EGFR基因突变阳性肺腺癌脑转移患者治疗后颅内失败的临床研究

背景　EGFR基因突变阳性肺腺癌脑转移患者的治疗仍是目前的研究热点和有争议的问题,没有标准的治疗模式。目的　探讨EGFR基因突变阳性肺腺癌脑转移患者经脑转移治疗后发生颅内失败的相关因素。方法　回顾性收集2011年1月至2018年6月河北医科大学第四医院确诊为EGFR突变阳性肺腺癌脑转移患者282例,整理282例患者的一般资料,包括年龄、性别、吸烟状况、卡氏评分、颅外控制情况、颅外转移器官数目、脑转移数目、脑转移症状、脑转移时间、脑转移治疗方案、肺原发灶治疗情况及肺癌专用诊断评估预后分级（Lung-molGPA）。全脑放疗结束4周或口服靶向药物4周评价颅内疗效并开始进行随访,记录脑转移后生存时间（OS-BM）、颅内无进展时间（iPFS）、颅内控制时间。采用Kaplan-Meier法绘制脑转移后生存曲线和颅内无进展生存曲线,治疗后颅内失败相关影响因素分析及亚组分析采用多因素Logistic回归分析。结果　（1）基本信息：282例EGFR基因突变阳性肺腺癌脑转移患者随访时间为3.0~94.8个月,中位随访时间为28.4个月。282例患者3年生存率为28.5%,中位OS-BM为45个月;3年颅内无进展生存率为38.4%,中位iPFS为24个月。（2）颅内失败患者分析：48.9%（138/282）的患者发生颅内失败;发生颅内失败患者的脑转移症状、脑转移治疗方式、Lung-molGPA与未发生颅内失败患者比较,差异均有统计学意义（P<0.05）;多因素Logistic回归分析显示,脑转移治疗方式是发生颅内失败的影响因素〔OR=1.992,95%CI（1.308,3.437）,P=0.004〕;脑转移治疗方式中全脑放疗联合或不联合靶向药物治疗患者3年颅内无进展生存率为51.6%,高于单纯靶向药物治疗患者的26.7%（χ2=10.769,P=0.001）。（3）颅内失败患者亚组分析：以中位颅内失败时间10.0个月为界限,分为早失败组71例和晚失败组67例;早失败组3年生存率为5.9%,低于晚失败组的42.1%（χ2=51.888,P<0.001）;多因素Logistic回归分析显示,颅外转移器官数目是脑转移治疗后颅内早失败的影响因素〔OR=0.336,95%CI（0.126,0.894）,P=0.029〕;颅外转移器官数目≥4个患者3年颅内无进展生存率为4.2%,低于颅外转移器官数目≤3个患者的14.0%（χ2=4.993,P=0.025）。结论　EGFR突变阳性肺腺癌脑转移患者脑转移治疗后颅内失败影响因素为脑转移治疗方式,应用全脑放疗联合或不联合靶向药物治疗较单纯靶向药物治疗可以延缓颅内失败时间,约降低50%的颅内失败风险。颅外转移器官数目与脑转移治疗后颅内较早发生失败相关,颅外转移器官数目≥4个的患者发生颅内失败会更早。     

厄洛替尼联合放疗治疗肺癌脑转移的临床及基础研究

目的观察厄洛替尼联合全脑放疗（WBRT）治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的有效性,并探讨其与表皮生长因子（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变的关系。方法 40例均为不能接受化疗或化疗失败的NSCLC脑转移患者,接受全脑放疗（whole brain radi otherapy,WBRT）30 Gy/10 Fx,共2周,同时口服厄洛替尼150 mg,1次/d,直至疾病进展,所有患者均经基因测序法检查EGFR突变。放疗结束后3个月复查脑MRI,每3个月复查1次,进行临床疗效评价,直至疾病进展,并统计1年生存情况。结果厄洛替尼联合WBRT对NSCLC脑转移的客观缓解率（完全缓解＋部分缓解）为85.0%,临床症状缓解率100%,中位生存时间10.2月,EGFR突变的外显子19和21突变的有效率为90.3%。结论厄洛替尼联合WBRT对NSCLC脑转移EGFR突变的患者有较好的疗效,尤其是外显子19和21突变的患者。生存期明显延长,值得临床进一步推广应用。     

非小细胞肺癌脑转移患者全脑放疗效果及预后影响因素分析

目的探讨非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者全脑放疗（WBRT）效果及预后影响因素。方法选取129例接受WBRT的NSCLC脑转移患者,其中48例接受局部加量放疗。跟踪随访2年,记录半年、1年及2年生存率,分析总生存期（OS）及无复发生存期（RFS）情况。采用Cox比例风险回归模型分析NSCLC脑转移预后的影响因素,绘制生存曲线以进一步分析颅外器官转移数、颅外原发灶近期疗效对预后的影响。结果129例NSCLC脑转移患者OS为（10.6±0.69）个月,接受WBRT后半年、1年及2年生存率分别为64.3%、45.0%和17.1%,2年复发率为79.8%。诊断脑转移后化疗周期数、靶向治疗、颅外原发灶近期疗效、颅外转移器官数是NSCLC脑转移预后的独立影响因素（均P＜0.05）。结论诊断脑转移后化疗周期数、靶向治疗、颅外原发灶近期疗效、颅外转移器官数可影响NSCLC脑转移患者的预后,临床制定个体化治疗方案时可作为参考。     

非小细胞肺癌脑转移瘤患者表皮生长因子受体基因突变情况及术后预后影响因素

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移瘤患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况及术后预后的影响因素。方法纳入56例NSCLC脑转移瘤患者为研究对象。所有患者均行脑转移灶手术治疗,术后行脑肿瘤组织EGFR基因突变检测,并接受靶向治疗、化疗或者放疗。分析患者术后生存情况及其影响因素。结果 56例患者中,共有30例患者存在EGFR基因突变,突变率为53.6%,以19号外显子缺失突变(19del)及21号外显子点突变(L858R)为主。56例患者术后中位生存期为15个月,EGFR基因突变状态、单发脑转移、术后放疗患者中位生存时间分别长于EGFR基因未突变、多发脑转移、术后未放疗者(均P<0.05)。多因素Cox回归分析结果显示, EGFR突变类型、脑转移个数、术后放疗情况是NSCLC脑转移瘤患者术后生存情况的影响因素(均P<0.05)。结论 NSCLC脑转移瘤患者EGFR基因突变较为常见,术后预后较非EGFR基因突变患者好。术后联合放疗可延长患者的生存期,单发脑转移患者术后获益更大。     

放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比

目的 比较放疗同步表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗应用于EGFR基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移患者的临床效果。方法 纳入81例初治的EGFR基因突变型NSCLC脑转移患者,将其分为同步放疗组34例与先放疗组47例,分别给予放疗同步EGFR-TKI治疗、先放疗后EGFR-TKI治疗。比较两组患者治疗后3个月的短期疗效、中位生存时间和中位颅内无进展生存时间、12个月和24个月生存率、12个月和24个月颅内无进展生存率,以及不良反应发生率。结果 先放疗组的短期疗效优于同步放疗组(P<0.05),完全缓解率与部分缓解率更高。与同步放疗组相比,先放疗组的中位生存时间、中位颅内无进展生存时间更长,24个月生存率、24个月颅内无进展生存率更高,且腹泻、血小板减少、白细胞减少与放射性食管炎等不良反应发生率更低(均P<0.05)。结论 对于EGFR基因突变型NSCLC脑转移患者,与放疗同步EGFR-TKI治疗相比,先放疗后行EGFR-TKI治疗的短期疗效更佳,且能够延长患者的中位颅内无进展生存时间与中位生存时间,降低不良反...     

NSCLC患者基因突变与其临床病理特征的相关性

目的 探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）、Runx3和间质上皮转化因子(Met)突变与其病理分型、TNM分期及生存期的相关性。方法 收集2014年2月～2016年8月我院经手术途径留取新鲜肿瘤标本96例。对新鲜肿瘤样本采用免疫组化法检测EGFR、Runx3和Met表达,并通过二代测序技术(NGS)检测组织样本中EGFR、Runx3和Met基因突变情况。生存期随访时间从病例确诊至2019年12月31日。研究NSCLC患者EGFR、Runx3和Met表达、突变情况与其病理分型、TNM分期及生存期的相关性。结果 Runx3表达与分期、复发转移有关（P<0.05）;Met表达与分期、组织学分型有关（P<0.05）。EGFR突变与组织学分型、生存时间有关（P<0.05）;Runx3突变与患者组织学分型、分期、复发转移、生存时间有关（P<0.05）;EGFR、Runx3突变均与患者生存时间呈正相关（P<0.05）;Runx3的表达及突变与患者复发转移呈正相关（P<0.05）;Met突变情况与患者组织学分型、分期、复发转移、生存时间、病理分化均无相关性（P>0.05）。结论 EGFR突变可与Runx3、Met突变共存,Met突变率较低。EGFR与Runx3的突变有望成为NSCLC患者组织学分型、判断预后的潜在指标,为实施精准治疗提供理论支撑。     

化疗交替吉非替尼治疗表皮生长因子受体突变阳性晚期非小细胞肺癌的效果

目的：观察化疗交替表皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂（ EGFR－TKI）药物对非小细胞肺癌（NSCLC）患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的影响。方法选取100例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者作为研究对象,将患者分为两组,A组采用吉西他滨＋顺铂／卡铂化疗交替吉非替尼治疗,B组单用吉非替尼治疗。比较患者治疗过程中的耐受情况、不良反应的发生率和总缓解率（ ORR）;比较两组患者的PFS、OS和生活质量（QoL）评分。结果 A组的血液毒性较B组更大,两组其余的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）;A组患者ORR为82％,B组ORR为62％,差异有统计学意义（ P＝0.044）;A组患者的中位PFS为12.6个月,B组中位PFS为9.9个月,差异有统计学意义（P＝0.034）。 A组患者中位OS达到30.7个月,B组中位OS为27.6个月,差异无统计学意义（ P＝0.131）;EGFR突变类型亚组分析得出, EGFR外显子19缺失患者,两组中位OS差异无统计学意义,而EGFR 外显21突变患者,两组中位OS差异有统计学意义（30.9个月vs 25.8个月,P＝0.047）。结论化疗交替EGFR－TKI在EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗中可以作为新的选择方案,尤其是在外显子21突变患者应用比单纯EGFR－TKI能带来更多生存获益。     

晚期NSCLC患者外周血中EGFR突变检测预测靶向治疗的疗效观察

目的探讨检测外周血EGFR突变与晚期NSCLC一线口服吉非替尼疗效之间的关系。方法 64例晚期NSCLC患者,用HRM（高分辨溶解曲线）技术检测外周血EGFR突变,对检测出存在EGFR突变的患者（A组）口服吉非替尼治疗,对检测不存在EGFR突变的患者（B组）给予化疗。结果 24例（37.5%）可检测出外周血EGFR突变,A组患者靶向治疗后有效率（RR）为68.4%,疾病控制率（DCR）为73.7%,中位无进展生存期（PFS）为12.0个月;B组患者化疗后RR为37.5%,DCR为43.8%,中位PFS为7.3个月。A组与B组RR、DCR比较差异具有统计学意义（χ2=4.561,P=0.033;χ2=4.314,P=0.038）。Kaplan-Meier生存曲线表明,A组生存率高于B组（χ2=7.406,P=0.006）。结论晚期NSCLC患者可通过外周血检测出EGFR突变,对一线靶向治疗具有一定的指导意义。     

EGFR-TKI联合全脑放疗对非小细胞肺癌脑转移疗效观察

目的评价非小细胞肺癌EGFR-TKI联合全脑放疗的疗效和生存率。方法自2010年1月始,共有29例患者进入本次研究,所有患者行EGFR-TKI联合全脑放疗,所有患者行病理学EGFR和KRAS突变测定,分析局控率,生存率情况,多因素分析确定和生存相关的预后因素。结果随访率100%,中位随访时间为13个月。全组中位生存时间为10.7个月。RAP1、2、3级中位生存期分别17、14、7个月。多因素预后分析显示EGFR突变,RPA分级与生存相关。结论联合治疗有较好的有效性和安全性,值得在NSCLC脑转移治疗中推广。     

41例PET/CT检查发现颅外转移的Ⅳ期非小细胞肺癌治疗结果和预后分析

 目的 分析PET/CT检查发现颅外远处转移的Ⅳ期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer , NSCLC）的治疗结果及预后因素。方法 对41例PET/CT定位扫描新发现有颅外远处转移的Ⅳ期NSCLC进行回顾性分析,采用Kaplan-Meier法计算其生存率并logrank法检验和单因素预后分析,采用Cox模型行多因素预后分析。结果 1、2年生存率分别为29.3%、9.8%,全组病例中位生存期10个月, 其中23例单发转移组患者中位生存期12个月,18例多发转移组患者中位生存期5个月, 2组间生存期差异有统计学意义（X2=15.889,P=0.000）。多因素分析结果显示影响Ⅳ期NSCLC预后因素有转移灶数、是否吸烟（X2=13.110、4.213,P=0.000、0.040）。结论 PET/CT检查发现颅外远处转移的Ⅳ期NSCLC患者的中位生存期达10个月,有优于以往报道的Ⅳ期NSCLC患者治疗结果的趋势。转移灶数目、是否吸烟是影响其生存的显著预后因素。     

儿童脑死亡患者脑血流灌注显像特点

目的研究儿童脑死亡患者脑血流灌注显像特点。方法77例临床怀疑脑死亡的患者行脑血流灌注显像,最终77例患者全部于最后一次脑血流灌注显像后24h内死亡。本研究回顾性分析脑血流灌注显像的特点。结果15例（19．5％）患者脑血流灌注显像示脑内可见放射性分布,其中部分患者脑内可见明显放射性分布,其余患者可见少量放射性分布;62例（80．5％）患者脑血流灌注显像示脑内未见放射性分布。临床随访证实77例患者最终全部死亡。结论脑血流灌注显像示脑内未见放射性分布是典型脑死亡的表现,脑内未见放射性分布的患者一定不能存活,但脑内有放射性分布的患者并不预示患者存活。     

弥漫性脑损伤合并二次脑损伤脑组织谷氨酸及环核甘酸的改变

目的　探讨弥漫性脑损伤 (DBI)及其合并二次脑损伤 (SBI)脑组织谷氨酸 (Glu)及环核甘酸代谢改变及意义 .方法　在 Marm arou大鼠 DBI模型的基础上 ,制成低血压及脑缺血模型 .通过氨基酸分析仪与放免法测定伤后不同时间脑组织 Glu,c AMP,c GMP含量 .结果　 DBI后 10 min Glu明显增加 [(19.0± 6 0 .9)μm ol· g- 1 ,P<0 .0 1],随后逐渐下降并于 2 4～ 72 h间达最低点 ,为 (6 .5± 1.0 )μmol· g- 1 ,72 h组出现回升趋势仍维持低水平 ;DBI后 2 4h c AMP下降至(5 .7± 1.9) nmol· g- 1 (P <0 .0 5 ) ,c GMP则升高为 (1.1±0 .3) nmol· g- 1 (P<0 .0 1) ,c AMP/ c GMP比值下降 (5 .0±1.0 ,P<0 .0 5 ) ;SBI后上述指标变化愈加明显 .结论　在DBI及合并 SBI后脑组织 Glu,c AMP,c GMP含量发生变化 ,所引起的细胞兴奋毒性和代谢应急是加重脑损害的关键因素 ;这在合并 SBI时尤为严重     

脑转移癌全脑放疗相关认知功能损害

目的探讨脑转移癌( BM)患者全脑放疗( WBRT)后认知功能的改变。方法以41例接受WBRT的BM患者为研究对象,以简易精神状态量表( MMSE)作为认知评估工具,对其放疗前1周、放疗后1周、1~6个月进行总体认知评估,并观察有无神经系统症状的BM患者(各12例)放疗前后的总体认知功能的改变。结果41例患者放疗前与放疗后1周比较差异有统计学意义(28.146±0.528 vs 27.585±0.290,P=0.006);放疗前无神经系统症状组,放疗后4个月MMSE减低最明显,其后有所提高,放疗后4个月与放疗前患者的 MMSE 成绩(29.125±0.579 vs 26.500±0.524)比较,差异有统计学意义( P<0.01);而有神经系统症状组放疗后4个月MMSE成绩提高,与放疗前(25.000±0.524 vs S27.500±0.370)比较,差异有统计学意义(P=0.001)。结论 WBRT对认知功能有损害,放疗后约4个月认知功能损害最明显,其后有所恢复。且放疗前有无神经系统症状与其放疗后的认知功能改变存在单分离。     

重型颅脑外伤术中急性脑膨出的临床分析

目的探讨重型颅脑损伤术中迟发性血肿引发急性脑膨出的原因和处理策略。方法分析33例重型颅脑损伤术中迟发性血肿引发急性脑膨出的原因及分类,并对治疗方法与结果进行评价。结果 33例患者中双侧开颅27例,存活16例（48.5%）,死亡17例（51.5%%）。术后疗效采用GOS标准,于伤后治疗6个月评定结果。术后植物生存2例（12.5%）,重残2例（12.5%）,中残4例（25%）,轻残2例（12.5%）,良好6例（37.5%）。结论迟发性血肿是重型颅脑外伤术中引起急性脑膨出的主要原因之一,手术中处理正确,可以减少脑膨出的发生。     

99mTc-MIBI脑SPECT对脑胶质瘤的诊断价值

目的探讨~(99m)Tc-MIBI脑显像对脑胶质瘤的诊断价值。方法对59例脑胶质瘤患者、9例正常人、6例脑脓肿患者进行~(99m)Tc-MIBI脑SPECT显像。判断病灶有无异常摄取并根据感兴趣区(ROI)计算肿瘤/非肿瘤比值(T/NT),计算~(99m)Tc-MIBI脑显像对脑胶质瘤诊断的灵敏度、特异性、准确率。T/NT比值在胶质瘤、脑脓肿及正常组之间的比较采用t检验。结果59例脑胶质瘤患者中,51例显像为阳性,诊断灵敏度86.4%、特异性66.7%、准确率82.4%。15例非胶质瘤受检者有5例阳性。脑胶质瘤组T/NT比值为2.6±1.2,明显高于正常组的1.1±0.2(t=3.6199,P<0.001)和脑脓肿组的1.5±0.5(t=2.1327,P<0.05)。结论用~(99m)Tc-MIBI脑SPECT诊断脑胶质瘤灵敏度高,可以有效地鉴别良恶性病变。99m     

脑牵拉引起脑缺血性损伤的实验研究

目的 探讨脑牵拉压(brain retraction pressure，BRP)的测量方法，研究脑牵拉引起脑缺血性损伤的危险性。方法 利用电阻应变计制作脑牵拉压的测量装置，对其定标。然后利用此装置，选用新西兰大耳白兔24只，分为对照组和20mmHg组、30mmHg组、40mmHg组，牵拉完毕后，测定局部脑血流量，标本HE染色显微镜观察其损伤。结果 该装置具有很高的灵敏性、稳定性和准确性。20mmHg的BRP牵拉30min引起轻微脑损伤和脑血流量的降低，30mmHg的BRP牵拉30min引起较重脑损伤和脑血流量的显著降低。40mmHg的BRP牵拉15min引起严重脑损伤和脑血流量的极度降低。结论 该装置可作为脑牵拉压的测量工具；牵拉时,最好将BRP控制在30mmHg以下。     

The problematic symmetry between brain birth and brain death.

The possible symmetry between the concepts of brain death and brain birth (life) is explored. Since the symmetry argument has tended to overlook the most appropriate definition of brain death, the fundamental concepts of whole brain death and higher brain death are assessed. In this way, a context is provided for a discussion of brain birth. Different writers have placed brain birth at numerous points: 25-40 days, eight weeks, 22-24 weeks, and 32-36 weeks gestation. For others, the concept itself is open to question. Apart from this, it needs to be asked whether a unitary concept is an oversimplification. The merits of defining two stages of brain birth, to parallel the two definitions of brain death, are discussed. An attempt is then made to map these various stages of brain birth and brain death onto a developmental continuum. Although the results hold biological interest, their ethical significance is less evident. Development and degeneration are not interchangeable, and definitions of death apply specifically to those who are dying, not those who are developing. I conclude that while a dual concept of brain death has proved helpful, a dual concept of brain birth still has problems, and the underlying concept of brain birth itself continues to be elusive.