乳腺癌内分泌治疗的生物学基础

内分泌治疗在乳腺癌治疗中占重要地位，可分为消除激素疗法（卵巢去势、肾上腺切除、垂体切除）和附加激素疗法（如雌激素、雄激素、皮质类固醇、孕激素、抗雌激素等）。本文就乳腺癌内分泌治疗的生物学基础作一系统综述。一、内分泌治疗的作用机制内分泌治疗产生作用的基础是影响体内激素（尤其是雌激素）水平。主要几种内分泌治疗方法均有降低肿瘤的雌激素水平或雌激素桔抗作用（附表卢］，故内分泌治疗主要对雌激素受体（ER）阳性乳腺癌有效。地芙内兮纷因疗时推如自的段响二、乳腺组织的内涵世间激素研究表明乳腺组织中雌激素水平总是…     

雌激素缺乏对兔关节软骨甲状旁腺激素相关肽表达的影响

目的：研究双侧卵巢切除后雌激素缺乏对兔关节软骨甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）表达有何影响。方法：手术切除双侧卵巢造成兔体内雌激素水平下降，8周后取实验组和对照组右股骨髁关节标本。经免疫组化方法检测PTHrP的表达。用光镜和图像分析仪测定软骨中PTHrP阳性细胞百分率和表达强度。结果：卵巢切除组关节软骨PTHrP阳性细胞百分率和表达强度均高于正常关节软骨，两间的差异有统计学意义。结论：雌激素水平对关节软骨PTHrP表达具有调节作用。     

雌激素受体基因多态性与女性雌激素相关肿瘤发病风险的关系

  雌激素受体（ER）存在两种亚型雌激素受体α（ERα）与雌激素受体β（ERβ），是一种能与雌激素（E）特异性结合的糖蛋白，广泛分布于体内多个器官与组织中，其中女性生殖系统与乳腺被认为是E作用的经典靶组织。研究发现，ER基因多态性与女性生殖系统肿瘤及乳腺癌的发生有关。文章从ER的分子结构、功能、作用方式、基因多态性以及与女性生殖系统肿瘤及乳腺癌的关系进行综述。     

卵巢肿瘤与血脂水平相关性分析及他汀类药物在卵巢癌中应用的研究进展

卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的最常见原因。其发生、发展的原因及影响因子复杂多变,近年来对现代女性健康及生活质量产生了巨大的负面影响。卵巢癌早期（I/II）预后良好,5年存活率超过90%,但所有复发病例中约80%患者处于晚期（III/IV）,5年存活率仅为11%。目前有研究表明血脂水平与卵巢肿瘤有关,本文主要探讨血脂水平异常在卵巢良性肿瘤及卵巢癌中是否具有差异性及他汀类药物在卵巢癌中的应用。     

年轻女性I期子宫内膜腺癌保留卵巢的临床研究

目的:探讨I期子宫内膜腺癌年轻患者卵巢保留与否对患者预后的影响，分析年轻早期子宫内膜腺癌患者保留卵巢的可行性。方法:回顾性分析我院经病理学检验确诊的105例年龄≤40岁的子宫内膜腺癌患者的卵巢转移发生率，同时对所有患者进行6至11年的随访判断患者的生活质量及心血管疾病和骨质疏松的发病情况。结果:卵巢保留组肿瘤转移的发生率为10.0%（3/30）,卵巢切除组肿瘤转移发生率为2.7%（2/75）,卵巢保留组和卵巢切除组5年无瘤存活率（DFS）分别为76.7%（23/30）、86.7%（65/75）,差异无统计学意义；卵巢保留组相对于卵巢切除组其生活质量明显提高,其中卵巢保留组总生活质量评分为(85.82±7.40)，卵巢切除组为 (56.34±7.45)；心血管疾病和骨质疏松的发病率分别为卵巢保留组3.3%（1/30）和0.0%(0/30)，卵巢切除组为12.0%（9/75）和4.0%（3/75），均无显著性差异,但卵巢保留组相对于卵巢切除组患心血管疾病和骨质疏松症的风险也大大降低。结论:对于年轻的I期子宫内膜腺癌患者，保留卵巢可极大地提高其生活质量，减少心血管疾病和骨质疏松的发生，这对年轻子宫内膜癌患者具有重要意义。     

上皮性卵巢癌雌激素受体β甲基化检测的研究

目的 探讨ERβ基因甲基化在上皮性卵巢癌发生、发展中的作用及临床意义。方法 收集2005年10月至2010年4月上皮性卵巢癌标本64例,卵巢良性肿瘤标本20例,正常卵巢组织10例。采用甲基化特异性PCR （MSP）技术对ERβ基因CpG岛甲基化进行检测;同时采集每例患者术前血清进行雌激素（E2）检测。结果 绝经后卵巢癌组E2 水平为（82.34±3.87）pmol／L,高于卵巢良性肿瘤组的（53.25±8.38）pmol／L和正常卵巢组的（31.65±4.43）pmol／L,差异有统计学意义（P＜0.05）;绝经前3组E2 水平差异无统计学意义。ERβ基因甲基化在上皮性卵巢癌和盆腹腔转移灶的发生率分别为46.88％（30／64）和3667％（11／30）,差异无统计学意义;在卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织中均未检测到ERβ基因甲基化。ERβ基因甲基化与上皮性卵巢癌的分期、病理类型和组织分级有关,与淋巴转移无关。卵巢癌ERβ基因启动子甲基化的风险是正常卵巢的7.82倍（95％可信区间：1.129～22.496）;晚期卵巢癌ERβ基因启动子甲基化风险是早期卵巢癌的15.68倍（95％可信区间：1.067～35.085）。结论 ERβ基因甲基化与上皮性卵巢癌的发生、发展有关,且高雌激素可能会诱发基因改变,检测甲基化状态对卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断和治疗有辅助作用。     

雄激素对子宫内膜癌抑制作用的研究进展

子宫内膜癌的发病率逐年升高且发病呈年轻化趋势,雌激素水平的升高增加了子宫内膜癌的发生风险.对于绝经后女性,局部雌激素水平的升高与相应雄激素水平的降低有关,在芳香化酶的作用下雄激素可以转化为雌激素,而雌激素水平的升高增加了子宫内膜癌的发病率,即随着绝经后女性雄激素水平的降低,子宫内膜癌的发生风险也随之升高.针对这一现象,雄激素可能成为子宫内膜癌的独立影响因素.因此,在绝经后女性低雌激素状态下,雄激素治疗可能成为抑制子宫内膜癌的辅助治疗手段,为子宫内膜癌的治疗提供新的思路.本文针对雄激素对子宫内膜癌的抑制作用进行归纳和总结.     

雄激素受体对乳腺癌细胞增殖及相关分子表达作用的研究进展

乳腺癌是激素依赖性肿瘤。除雌激素外,雄激素在乳腺癌的发生发展中也发挥重要作用。雄激素受体（AR）经雄激素作用激活,通过不同方式调控雌激素受体（ER）及芳香化酶的表达,影响人表皮生长因子受体-2（HER-2）、孕激素受体（PR）、E-钙黏蛋白的转录,对乳腺癌细胞的增殖既有抑制也有促进作用。AR还与雌激素受体调节剂（SERMs）他莫昔芬及芳香化酶抑制剂（AIs）的耐药机制有关。深入研究AR调控乳腺癌分子表达的机制有助于将AR作为治疗靶点,提高乳腺癌内分泌治疗的疗效。     

卵巢上皮癌组织中活性氧与乏氧诱导因子-1α的表达及其相关性

目的 检测卵巢上皮癌组织中乏氧诱导因子-1α（HIF-1α）mRNA、蛋白以及活性氧（ROS）的表达,探讨卵巢上皮癌组织中氧代谢的异常,以及两者在卵巢上皮癌发生发展中的相互作用.方法 应用实时RT-PCR法和免疫组织化学Elivision plus二步法分别测定卵巢上皮癌组织中HIF-1αmRNA及蛋白的表达;应用DCFH-DA法检测组织中ROS的表达.结果 卵巢上皮癌组织HIF-1 αmRNA相对含量（4.466±0.754）明显高于良性卵巢肿瘤（6.073±1.053）（t=-7.701,P=0.000）,良性卵巢肿瘤、早期（5.048±0.645）及晚期卵巢上皮癌（4.146 ±0.632）HIF-1α mRNA表达呈递增趋势（t=5.301,P=0.000）;HIF-1α mRNA表达与组织学分级及淋巴结转移呈正相关（t=3.724、-3.851,均P=0.000）.HIF-1 α蛋白在卵巢上皮癌组织中阳性表达率[63.49％（40/63）1明显高于良性对照[36.36％（8/22）]（U=433,P=0.005）,HIF-1 α蛋白阳性表达率与淋巴结转移及临床分期呈正相关（x2=4.289、12.360,P=0.038、0.000）.卵巢上皮癌组织中ROS表达水平为110.239±18.414,较良性对照（58.366±20.360）明显升高（t=11.068,P=0.000）;ROS表达与卵巢上皮癌组织学分级、淋巴结转移及临床分期呈正相关（t=-2.055、2.816、-4.138,P=0.044、0.007、0.000）.在卵巢上皮癌组织中HIF-1 α蛋白表达与ROS呈中度正相关（r=0.572,P=0.000）;在中低分化组及晚期组中两者呈中度正相关（r=0.540,P=O.002;r=0.572,P=0.000）;在淋巴结转移组中两者呈高度正相关（r=0.703,P=0.001）;HIF-1α mRNA与ROS表达呈低度相关（r=0.376,P=0.002）.结论 乏氧是卵巢上皮癌的基本特征,随着肿瘤进展乏氧程度逐渐加重;HIF-1α的异常表达与卵巢上皮癌潜在的恶性生物学行为密切相关,可能影响卵巢上皮癌预后.在乏氧状态下,ROS与HIF-1 α可能参与肿瘤的发生过程.在卵巢上皮癌侵袭转移过程中,ROS对HIF-1α的正向调节可能发挥重要作用.肿瘤乏氧状态下,ROS对HIF-1 α的调节可以发生在转录和蛋白等水平,主要是蛋白水平的改变.     

乳腺癌雌激素受体相关基因研究进展

乳腺癌是一种雌激素依赖性肿瘤,目前认为,雌激素在乳腺癌发生发展中起重要作用,而雌激素须通过雌激素受体（ER）介导发挥作用,ER包括雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）,是由其基因编码的一种核转录因子,ER相关基因包括ERα基因和ERβ基因,相关研究表明ERα基因表达缺失或突变与乳腺癌预后不良有关,而ERβ基因表达与乳腺癌预后关系的相关研究却不尽一致,且基因多态性可能会影响ER在不同个体中的表达水平或功能,进而影响生物学作用的发挥。本文简要综述ER基因结构功能、基因多态性及其在乳腺癌发生发展、治疗预后和内分泌治疗中的意义。     

CYFRA21-1、CA125、TSGF联合检测对卵巢恶性肿瘤诊断的意义

目的 探讨血清CYFRA21-1、CA125、TSGF联合检测对卵巢恶性肿瘤的诊断意义.方法 采用电化学发光法检测CYFRA21-1和CA125、化学比色法测定TSGF，将卵巢恶性肿瘤组的测定结果与正常女性对照组及卵巢良性肿瘤组进行比较。结果卵巢恶性肿瘤患者血清CYFRA21-1、CA125和TSGF水平及阳性率均明显高于正常女性对照组及卵巢良性肿瘤对照组（P〈0.05）；三项标志物联合检测的敏感度和诊断准确性均比单项检测高。结论联合检测血清中的CYFRA21-1、CA125和TSGF对卵巢癌的诊断具有重要的临床意义。     

雌激素受体水平对老年乳腺癌预后的影响

目的探讨雌激素受体水平对老年乳腺癌预后的影响及术后治疗的指导作用。方法根据雌激素受体（ＥＲ）水平,将收治的１３４例老年女性乳腺癌分成ＥＲ（＋）和ＥＲ（－）两组,按Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法计算,并按时序检验比较两生存曲线的趋势。结果ＥＲ（＋）组８８例,中位随访时间为９２．５个月（范围５５～１２６个月）,１８例出现复发转移,复发转移率为２０．５％;ＥＲ（－）组４６例,中位随访时间为８５．５个月（范围５７～１２１个月）,１９例出现复发转移,复发转移率为４１．３％。经统计学处理,两组间差异有显著性,ＥＲ（＋）组术后复发转移率明显低于ＥＲ（－）组。结论雌激素受体是老年女性乳腺癌的一个预后参考因素。     

雌激素对骨质疏松性骨折愈合影响的实验研究

目的研究雌激素对大鼠骨质疏松性骨折愈合的影响。方法选择6月龄雌性SD大鼠60只,随机分为雌激素组、对照组（骨质疏松组）及假手术组,每组20只,前二组建立去卵巢大鼠骨质疏松性骨折模型,假手术组暴露卵巢而不切除,术后3个月行右侧股骨中段骨折内固定术。前二组术后分别皮下注射苯甲酸雌二醇及等量生理盐水,进行骨密度、X线片、组织病理学和生物力学检测,观察骨折愈合的情况。结果雌激素组骨折局部骨密度、生物力学性能明显高于对照组,差异有统计学意义（P〈0．05）;雌激素组比同时期的对照组骨痂生成量多。结论雌激素在促进骨质疏松性骨折愈合时能增加骨量,同时能提高骨生物力学特性和抗骨折能力。     

芳香酶抑制剂治疗乳腺癌——现状和展望

目前,治疗乳腺癌内分泌疗法的主要目的是减少雌激素对肿瘤细胞增值的刺激,可通过下列机制的一种来实现:①直接通过肿瘤细胞内雌激素受体的相互作用;②间接通过减少雌激素对细胞的供给。对绝经前妇女,可通过切除卵巢来减少雌激素的供给,但此法对绝经后妇女的雌激素水平几乎无影响,因为绝经时卵巢已停止分泌雌激素,而绝经后雌激素的产生主要是通过周围组织使循环的雄烯二酮转变为雌酮。这些循环的雄烯二酮约70％来自肾上腺,其余为卵巢所分泌。大约40年前就采用肾上腺切除术和垂体切除术治疗绝经后晚期乳腺癌。尽管当时对作用机理还不清楚,但后来的     

康艾注射液对非霍奇金淋巴瘤患者血清VEGF水平的影响

 目的 观察康艾注射液对非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者血清血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响及其对患者近期疗效、生活质量的影响。方法 将85例NHL患者随机分为治疗组和对照组,治疗组采用康艾注射液配合CHOP方案治疗,对照组单用CHOP方案化疗,治疗前后检测患者血清VEGF水平,并评价两组患者的近期疗效、生活质量、毒副反应。结果 治疗后治疗组患者血清VEGF水平显著降低（P＜0.05),近期疗效有上升趋势,生活质量显著提高（P＜0.05）,毒副反应明显降低（P＜0.05）。结论 康艾注射液可以降低与NHL患者预后有关的血清VEGF水平配合化疗有明显的增效、减毒及改善患者生活质量的作用。     

植物雌激素的激素样作用机制研究进展

植物雌激素是一类来源于植物的结构和功能类似于雌二醇的物质。植物雌激素的激素样作用包括类雌激素作用、竞争雌激素受体（estrogen receptor,ER）发挥抗雌激素作用、降低雄激素水平、调整ERα/ERβ比例、抑制雌激素合成相关酶、影响胞膜上的G蛋白偶联雌激素受体信号通路和调整HER2状态。植物雌激素的激素样作用使其有希望成为肿瘤化学预防剂和内分泌治疗药物。     

雌激素受体β亚型对人乳腺癌细胞株生物学特性的影响

目的探讨雌激素受体β亚型（ER8）对人乳腺癌细胞株生物学特性的影响和作用机制。方法构建ERβ稳定高表达的MDA—MB-435细胞株。运用噻唑蓝（MTT）法、流式细胞术和Tramwell等方法,观察不同雌激素浓度下ERβ对该细胞株增殖、侵袭和转移特性的影响。采用RRPCR和（或）Western blot、明胶酶谱技术检测相关基因的表达水平。结果ERβ可显著提高MDA-MB-435细胞的增殖速度和侵袭迁徙能力,且呈非雌激素依赖性。与对照细胞相比,ERβ高表达的细胞S期比例显著增多（P=0．01）;p21 mRNA表达水平降低33．3％（P=0．03）,蛋白表达水平降低47．4％（P=0．02）;基质金属蛋白酶（MMP）-9 mRNA表达水平增高91．3％（P〈0．01）,活性增高67．3％（P=0．02）;Ets-1 mRNA表达水平增高62．2％（P=0．01）,蛋白表达水平增高51．0％（P=0．01）;cyclin A、cyclin E、cyclin D1、MMP-1、MMP-2、MMP-7、血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在mRNA水平未见明显差异。结论ERβ有促进乳腺癌细胞增殖、侵袭和转移的作用。降低p21的表达、增加Ets-1和MMP-9的表达并增强MMP-9的活性是其可能的作用机制之一。     

活化白细胞黏附分子在卵巢浆液性肿瘤中的表达及其意义

 目的　研究活化白细胞黏附分子（ALCAM或CD166）在卵巢浆液性肿瘤中的表达及其意义。方法　采用免疫组织化学EnVision二步法和图像分析技术检测56例卵巢恶性浆液性肿瘤、30例卵巢交界性浆液性肿瘤和10例卵巢良性浆液性肿瘤中CD166的表达情况,分析CD166表达与卵巢浆液性腺癌临床病理学指标的关系,以及与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达的相关性。结果　在卵巢浆液性恶性肿瘤、交界性肿瘤和良性肿瘤组织中CD166表达的阳性率分别为87.5 %（49／56）、56.7 %（17／30）和10.0 %（1／10）,三者之间比较差异均有统计学意义（χ2＝7.463、31.054、10.563,均P＜0.01）;CD166过表达与卵巢浆液性恶性肿瘤临床分期、病理学级别和淋巴结转移呈正相关（χ2＝41.205、Z＝-4.663、Z＝-2.981,均P＜0.01）;CD166在卵巢浆液性恶性肿瘤中的表达与ER、PR阳性表达呈负相关（χ2＝23.36、21.441,均P＜0.05）。结论　CD166在卵巢浆液性肿瘤中的表达水平明显上调,CD166可能在卵巢浆液性肿瘤的发生、发展中起重要作用。     

雌激素受体β基因单核苷酸多态性与新疆维吾尔族乳腺癌易感性的关系

目的 探讨雌激素受体（ER）β基因Rsa Ⅰ位点单核苷酸多态性（SNP）与新疆维吾尔族乳腺癌易感性的关系.方法 采用病例-对照研究,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法检测112例维吾尔族女性乳腺癌患者（病例组）和139例维吾尔族体检健康女性（对照组）ERβ基因RsaⅠ （G/A）位点基因型,比较该位点基因型分布与维吾尔族女性乳腺癌发病风险的关系.结果 病例组和对照组中ERβ基因Rsa Ⅰ（G/A）位点的GG、GA基因型频率分别为83.0％、17.0％和73.4％、26.6％,G、A等位基因频率分别为91.5％、8.5％和86.7％、13.3％,差异均无统计学意义（/x2=3.335,P=0.068; x2=2.917,P=0.088）.有无雌激素暴露史的两组基因型分布分别为74.2％、25.8％和86.4％、13.6％;有无肿瘤家族史的两组基因型分布100％、O和72.8％、27.2％,差异均有统计学意义（P=0.046、P=0.001）.非条件Logistic回归分析显示,以GG型为对照,有雌激素暴露史和无肿瘤家族史的GA型发生乳腺癌危险性降低（OR=0.385,95％CI0.148～0.999; OR=0.285,95％CI 0.134～0.605）.结论 ERβ基因Rsa Ⅰ位点SNP与雌激素暴露和无肿瘤家族史因素下的乳腺癌有关,GA基因型可能为维吾尔族女性乳腺癌保护因素.     

雌激素对上皮性卵巢癌细胞转移相关蛋白OPN调控作用的机制研究

背景与目的:卵巢上皮性癌具有高度侵袭性,雌激素在女性卵巢癌发生、转移中所起的作用以及肿瘤的转移、侵袭的机制研究日益引起国内外关注,骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一个重要的趋化因子,能促进细胞趋化、粘附和迁移,增加肿瘤细胞转移、侵袭能力,研究发现雌激素能通过信号通路影响OPN表达。本实验旨在研究雌激素对上皮性卵巢癌细胞转移相关蛋白OPN的调控作用以及可能的机制。方法:17-β雌二醇作用于卵巢浆液性腺癌细胞株SKOV3细胞,采用Transwell穿膜小室体外侵袭实验观察肿瘤细胞侵袭能力的变化;采用蛋白印迹法(Western blot)检测SKOV3细胞HIF-1α、OPN蛋白表达;以CoCl2促进HIF-1α过表达,以西罗莫司抑制HIF-1α表达后,采用Western blot方法分别检测雌激素作用下OPN蛋白表达的变化。结果:Transwell小室培养细胞24 h,雌激素组穿过微孔膜的SKOV3细胞数为162±8个,对照组为121±6个,雌激素组明显多于对照组(P=0.001)。采用Western blot方法检测,17β雌二醇促进SKOV3细胞OPN蛋白及HIF-1α蛋白表达(P=0.002,P=0.001)。促进HIF-1α过表达后,雌激素对SKOV3细胞OPN蛋白表达升调节作用增强(P=0.005);西罗莫司抑制HIF-1α表达后,雌激素对SKOV3细胞OPN蛋白表达升调节作用减弱(P=0.011)。结论:雌激素通过HIF-1α调控上皮性卵巢癌细胞转移相关蛋白OPN的表达。