马拉维罗合成路线图解

马拉维罗(maraviroc，1)化学名为4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-甲基-5-异丙基-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1] -8-辛基]-1-苯基丙基]环己烷-1-甲酰胺，是由美国辉瑞公司开发的治疗艾滋病的新药。该药于2007年8月在美国上市，商品名为Selzentry；同年9月又通过了欧盟委员会的审批，在欧洲上市，商品名为Celsentri。马拉维罗可选择性拮抗辅助受体CCR5，阻断HIV-1包膜糖蛋白与CCR5结合从而阻止病毒颗粒侵入和感染宿主细胞。在临床治疗中，马拉维罗能显著降低艾滋病患者体内的病毒载量，在一定程度上降低了艾滋病的致死率[1-3]。 本文按不同的起始原料及关键中间体，对马拉维罗的制备方法进行综述,并对其进行评价。     

克立硼罗软膏体外释放特性研究

目的 建立克立硼罗含量测定方法及软膏体外释放方法,为克立硼罗软膏一致性评价提供参考依据。方法 采用HPLC法测定克立硼罗含量,以改良Franz扩散池法研究软膏体外释放特性,以优选的接收介质、人工膜、上药量和转速等条件对市售及自研克立硼罗软膏进行体外释放特性比较。结果 接收介质选择pH 7.4磷酸盐-丙三醇(1∶1),人工膜选择0.45μm混合纤维素膜,上药量选择200 mg,转速选择300 r·min^-1,建立体外释放方法,计算得市售与自研软膏释放速率分别为(167.97±5.86)和(161.20±5.47)μg/(cm²·h^1/2),两者释药行为符合Higuchi模型。结论 HPLC含量测定方法专属性强,精密度良好,适用于克立硼罗含量测定,市售与自研克立硼罗软膏的释放速率接近,体外释放特性可视为等效。     

托法替尼柠檬酸盐(Tofacitinib)

2012年11月6日,由美国辉瑞公司开发的托法替尼(tofacitinib)柠檬酸盐(商品名:Xeljanz)被美国食品药品管理局批准上市,该药用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎的成人患者,是一种新型口服JAK抑制剂[1]。托法替尼的中文化学名称:3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-     

克立硼罗的合成工艺优化

以2-溴-5-羟基苯甲醛(2)为原料,在对甲苯磺酸和吡啶的催化下与乙二醇进行缩合反应,得4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯酚(3);此步骤中吡啶的加入缓冲了对甲苯磺酸的酸性,解决了反应不完全和聚合物生成的问题。化合物3与4-氟苯甲腈在无水碳酸钾和四丁基溴化铵作用下缩合,得4-[4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯氧基]-苯甲腈(4);相转移催化剂可缩短反应时间至8 h。化合物4脱保护得4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈(5)。化合物5与联硼酸频哪醇酯在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)Cl₂]催化下,发生Miyaura硼化反应得4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-3-甲酰基苯氧基]苯甲腈(6),避免使用易燃易爆试剂、不产生易爆中间体,且无严苛操作要求。化合物6在碱性条件下经硼氢化钠还原后成环,得克立硼罗(1);硼氢化钠以水溶液(含5%氢氧化钠)形式滴加,操作简便安全。本工艺总收率51.7%(以2计),1纯度99.9%。     

Crizotinib

Crizotinib是由辉瑞公司开发的，主要用于治疗通过 FDA 批准的检测方法诊断为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC)，它是目前惟一个治疗该类疾病的药物。crizotinib于2011年8月26日获得美国 FDA 批准上市。该药为胶囊剂，商品名为Xalkori。 Crizotinib 的中文化学名称：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；英文化学名称：(R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)-ethoxy]-5-(1-piperidin-4-yl- 1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamine；分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O；分子量：450.34；CAS登记号：877399-52-5。     

马来酸奈拉替尼

<正>马来酸奈拉替尼(neratinib maleate)最初由辉瑞公司开发,2011年授权给Puma公司开发,于2017年7月17日获得美国FDA批准上市,商品名为Nerlynx。该药是FDA批准的首个应用于早期HER2乳腺癌患者的扩展辅助治疗药[1]。马来酸奈拉替尼的中文化学名称:E-N-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹     

甲磺酸多沙唑嗪合成路线图解

甲磺酸多沙唑嗪(doxazosinmesylate,Carduran,UK-33274,1),化学名为1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二烷-2-基)羰基]哌嗪甲磺酸盐,由辉瑞公司开发,于1988年在丹麦首次上市。本品为第二代选择性α1受体阻滞剂,具有降压作用强、半衰期长、给药?..     

伏立康唑合成路线图解

<正>伏立康唑(voriconazole,1，图1)是由美国辉瑞公司研发并于2002年在美国上市的第二代三唑类广谱抗真菌药物^[1]，其化学名称为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式为C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量为349.31，CAS登记号为137234-62-9。伏立康唑是一种可经口服或注射给药的细胞色素P450 51A1 (CYP51A1)抑制剂和细胞色素P51(CYP51)抑制剂，具有抗菌谱广、抗菌效力强、耐受性好、安全性高等优点^[2]，是临床上治疗侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌感染的一线药物，对念珠菌血症、念珠菌病、新型隐球菌感染和镰刀菌感染均有效，对曲霉菌属的抗菌活性尤为显著^[3]。     

2%克立硼罗软膏治疗儿童轻中度特应性皮炎疗效观察

目的:评估 2%克立硼罗软膏治疗儿童轻中度特应性皮炎的疗效和安全性。 方法:84 例轻中度儿童特应性皮炎随机分为 治疗组 47 例和对照组 37 例,分别接受 2%克立硼罗软膏+润肤剂和单用润肤剂治疗,疗程为 4 周,比较两组患儿有效率和瘙痒 改善程度。 结果:治疗组和对照组的有效率分别为 72. 34%和 27. 03%,差异有统计学意义(P<0. 01)。 治疗组瘙痒评分较对照 组改善明显,尤以夜间瘙痒和动态瘙痒评分改善为主。 治疗组瘙痒改善率 63. 83%,明显高于对照组的 13. 51%。 药物不良反应 少见,仅为一过性局部刺激。 结论:2%克立硼罗软膏治疗儿童轻中度特应性皮炎安全有效。     

克立硼罗软膏治疗特应性皮炎的系统评价

目的 系统评价克立硼罗软膏治疗特应性皮炎(AD)的有效性和安全性。方法 检索Cochrane Library、Embase、PubMed、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang Data)、维普中文期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中华医学期刊全文数据库(Yiigle),系统收集建库至2024年1月30日发表的克立硼罗软膏治疗特应性皮炎的临床随机对照试验(RCT)。由2名研究者独立筛选、提取信息,通过Review Manager 5.3软件进行Meta分析,所形成的证据体使用GRADE系统进行证据质量评估。结果 共纳入11项RCTs,包括2 789例AD患者。Meta分析显示:与安慰剂或空白治疗比较,克立硼罗软膏可提高研究者静态总体评分成功率[RR=1.52,95 % CI (1.28,1.80),P<0.000 01]和缓解率[RR=1.43,95 % CI (1.27,1.62),P<0.000 01],降低湿疹面积及严重程度指数(EASI)评分[MD=-2.44,95 % CI (-4.15,-0.73),P=0.005],缓解瘙痒,增加无复发维持时间,减少复发次数;与阳性对照相比,具有更高的疾病疗效愈显率[RR=1.80,95 % CI (1.33,2.43),P=0.000 1],可提高生活质量;与一线药物联合使用对比单独使用一线治疗药物,联合治疗组具有更高的疾病疗效愈显率[RR=1.23,95 % CI (1.03,1.48),P=0.02],较高的EASI评分变化值[MD=-2.11,95 % CI (-3.13,-1.10),P<0.000 1],可缓解瘙痒,提高生活质量。安全性方面,不良反应主要表现为给药部位的局部反应,如给药部位刺激、疼痛、瘙痒、变色、感觉异常等,多数为轻度、中度反应,预后较好。结论 克立硼罗软膏可缓解AD疾病严重程度,缓解瘙痒,提高生活质量,病情稳定后以小剂量长期维持治疗可减少AD复发;在儿童、成人群体中应用耐受性较好,临床使用时应关注给药部位的异常局部反应。     

布吉他滨

<正>布吉他滨(brigatinib)由日本武田(Takeda)的子公司Ariad制药公司研发,于2017年4月28日获美国FDA加速批准在美国上市,其商品名为Alunbrig,该药用于克唑替尼难治的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性局部进展或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。布吉他滨的中文化学名称:5-氯-N~2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基]-N~4-[2-(二甲基膦酰     

抗真菌药 伏立康唑

1 商品名 Vfend 2 化学名 (2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇 3 开发与上市厂商 (美)辉瑞公司开发,2002年8月在美国首次上市,并相继在英国和德国上市.     

甲磺酸达氟沙星的合成改进

甲磺酸达氟沙星(danofloxacinmesylate,1),化学名:1-环丙基-6-氟-7-[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐倍半水合物,是90年代初美国辉瑞公司开发的兽用氟喹诺酮类抗菌药[1]。1具有广谱活性,吸收和作用迅速,与其他抗生素?..     

泊沙康唑

泊沙康唑(posaconazole)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药,用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等),该药由美国Scher-ing-Plough公司研制上市,商品名为Noxafil[1]。泊沙康唑化学名称:(-)-4-[4-[4-[4-[(2R-顺)-5-(2,4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮;英文化学名称:(-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-met…     

Macitentan （Opsumit）

<正>2013年10月18日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准马西替坦(macitentan)上市,用于肺动脉高压(PAH)的治疗,以减缓疾病进展。该药由美国爱可泰隆(Actelion)制药公司研制,商品名为Opsumit[1]。马西替坦的中文化学名称:N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺;英文化学名称:N-[5-(4-bromophenyl)-6-[2-(5-bromopyrimidin-2-     

依普利酮合成路线图解

依普利酮(eplerenone,1),化学名为(7α,11α,17α)-9,11-环氧-17-羟基-3-氧代孕甾-4-烯-7,21二羧酸γ-内酯甲酯,由美国辉瑞公司开发,2002年首次在美国上市,临床主要用于治疗高血压;2003年FDA批准用于治疗急性心肌梗死后心衰.     

克立硼罗软膏治疗特应性皮炎患儿的安全性

目的 探究克立硼罗软膏治疗特应性皮炎（AD）患儿的安全性。方法 选取2021年2月至2022年2月就诊于医院的92例AD患儿,按随机数表法分为两组,各46例。对照组采用丁酸氢化考的松乳膏,观察组采用克立硼罗软膏,均治疗2周。比较两组治疗2周的临床疗效。比较两组治疗前、治疗2周的皮损程度[AD积分指数（SCORAD）]、炎性因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]、生活质量[儿童皮肤病生活质量指数（CDLOI）]。比较两组临床症状消失时间及不良反应发生情况。结果治疗2周,观察组的总有效率比对照组高（P <0.05）;治疗2周,两组SCORAD评分、CDLQI评分低于治疗前,观察组比对照组低（P <0.05）;治疗2周,两组IL-6、TNF-α水平低于治疗前,观察组比对照组低（P <0.05）。观察组红斑、水肿及瘙痒消失时间均短于对照组（P <0.05）。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P> 0.05）。结论 克立硼罗软膏可有效减轻AD患儿的皮损程度及炎性反应,加快临床症状消失,改善患儿的生活质量,且不良反应较少,安全性较高。     

伊潘立酮（iloperidone）

2009年5月6日，由美国Vanda Pharma公司开发的抗精神病药伊潘立酮（iloperidone，商品名为Fanapt）获得FDA批准在美国上市，该药用于治疗成年人精神分裂症。伊潘立酮的中文化学名称：4’-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3’-甲氧基苯乙酮；英文化学名称：4’-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3’-methoxyacetophenone；分子式: C₂₄H₂₇FN₂O₄；相对分子质量: 426.48；CAS登记号: 133454-47-4。     

Ponatinib hydrochloride

2012年12月14日,FDA批准ponatinib hydrochloride(商品名为Iclusig)在美国上市,该药由Ariad制药公司开发,该药为片剂,用于慢性髓细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的治疗。Ponatinib hydrochloride的中文名称:3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-     

苏沃雷生合成路线图解

<正>苏沃雷生(suvorexant,1),化学名称为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并口恶唑(CAS登记号1030377-33-3)。该药由默沙东公司研发,2014年8月由美国FDA批准上市,是首个获批的食欲素(orexin)受体抑制剂,商品名为Belsomra[1]。食欲素是由下丘脑神经元