白血病过继免疫治疗的研究进展

过继免疫治疗是白血病治疗的重要手段,多种方法已在临床开展.随着生物学、免疫学等研究的不断深入,过继免疫治疗方式逐渐从单一走向多样,内涵也不断扩大,细胞输注后,除发挥直接的杀伤效应外,调整白血病患者失衡的免疫系统,触发自身抗白血病活性等正逐渐成为过继免疫治疗的新内容.本文就目前白血病过继免疫治疗的有关进展作一综述.     

骨髓移植后供者淋巴细胞输注的研究进展

恶性血液病异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的治疗极为困难,实验研究和临床研究显示输注供者淋巴细胞(DLI)的过继免疫治疗可使allo-HSCT后复发患者获再次缓解。特别是在非清髓性-HSCT后行DLI可在减轻移植相关并发症和减少移植相关死亡的基础上,有显著增强的GVL效应。本文就其疗效机制、特点、适应征及非清髓性HSCT与DLI等方面的研究进展作一综述。     

自然杀伤细胞在血液肿瘤免疫治疗中的应用及研究进展

自然杀伤(NK)细胞为机体固有免疫系统效应细胞,无需抗原预先致敏即可识别并杀伤肿瘤等异常细胞,参与免疫监视功能,移植物排斥反应与自身免疫疾病的发生.NK细胞对血液肿瘤细胞的杀伤活性主要取决于其细胞表面活化性受体与抑制性受体分别识别血液肿瘤细胞相应配体后产生的信号强度的综合.随着对NK细胞对肿瘤细胞杀伤作用机制的深入研究,以NK细胞为基础的血液肿瘤过继免疫治疗备受关注.     

供者淋巴细胞输注在异基因造血干细胞移植中的应用

目前,供者淋巴细胞输注(DLI)的过继免疫治疗主要用于防治异基因造血干细胞移植(AlloHSCT)后复发,其治疗反应不一,而不断出现的新策略提高了DLI临床疗效.本文就DLI治疗策略、在不同疾病中的治疗作用、新的策略等方面的研究进展进行综述.     

白血病异基因造血干细胞移植复发后的过继免疫治疗

异基因造血干细胞移植后白血病复发是导致移植失败的首要原因。如何防治复发是移植领域研究的重点和难点。供体淋巴细胞输注(DLI)是移植后复发防治中首选的过继免疫治疗手段。本文就DLI效应的可能机制、DLI治疗时机和策略、DLI疗效的影响因素、DLI剂量与方式、常见并发症以及优化的DLI策略等进行综述。     

骨髓非清除性异基因造血干细胞移植——造血干细胞移植的新观点

骨髓非清除性异基因造血干细胞移植是近年来出现的一种移植新技术。该技术方案对恶性疾病的治疗主要是通过移植后嵌合体的形成而产生移植物抗肿瘤效应,与标准异基因造血干细胞移植技术上的不同点主要在于预处理方案方面的差异。骨髓非清除性异基因造血干细胞移植的提出扩大了异基因造血干细胞移植的患范围。本对骨髓非清除性异基因造血干细胞移植技术的提出背景、动物实验研究及临床研究情况、该技术的优缺点及相应的一些新观点进行论述。     

混合造血干细胞移植联合过继免疫治疗对急性髓系白血病的疗效

本研究探讨混合造血干细胞移植(mix-HSCT)后给予单倍体相合供体淋巴细胞输注(hiDLI)加白介素2(IL-2)对急性髓系白血病(AML)患者的疗效。mix-HSCT即自体外周血造血干细胞与单倍体相合异体骨髓造血干细胞混合移植,49例AML患者在完全缓解期采用全身照射加VEMAC预处理方案后,接受了mix-HSCT。所有患者均经过化疗加G-CSF方法动员自体外周血造血干细胞,或供者骨髓造血干细胞未经过G-CSF动员。试验组33例患者在造血恢复后给予hiDLI+IL-2治疗1-8次。对照组16例患者造血恢复后未做特殊治疗。随访时间>3年。结果表明:所有患者均获得造血重建,无1例发生移植物抗宿主病(GVHD)。两组患者中性粒细胞≥0.5×109/L的中位时间分别为14(12-18)d和14(11-16)d,白细胞数≥4.0×108/L的中位时间分别为17(16-22)d和18(16-20)d,血小板数≥50×108/L的中位时间分别为25(24-29)d和25(23-26)d。移植后16-21 d时显示恢复期骨髓象。试验组有9例形成混合嵌合体(46XX/46XY),持续存在时间3-12个月,随访显示存活21例,长期无病存活率为63.6%。对照组中有3例形成混合嵌合体(46XX/46XY),持续存在时间3-6个月,随访显示存活7例,长期无病存活率为50.0%。结论:mix-HSCT后应用hiDLI+IL-2治疗对AML患者的造血功能恢复正常、长期无病生存可能有积极作用。     

NK细胞及其在白血病免疫治疗中的应用

自然杀伤(NK)细胞在天然免疫和特异性免疫中的作用越来越受到重视。在天然免疫过程中,NK细胞对靶细胞的作用不受主要组织相容性复合物-I(MHC-I)分子限制,即以不表达MHC-I类分子的细胞为靶细胞,如肿瘤细胞、病毒感染细胞等。在白血病治疗方面,NK细胞作为免疫治疗手段的研究有很大进展。本文就NK细胞和白血病细胞之间的作用机制,以及NK细胞在治疗白血病方面的应用前景作一综述。     

Chediak-Higash综合征三例

Chediak Higash综合征 (CHS)是一种罕见的儿童常染色体隐性遗传性疾病 ,以免疫缺陷 ,部分眼、皮肤白化病 ,出血倾向 ,反复感染及NK细胞功能异常为特征。近年来 ,我科收治 3例CHS患者 ,报告如下。例 1 ,男 ,5岁。因反复发热半年余 ,曾先后疑为上呼吸道感染、传染性单核细胞增多症、败血症 ,并给予抗生素、抗病毒药物及激素治疗 ,症状一度减轻 ,但仍反复发热 ,于 2 0 0 2年 5月 31日入院。查体 :体温 39℃。毛发灰暗、无光泽 ,全身皮肤略发灰 ,四肢见有散在绿豆大小的白斑 ,腹股沟淋巴结轻度肿大。咽充血 ,双肺闻及中小水泡音 ,肝肋缘下 4…     

骨髓移植后的过继免疫治疗

过继免疫治疗(亦称细胞治疗)是治疗恶性血液病患者接受异基因骨髓移植后复发的一种有效疗法。本文介绍过继免疫治疗的现状、剂量与疗效的关系、移植物抗白血病反应的效应物、细胞治疗的意义及存在问题。     

NK细胞对异基因骨髓移植中移植排斥和造血及免疫重建的影响

本研究探讨自然杀伤（NK）细胞在小鼠异基因骨髓移植（allo—BMT）中对移植排斥、造血及免疫重建的影响。以C57BL／6（H-2^b）小鼠为供鼠、BALB／c（H-2^d）小鼠为受鼠，分别在致死剂量和非致死剂量（≤7．0Gy）全身照射（TBI）的预处理条件下进行allo—BMT，移植同时输注供鼠外周T细胞和（或）NK细胞，移植后不同时间检测受鼠外周血白细胞、骨髓CD34^＋细胞数和外周血淋巴细胞中CD3^＋细胞、CD19^＋细胞及供鼠来源的H-2K^b＋细胞表达的百分率，并对不同移植组的存活率、植入与排斥、造血及免疫重建进行比较。结果表明：在致死剂量TBI预处理的移植中，输注NK细胞与不输注NK细胞的移植组比较，存活率显著增高（60天存活率为70％vs 0．0％）；白细胞数、CD19^＋细胞表达及骨髓CD34^＋细胞数恢复快；H-2K^b＋细胞的表达水平高[（86．68±4．45）％vs（4．68±0．32）％]。移植后28天输注NK细胞组CD3^＋细胞表达水平明显低于不输注NK细胞组[（33．69±3．36）％们（50．40±5．06）％，P〈0．01]，移植后60天两组比较差异无显著性（P〉0．05）。在非致死剂量TBI预处理的移植中，移植后30天．异基因骨髓移植组H-2K^b＋细胞表达率明显下降，移植后60天已下降至移植前水平；而输注高浓度和低浓度NK细胞的两组在移植后60天仍能检测到80％以上的H-2^b＋细胞表达。结论：在小鼠allo—BMT中，同种异基因反应性NK细胞可以抑制移植排斥，提高造血干细胞的植入水平，促进造血及免疫重建并增加移植受鼠的生存率。     

异基因造血干细胞移植中NK细胞的作用

摘要异基因造血干细胞移植后，供者细胞可产生强大而持久的免疫治疗功效，其中异源反应性NK细胞活性是T细胞异源反应活性以外的，具有显著抗肿瘤／白血病活性的自然免疫现象，并逐渐受到人们的重视。已证实，NK细胞通过其受体与靶细胞MHC分子特异性的识别机制参与移植物抗白血病（GVL）作用并影响移植物抗宿主病（GVHD）的发生。异基因造血干细胞移植后异源反应性NK细胞输注已从动物实验逐渐应用于临床。本文就NK细胞异源反应性及其在异基因造血干细胞移植中的作用进行综述。     

同种反应性自然杀伤细胞对小鼠单倍体相合骨髓移植后免疫重建的影响

本研究旨在探讨同种反应性自然杀伤(alloNK)细胞对小鼠单倍体相合骨髓移植(BMT)后免疫重建的影响。以(C57BL/6×BALB/c)BCF1(H-2d/b)为供鼠,BALB/c(H-2d)为受鼠,建立小鼠单倍体相合BMT模型,根据回输物不同将实验分为单纯BMT组、非同种反应性NK(non-alloNK)细胞组、alloNK细胞组。移植后2个月以胸腺组织病理、脾脏NK细胞比例、脾细胞增殖反应及脾细胞培养上清中细胞因子浓度等指标评价alloNK细胞对免疫重建的影响。结果显示,光学显微镜下各组小鼠胸腺组织病理学表现无明显差别;移植后2个月non-alloNK组小鼠脾脏NK细胞比例显著低于单纯BMT组(P<0.05);各组小鼠脾细胞体外增殖反应无明显差别;alloNK组小鼠脾细胞培养24和48 h时培养上清中干扰素-γ的浓度均显著低于其他2组(P<0.05),而各组之间白介素4水平无明显差别。结论:alloNK细胞用于单倍体BMT小鼠不损伤胸腺的结构,可能诱导Th2免疫反应的偏移。     

异基因造血干细胞移植中杀伤细胞抑制性受体(KIR)在GVHD和GVL 发生中的作用

杀伤细胞抑制性受体(KIR)属于免疫球蛋白超家族成员Ⅰ型跨膜蛋白分子，主要表达于人NK细胞和某些T淋巴细胞。它们的配体为HLA Ⅰ类分子。当KIR所识别的MHC配体缺失时，即表现为对靶细胞的杀伤作用(所谓丢失自我“missing-self”机制)。已证实，)NK细胞和T细胞的KIR分子与靶细胞的MHC分子特异性的识别机制参与移植物抗宿主病(GVHD)的发生并且影响移植物抗白血病(GVL)作用。KIR的存在可能是免疫活性细胞不攻击自身组织的主要机制。KIR基因家族及其配体HLA-C分子均具有基因多态性，因此在HLA相合和不全相合的异基因造血干细胞移植中，供受者KIR基因表达的差异在一定程度上影响移植效果。本文主要就KIR如何影响异基因造血干细胞移植后GVHD和GVL进行综述。     

免疫活性细胞表达杀伤细胞抑制性受体与造血干细胞移植后移植物抗宿主病的关系

本研究的目的是探讨造血干细胞移植后杀伤细胞抑制性受体(KIR)CD158和CD94与GVHD发生的关系。用流式细胞术检测分析T淋巴细胞和NK细胞表达CD158a，CD158b和CD94表达状况，同时用PCR方法分析供受HLA—Cw配型，比较异基因外周血造血干细胞移植(allb-PBSCT)和脐血移植(UCBT)后该KIR分子变化和HLA—Cw相合或错配与GVHD发生的关系。结果表明：无论是PBSCT或是UCBT，移植后CD3^ CD158a^ 和CD3^ CD158b^ T细胞均增高并以CD8^ CD158b^ 细胞升高为主。发生急性与慢性GVHD组CD3^ CD158b^ 细胞均呈不同程度升高，在急性GVHD病例中升高最明显。急性GVHD期(即移植早期)KIR表达增高，慢性GVHD阶段(即移植后期)KIR呈减低趋势。CD94主要表达于CD3^ CD8^ T细胞，在UCBT或PBSCT后CD94在CD4^ T细胞和CD8^ T细胞均明显增高。5例HLA—Cw相合无1例发生重症GVHD；2例HLA—Cw不相合病例，有1例发生急重症GVHD，并死于间质性肺炎(IP)，另1例为AML(M5)，完全植入，无重度GVHD发生，但于53天后复发。4例相关相合移植中2例无急性GVHD，而无关相合4例均发生不同程度GVHD。结论：GVHD的发生与KIR表达有一定关系。CD158b分子可能是移植后早期T淋巴细胞活化的负调控分子。从T细胞表达KIR来理解GVHD发生机理，特别是与HLA-Cw特异性识别结合将有利于寻找一条新的特异性建立免疫耐受和减低GVHD的新策略。     

移植后早期免疫重建与急性移植物抗宿主病关系的研究

为了分析异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)后的早期淋巴细胞重建与急性移植物抗宿主病（aGVHD)之间的关系。本研究对26例恶性血液病患行allo-HSCT,移植后2个月内采用流式细胞术检测淋巴细胞亚群CD3^ ,CD4^ ,CD8^ ,CD25^ ,CD69^ 细胞的变化。所有患均获得造血重建,9例发生Ⅰ度GVHD,5例发生Ⅱ-Ⅳ度GVHD。CD25^ 细胞在aGVHD发生组于移植后第2周上升,第3周达峰值,早于aGVHD的症状出现,与疾病的严重程度显相关,随症状的缓解而下降。实验结果提示,分析患移植后的早期免疫重建可以预测aGVHD的发生。CD25^ 细胞在aGVHD发生之前明显上升,是预测aGVHD的指标。     

非清髓性异基因外周血造血干细胞移植治疗血液病6例报告

近年来 ,伴随移植学和免疫学研究的进展 ,国外一些学者新开展了非清髓性异基因外周血造血干细胞移植 (NMA Allo PBSCT)治疗血液病初步取得了较好的疗效[1-4 ] 。国内除我院有个例报告外尚无系列研究报告[5] 。我们用新设计的NMA Allo PBSCT治疗 6例血液病病人 ,效果如下。材料与方法病例6例病人均系 1998年 10月 - 1999年 10月在我科住院的病人 ,其中男 3例 ,女 3例 ,中位年龄 3 2 ( 16- 42 )岁。急性白血病 (AL)第一次完全缓解期 (CR1) 3例 ,其中急性髓性白血病 (AML) 2例 ,急性淋巴细胞白血病 (ALL) 1例。另 3例为 :慢性粒细…     

异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征6例报告

本研究探讨异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的可行治疗方案及疗效。1999年9月-2007年2月采用清髓性预处理allo—HSCT治疗6例骨髓增生异常综合征患者,4例接受同胞HLA配型全相合的异基因外周血干细胞移植（allo—PBSCT）,2例接受单倍体相合异基因骨髓移植（hi—alloBMT）。预处理清髓方案为：全相合移植采用Bu＋Cy,单倍体相合并基因骨髓移植采用Cy4-TBI＋Ara—C。移植物抗宿主病（GVHD）采用联合免疫抑制剂的方法预防,全相合移植应用环胞菌素A和短程氨甲碟呤,单倍体相合并基骨髓移植除以上药物外还加用抗胸腺细胞球蛋白、CD25单克隆抗体及霉酚酸酯。结果表明,全部患者移植后均有造血重建,中性粒细胞数〉0．5×10^9／L及血小板数〉20×10^9／L的平均时间分别为15（11—20）天及20．3（12—28）天,植入证据检测证实为完全供者造血。仅1例发生急性1度皮肤移植物抗宿主病,其他患者未发生急性或慢性GVHD,1例移植后20个月死于疾病复发,1例移植后18个月死于肺部并发症,其余4例无病生存,中位存活时间51．8（18—108）个月。总之,allo—HSCT治疗MDS可行、有效,提高了年轻MDS患者疾病治愈及长期生存的机会。     

异基因造血干细胞移植后树突状细胞重建动力学

树突状细胞（DC）作为体内最重要的抗原呈递细胞,其移植后重建在移植合并症,如移植物抗宿主病（GVHD）、感染以及复发中发挥着重要作用,成为移植免疫领域研究的热点问题之一。本文就异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后DC重建规律及其与移植合并症的关系,以及影响DC重建过程的正负性因素作一综述。     

脐带间充质干细胞联合单倍体异基因造血干细胞移植治疗36例难治/复发髓细胞白血病临床疗效

本研究分析难治/复发髓系白血病行脐带间充质干细胞（UC-MSC）联合单倍体相合异基因造血干细胞（haplo-HSCT）移植的临床疗效.回顾性总结2007年1月-2013年6月完成的36例难治/复发髓系白血病患者进行UC-MSC联合haplo-HSCT移植后的资料,分析移植后细胞植入、移植物抗宿主病发生率及其严重程度和2年总生存情况.结果表明,36例患者白细胞和血小板植入时间分别为12 d及14 dⅢ-Ⅳ度aGVHD发生率为13.8％,cGVHD发生率为37.5％,广泛性cGVHD仅为6.25％,2年总生存为76.9％.结论：UC-MSC联合haplo-HSCT移植对难治/复发髓系白血病患者具有良好疗效,是用于有高危因素和无全相合供者患者治疗方法之一.