线下面积是游离药物组的17.45倍,是替加氟长循环脂质体组的3.9倍;其肝外组织血浆、肾器官中比游离组低.其肝靶向效率达到73.9%.替加氟长循环脂质体组半衰期比替加氟游离药物组明显延长.结论 替加氟磁性长循环热敏脂质体显著增加药物在肝脏的分布,降低了药物的肾毒性.     

流感疫苗脂质体干粉的稳定性

考察制备的流感疫苗脂质体干粉的物理稳定性,确定加入的抗氧化剂维生素E（VitE）用量以及在该用量下产品的生物学稳定性。将样品分别储存于（37±2） ℃,（25±2） ℃,4 ℃下,于规定时间取样测定包封率,以此考察其物理稳定性,发现（37±2） ℃下储存14 d内稳定;（25±2） ℃下90 d内稳定;4 ℃下180 d内稳定。脂质体中加入不同量VitE,储存于（37±2） ℃下,于不同时段取样测定包封率和氧化指数,筛选最佳VitE用量为5%,将含5%VitE的流感疫苗脂质体干粉于（37±2） ℃储存,于1,14,21 d取样,以含6 μg血凝素的流感疫苗脂质体对小鼠肺部灌注免疫后用红细胞凝集抑制法测定抗体滴度,以考察其生物学稳定性,发现该干粉储存21 d后免疫后与免疫前抗体滴度比达19.1,表明流感疫苗脂质体干粉（37±2） ℃储存21 d的生物学稳定性良好。     

新型阳离子脂质体的制备及其转染效率的测定

目的制备以新型细胞转染素为阳性成分的阳离子脂质体,作为基因载体,用于基因转染的实验研究和肺部疾病的基因治疗.方法用薄膜法制备N4-精胺胆固醇羰酰氨阳离子脂质体,通过电镜观察和电泳,检测其形态、结构和细胞转染条件,并对SPC肿瘤细胞进行转染,评估其转染效率.结果制备的新型阳离子脂质体具有良好的微囊形态,当脂质体∶质粒为(6～8)∶1时,其转染效率可达60%.结论成功制备了新型阳离子脂质体,在适当条件下其具有较高的转染活性,为以后的基因转染和基因治疗打下基础.     

大蒜素脂质体的研制及其质量评价

目的:对大蒜素脂质体的处方和制备工艺进行研究,并评价其质量.方法:采用反相蒸发法制备了大蒜素脂质体,并对制剂的形态学、包封率、粒径分布、稳定性等性质进行了研究.结果:本研究制备的大蒜素脂质体包封率为87.19%;透射电子显微镜下观察脂质体为粒径均匀的球状或近球状的囊泡,平均粒径为114.8nm,＜183nm的粒子占90%.结论:大蒜素脂质体包封率高,质量稳定,重现性好.     

芒果苷自微乳给药系统的制备及其大鼠体内药动学研究

目的 制备芒果苷（mangiferin,MGF）自微乳给药系统（SMEDDS）,并对其进行药动学研究。方法 评价系统自微乳化速度,激光散射仪测定乳化后形成微乳粒径的大小及分布情况;以PBS 6.8缓冲液为释放介质,考察MGF-SMEDDS的体外释放行为;采用HPLC法测定大鼠血浆药物浓度,考察MGF-SMEDDS的体内吸收情况。结果 体系在1 min内可乳化完全,乳化后粒径在20 nm左右;MGF-SMEDDS在120 min的累积释放率可达80%以上;大鼠体内药动学研究结果表明,MGF-SMEDDS达峰时间为0.43 h,是MGF的1/7;最大血药浓度为0.93 mg/L,是MGF的2.16倍。结论 自微乳给药系统可以显著提高MGF的体外释放,改善其药动学性质。     

流感疫苗脂质体干粉制备方法对其免疫原性影响研究

目的:考察薄膜分散及冻融冻干法制备H1N1单价流感疫苗脂质体呼吸道免疫效果,为减毒活疫苗脂质体的制备奠定基础?方法:将实验小鼠分为4个实验组(脂质体疫苗干粉肺部免疫组?腹腔免疫组,非脂质体疫苗原液肺部免疫组?腹腔免疫组),和1个阴性对照组?实验组以每只4 ?滋g和6 ?滋g血凝素含量(H1N1亚型)肺部免疫或腹腔免疫,以未免疫小鼠(PBS给药)为阴性对照?免疫7?14?28 d,血凝抑制试验(HI)检测免疫后小鼠血清抗HA抗体水平,ELISA检测血清中细胞因子含量?结果:两种方法制备的脂质体组6 ?滋g剂量肺部免疫抗体滴度高于4 ?滋g剂量肺部免疫(P < 0.05);两种方法制备脂质体肺部免疫抗HA抗体滴度高于非脂质体肺部免疫(P < 0.05)?脂质体组肺部免疫抗HA抗体滴度高于非脂质体组腹腔免疫(P < 0.01);薄膜分散法优于冻融冻干法组;两种方法制备的脂质体肺部免疫产生的白细胞介素(IL)-2与干扰素(IFN)-γ水平高于疫苗原液腹腔免疫,均高于阴性对照组?结论:两种方法制备流感疫苗脂质体肺部给药均能有效诱发体液免疫及细胞免疫,薄膜分散法优于冻融冻干法,均高于疫苗原液组;冻融冻干法肺部免疫14 d即产生免疫应答,而原液腹腔免疫抗体滴度比仅为1.8?冻融冻干法组脂质体肺部免疫产生的细胞因子水平也明显高于疫苗原液腹腔免疫组?说明冻融冻干法在疫苗脂质体制备中具有可行性?     

基因药物呼吸道给药载体的发展

基因药物的呼吸道给药是基因治疗的主要途径之一.基因药物呼吸道给药系统由基因药物、基因载体和吸入装置组成.基因载体具有保护基因药物以及协助基因药物发挥作用等功能,分为病毒载体和非病毒载体两类.病毒载体由于不良反应较重,使用不广泛.阳离子脂质是最早用于基因药物呼吸道给药的非病毒载体,后被阳离子聚合物取代.聚乙烯亚胺是目前研究最多的阳离子聚合物载体,有良好的介导基因药物给药能力.新一代阳离子聚合物载体聚酯胺具有广阔的应用前景.