新型γ-分泌酶调节剂SPI-1865的研发历程概述

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)为进行性的神经退行性疾病,目前缺乏有效的治疗手段.β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在脑神经细胞外过度沉积形成的寡聚体和淀粉样斑块与阿尔茨海默症的发生、发展密切相关.γ-分泌酶是β淀粉样蛋白代谢过程中的关键酶,为研发阿尔茨海默症治疗药物的关键靶点.针对此靶点研发的γ-分泌酶调节剂(γ-secretase modulators,GSM)因对Notch等蛋白影响较小,有广阔的应用前景.本文总结了源于黑升麻(Black cohosh,Cimicifuga racemosa)的环阿尔廷型三萜为先导物的结构优化历程,最终获得γ-分泌酶调节剂药物候选物SPI-1865,以期为γ-分泌酶调节剂的开发与改造提供有价值的参考.     

重组人干扰素γ体外抗呼吸道合胞病毒的作用观察

目的:观察国产重组人干扰素γ(rHuIFN-γ)体外抗呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)的作用。方法:RSV在96孔板中通过Hela细胞进行增殖,不同浓度的IFN-γ加入孔板中,测定药物对RSV感染所致细胞病变的抑制作用。结果:IFN-γ在HeLa细胞上的半数中毒浓度(TC_(50))为2．80万IU·mL~(-1),在HeLa细胞中抗RSV的半数有效浓度(EC_(50))为4．78 IU·mL~(-1),治疗指数(TI)为5857．74。结论:IFN-γ在体外对RSV有显著抑制作用,并呈明显的量效关系。     

选择性PPARγ调节剂治疗二型糖尿病的分子机制研究进展

第一类胰岛素增敏剂——过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)曾在二型糖尿病(T2DM)治疗中具有不可替代的作用。但由于TZDs类药物存在增重、水肿、骨折、充血性心力衰竭等严重副作用,保留TZDs类药物的胰岛素增敏效果而无其副作用的选择性PPARγ调节剂(SPPARγM)是新型胰岛素增敏剂的发展方向。现有实验主要对SPPARγM候选分子影响PPARγ受体构象改变、受体磷酸化、受体对共调节因子的选择性募集和PPARγ下游靶基因选择性开启等几个层次的分子作用机制作了初步探讨。该文综述了SPPARγM治疗二型糖尿病的分子机制研究进展。     

基于膜电位检测原理的γ-氨基丁酸A型受体药物高通量筛选模型

目的 利用膜电位检测原理,构建一种靶向γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)的药物高通量筛选模型.方法 采用α1β2γ2L-GABAAR-CHO细胞株构建GABAAR药物高通量筛选方法;分别以工具化合物的50％激动效应浓度(EC50)和EC80浓度下的激活值(ASV)和Z′因子作为判定指标,对缓冲液反应体系、激动剂GAB...     

大肠癌患者围手术期血清IFN-γ和IL-4水平变化及意义

目的探讨大肠癌患者围手术期血清干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素-4(IL-4)水平的变化及其临床意义。方法采用ELISA法分别测定58例大肠癌患者手术前后血清IFN-γ和IL-4水平,并与健康对照组比较分析。结果大肠癌组治疗前IFN-γ水平降低(98.9±11.3pg/ml),而IL-4水平增高(128.3±14.8pg/ml),与对照组血清IFN-γ水平(157.5±17.0pg/ml)和IL-4水平(84.8±10.9pg/ml)比较均有显著性差异(P<0.01);且与淋巴结转移和肿瘤临床TNM分期有明显相关性(P<0.05)。行根治性手术组术后IFN-γ水平显著性增高(P<0.05),IL-4显著性降低(P<0.05);而姑息性手术组IFN-γ水平则无显著性增高(P>0.05),IL-4水平则无显著性降低(P>0.05)。结论大肠癌患者血清IFN-γ和IL-4水平的变化与肿瘤的浸润转移和病程有关,检测大肠癌患者血清IFN-γ和IL-4水平的变化,有助于估计患者的治疗效果和预后。     

选择性PPARγ调节剂的研究新进展

噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)药物是目前临床使用的唯一的胰岛素增敏剂,用于2型糖尿病的治疗,其疗效确切,但众多的不良反应报道阻碍了该类药物的继续使用.过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxi-some proliferator-activated receptor γ,PPARγ)作为...     

丙戊酸钠在脑挫伤患者中的应用及对癫痫发作、ALT和γGT水平的影响

目的：探讨脑挫伤患者临床治疗过程中使用药物丙戊酸钠,对于癫痫发作、血清谷丙转氨酶(SGPT serum glutamic-pyruvic transaminase, ALT)水平及γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamy transpeptidase, γGT)水平的临床影响。方法：随机选取漳平市医院2020年1月至2021年12月所治疗的脑挫伤患者70例,采取随机数表分组方式将其分为对照组(常规对症干预,35例)与观察组(预防性应用药物丙戊酸钠,35例),观察两组患者临床疗效。结果：与对照组比较,观察组患者癫痫发作率(2.86%vs17.14%)(P<0.05);且患者使用药物治疗后,相关不良反应(过敏性皮疹、血小板凝聚抑制、胃肠道反应以及血小板减少症)的总体发生率、治疗后ALT指标水平与γGT指标水平均未见明显增加(P>0.05)。结论：在脑挫伤患者临床治疗过程中使用药物丙戊酸钠,不仅能够降低癫痫发作率,且其对ALT指标水平与γGT指标水平的影响未见明显升高。     

中医艾灸配合抗结核药物对肺结核患者的临床疗效及其对γ-干扰素水平的影响

目的:评价中医艾灸配合抗结核药物对肺结核患者的临床疗效及其对γ-干扰素(γ-IFN)水平的影响。方法:选取2016年8月—2016年12月间收治的肺结核患者40例资料,采用随机分组法将患者分为治疗组和对照组,每组20例;对照组患者给予抗肺结核药物治疗,治疗组患者在对照组基础上加用电子中医艾灸治疗,评价两组患者治疗1月后的总有效率和痰涂片阴转率的差异,以及治疗前后临床症状改善的评分值和γ-IFN水平测得值的变化情况。结果:治疗组患者治疗后的总有效率为95.00%高于对照组为65.00%(P<0.05);两组患者治疗后各项症状的评分值均优于治疗前(P<0.05);治疗后治疗组患者的γ-IFN水平测得值高于对照组(P<0.05)。结论:采用中医艾灸配合抗结核药物治疗肺结核患者的疗效较为确切,有效改善了临床症状,其机制可能与调节体内γ-IFN水平有关     

葡萄糖脱氢酶缓释系统PL-γ-PGA纳米颗粒的制备及研究

γ-聚谷氨酸(γ-PGA)是一种由枯草芽孢杆菌发酵生产的阴离子聚合物,具有良好的吸水性、生物相容性和生物降解性,无毒性且可由人体降解代谢,是一种很理想的药物载体。发酵得到的γ-PGA一般都具有很高的分子量,本文通过酸水解的方法,得到分子量符合药物载体要求的γ-PGA,并采用离子凝胶法,在水相反应体系中由低分子量γ-PGA与聚赖氨酸(PL)制备得到形态及表面特性良好的PL-γ-PGA纳米颗粒,粒径200～500 nm。在此基础上,制备了搭载葡萄糖脱氢酶(PQQ-GDHs)的PL-γ-PGA纳米缓释系统,载药效率达到61.2%,并且具有很好的稳定性,在体外模拟胃肠道和血液系统的缓释结果表明,分别有31.7%和40.2%的PQQ-GDHs在前48 h被释放。     

西格列汀对糖尿病合并肾损伤患者肾功能及γ-谷氨酰转移酶的影响

目的观察西格列汀对糖尿病合并肾损害患者肾功能及γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)等指标的影响。方法选择早期2型糖尿病合并肾损伤且血糖控制不佳的患者67例,随机分为两组,西格列汀组32例,对照组35例。在原治疗方案的基础上,西格列汀组加用西格列汀片100 mg,每日1次;对照组可增加药物剂量或联合除二肽基肽酶4抑制剂外的降糖药物。观察时间均为12周。治疗前后检测患者空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(Hb A_(1c))、β_2微球蛋白(β_2-MG)、血尿素氮(BUN)、胱抑素C(Cys C)、血肌酐(Cr)、γ-GT水平,并观察不良反应发生情况。结果治疗前两组各项指标比较差异均无显著意义(P>0.05)。治疗12周后,两组FPG和Hb A1c均下降,与治疗前比较差异显著(P<0.05),组间比较无显著差异(P>0.05)。对照组Cr、BUN、β_2-MG、Cys C、γ-GT无明显变化(P>0.05),而西格列汀组以上指标均降低(P<0.05),且低于对照组(P<0.05)。两组均无明显不良反应发生。结论西格列汀治疗糖尿病合并肾损害患者,可以降低γ-GT等指标,改善肾功能。     

基于GABA信号通路探究柏子养心汤对失眠大鼠睡眠时相的影响

目的 基于γ-氨基丁酸(GABA)信号通路探究柏子养心汤对氯苯丙氨酸(PCPA)致失眠大鼠睡眠时相的影响。方法 将SD大鼠分为对照组、模型组、柏子养心汤低剂量、中剂量、高剂量组(5.625 g/kg、11.25 g/kg、22.5 g/kg),每组24只。通过腹腔注射PCPA建立失眠大鼠模型。给予相应剂量的药物连续灌胃7 d后,观察大鼠一般活动状态及体重变化,通过动物睡眠生物解析系统记录脑电图(EEG)和肌电图(EMG)信号,分析大鼠夜晚和白天觉醒(Wake)总量和非快速眼动(NREM)睡眠、快速眼动(REM)睡眠总量;酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠下丘脑5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸(Glu)与GABA含量;免疫组织化学法(IHC)检测大鼠下丘脑谷氨酸脱羧酶67(GAD67)表达;Western blot和RT-qPCR检测大鼠下丘脑组织中γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体α1(GABRA1)、β2(GABRB2)和γ2(GABRG2)亚基的mRNA和蛋白表达。结果 与对照组相比,模型组大鼠精神状态较差,昼夜节律消失,体重、NREM睡眠和REM睡眠总量、下丘脑5-HT、GABA...     

脊柱结核患者血清OPN和INF-γ表达的意义

目的:通过检测脊柱结核患者血清中骨桥蛋白(osteopontin,OPN)和干扰素-γ(interferon-γ,INF-γ)的表达水平,以探讨其临床意义。方法:选择在2016年4—8月期间住院治疗的51例脊柱结核患者作为观察组,选择同期63名健康体检者作为对照组,应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测并比较2组受试者外周血血清OPN和INF-γ的表达水平,分析观察组血清OPN和INF-γ水平的相关性。结果:观察组血清OPN和INF-γ的表达水平均明显高于对照组(P<0.01);观察组血清OPN和INF-γ的表达含量不存在线性相关(P>0.05)。结论:脊柱结核患者血清OPN和INF-γ的表达水平升高,提示其可能参与脊柱结核的免疫调节。     

PCT及IFN-γ在卒中相关性肺炎中的水平变化及诊断价值

目的探讨血清降钙素原(PCT)及γ-干扰素(IFN-γ)在卒中相关性肺炎(SAP)中的早期诊断价值。方法分别采取SAP及社区获得性肺炎(CAP)患者使用抗菌药物治疗前后静脉血及卒中未合并肺炎患者静脉血,采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验法检测各组血清PCT及IFN-γ水平。结果 SAP与CAP患者在起病初即表现有明显的PCT增高,但SAP与CAP组间比较无统计学差异,抗感染治疗7 d后,两组PCT水平均可明显下降;卒中未合并肺炎患者IFN-γ水平与健康对照者比较无统计学差异,SAP患者发病早期血清IFN-γ水平明显下降,治疗后IFN-γ水平明显上升,而CAP患者治疗前后IFN-γ比较均无统计学差异。结论 PCT及IFN-γ两者联合检测能从感染程度、免疫水平等角度提高SAP诊断的敏感性和特异性。     

新型顺铂给药系统的制备及其生物活性评价

以生物发酵法获得的γ-聚谷氨酸经酸降解后得到小分子γ-聚谷氨酸(γ-PGA),柠檬酸(CA)通过酯化反应修饰其侧链羧基制备γ-聚谷氨酸-柠檬酸(γ-PGA-CA),再将顺铂(CDDP)与γ-PGA-CA上的羧基相结合制备得载药复合物γ-PGA-CA-CDDP,凝胶色谱法测定分子量,OPDA法测定载药量及有效结合率,透析法结合HPLC研究其对顺铂的缓释效果,MTT法检测复合物的体外抗肿瘤活性,采用新鲜兔血检测载体材料及复合物的溶血性。实验结果表明:成功获得γ-PGA-CA及γ-PGA-CA-CDDP,该复合物相对分子质量约为66k,有效结合率达65%,载药率达16%～20%,48 h时顺铂的累计释放率达到50%,MTT检测显示该复合物对肿瘤细胞具有良好的抑制效果,相对于游离顺铂具有较低的毒性,且无溶血性。因此,γ-PGA-CA可作为药物载体,γ-PGA-CA-CDDP具有潜在的临床应用价值。     

重组干扰素-γ1b辅助治疗艾滋病相关的急性隐球菌性脑膜炎

采用随机、双盲、安慰剂对照方法评估重组干扰素(简称:rIFN)-γ1b作为辅助药物治疗艾滋病时的安全性和抗真菌活性。共有75例病人进入研究。治疗组的真菌学和临床症状均呈改善趋势(26%vs8%;P=0.78),且能更好地耐受药物,但CD4细胞计数和人免疫缺陷病毒负荷测定无大的变化,提示rINF-γ1b作为辅助药物治疗急性真菌性脑膜炎是有前途的,但还需要进一步研究。     

乙型肝炎患者血清IL-10和IFN-γ水平检测及其与乙型肝炎慢性化的关系

为检测急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎患者血清 IL-10和 IFN-γ水平 ,探讨乙型肝炎慢性化的机理 ,用双抗夹心 ELISA法定量检测 2 5例急性乙肝、35例慢性乙肝和 30例正常人血清 IL -10和 IFN-γ水平。结果显示 ,慢性乙肝患者血清 IL-10浓度明显高于急性乙肝患者 (P<0 .0 1) ,且高于正常对照组 (P<0 .0 1)。而慢性乙肝组患者血清 IFN-γ浓度明显低于急性乙肝组 (P<0 .0 1) ,两组的血清 IFN-γ浓度均明显高于正常对照组 (P<0 .0 1)。急性乙肝组中 HBe Ag阳性患者血清 IL-10浓度明显高于 HBe Ag阴性患者 (P<0 .0 5 )而 IFN-γ浓度 HBe Ag阳性患者明显低于阴性患者 (P<0 .0 5 ) ,慢性乙肝患者血清 IFN-γ浓度与 AL T有相关性。     

痰和血浆IFN-γ含量检测对恶性血液病并发肺结核的临床意义

目的探讨痰和血浆γ-干扰素(IFN-γ)含量检测对恶性血液病并发肺结核诊断的临床意义。方法采用酶联免疫吸附剂测定法分别检测并比较33例恶性血液病并发肺结核患者(恶性血液病肺结核组)、34例无恶性血液病的肺结核患者(非血液病肺结核组)、36例恶性血液病无肺结核患者(恶性血液病对照组)、36例健康工作人员(健康对照组)痰和血浆中IFN-γ的含量。结果非血液病肺结核组痰IFN-γ含量高于血浆中含量,且痰IFN-γ含量低于健康对照组,血浆IFN-γ含量高于健康对照组;恶性血液病肺结核组痰IFN-γ含量低于恶性血液病对照组,血浆IFN-γ含量高于恶性血液病对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。恶性血液病肺结核组和非血液病肺结核组痰、血浆IFN-γ含量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论检测痰和血浆IFN-γ含量可以作为恶性血液病并发肺结核诊断(尤其是菌阴肺结核)的重要辅助指标。     

γ-GGT对婴儿巨细胞病毒性肝炎预后判断的临床价值

目的研究婴儿巨细胞病毒性肝炎在患儿治疗前后血清γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)的变化,及其对预后判断的临床价值。方法婴儿巨细胞病毒性肝炎38例根据其临床分型分组:A组(黄疸组)14例;B组(胆汁淤积组)24例。予抗病毒及常规保肝退黄治疗,治疗前后常规进行肝功生化检测。结果治疗后,淤胆组预后不良例数较黄疸组多,差异有显著意义。二组γ-GGT差异有显著性,淤胆组γ-GGT水平明显升高。治疗后总胆红素(TB)及直接胆红素(DB)明显下降,γ-GGT水平与TB及DB呈显著正相关。结论γ-GGT可作为反映胆汁淤积程度的敏感指标之一,γ-GGT对于婴儿巨细胞病毒性肝炎的病情和预后判断具有良好价值。     

人重组γ干扰素对大鼠和狗的毒性(英文)

目的:研究人重组γ干扰素(Hu-rIFN-7)对小鼠的急性毒性及对大鼠、狗的长期毒性.方法:小鼠肌注或静注Hu-rIFN-γ 4.4×10~9IUm~(-2)观察一周.长期毒性研究中,肌注给予临床推荐剂量1×10~6IU m~(-2)的10,50及100倍(大鼠)及5和50倍(狗),观察血液学、血液生化、尿分析、心电图和组织器官的病理变化.结果:Hu-rIFN-γ对小鼠im或iv的最大耐受剂量为4.4×109 IU m~(-2).长期毒性试验中未发现药物相关的毒性.结论:人重组γ干扰素对大鼠及狗不产生毒性反应.     

血清γ-谷氨酰转移酶测定在诊治肝胆疾病中的应用

γ-谷氨酰转移酶(G-GT)又称γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT),该酶存在于许多组织中,以肾脏中含量高,胰、肝、脾、脑等次之;血清中的γ-GT主要来自肝脏.肝脏中γ-GT主要局限于毛细胆管和肝细胞的微粒体中,对占位性肝病、肝实质损伤(急慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝损害等肝病)诊断有一定价值.主要功能是参与γ-谷氨酰循环,与氨基酸通过细胞膜的转运、调节谷胱甘肽的水平.现将各种肝脏疾病中的GGT检查结果报道如下.