1H-1,2,3-三氮唑乙酸酯衍生物的合成与体外抗乙肝病毒活性研究

目的 设计合成1H-1,2,3-三氮唑环衍生物，并测定其体外抗乙肝病毒活性。方法 以取代吲哚为原料，经取代、环加成反应得到14个目标化合物，通过¹H-NMR、¹³C-NMR和MS方法对化合物的结构进行表征，以HepG2.2.15为细胞模型进行抗乙肝病毒体外活性实验，测试化合物在体外对乙肝病毒e抗原(HBeAg)和乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分泌的影响。结果与结论其中4个目标化合物能较好地抑制HBeAg和HBsAg的分泌，化合物2-(4-((5-氯-1H-吲哚-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(IC₅₀=75.41μmol·L^-1,SI=9.23)能较好抑制HBV DNA。吲哚5号位含有吸电子基团卤素原子的化合物对抑制乙肝病毒的分泌效果较好。     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N~1,N~2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N~1,N~2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N~1-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_(1,7,8,11,16)和Ⅲ_1口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

N-3，4，6，7-四氢-2H-取代嘧啶并[1，6-c]喹唑啉-2-烯胺类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的合成N-3,4,6,7-四氢-2H-取代嘧啶并[1,6-c]喹唑啉-2-烯胺类衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以4,6-二氯嘧啶和6-氨基-1,4-苯并二氧杂环为起始原料,经过氨化、Suzuki偶联、缩合反应和环合反应合成一系列N-3,4,6,7-四氢-2H-取代嘧啶并[1,6-c]喹唑啉-2-烯胺类化合物,并采用MTT法对其体外肿瘤活性进行研究。结果设计并合成了18个目标化合物,结构经~1H-NMR和MS确证。活性测试结果显示多个目标化合物抗肿瘤活性与阳性对照药索拉非尼相近。结论发现了一类全新结构的骨架分子,目标化合物具有较强的抗肿瘤活性,为新型抗肿瘤化合物的设计与合成提供思路。     

5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉衍生物的合成及其生物活性

根据氨基喹唑啉类化合物抑制叶酸代谢的机理及其构效关系,设计合成了以下三类喹唑啉化合物:Ⅰ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(取代苄基氨基)喹唑啉;Ⅱ,5-氯(氟)-2,4-二氨基-6-(N-甲酰-N-取代苄基氨基)-喹唑啉;Ⅲ,5-氯-2,4-二氨基-6-(N-亚硝基-N-取代苄基)氨基喹唑啉。所合成的18个化合物均为未知物,经元素和光谱分析确证其结构。化合物Ⅰ_(1～8)的合成采用5-氯(氟)-2,4, 6-三氨基喹唑啉(8,14)与取代苯甲醛缩合、还原而得,Ⅰ经甲酰化或亚硝化分别得到Ⅱ_(1～6)和Ⅲ_(1～4)。8的合成是将间氯苯胺与三氯乙醛、盐酸羟胺反应,得到的1-(α-肟基乙酰)3-氯苯胺(2)经环合后分除异构体得4-氯靛红(3a),3a经肟化、开环得到2-氨基-6-氯苄腈(5),5再与氰胺环合、硝化、还原即得8。14的合成尚未见报道。我们将5重氮化、氯化,再氟化制得2,6-二氟苄腈(10),10经氨化、环合得     

4-芳氨基-6-溴喹唑啉类化合物的合成及抗肿瘤活性的初步研究

目的 设计合成新的4-芳氨基-6-溴喹唑啉类化合物,并评价其抗肿瘤活性。 方法 以4-氯-6-溴喹唑啉和含有不同取代基的(E)-氨基二苯乙烯或4-[2-（2-呋喃基）]乙烯基苯胺为原料,经过亲核取代反应合成了5种目标化合物。采用MTT法,以人低分化胃癌细胞（BGC-823）和人肺癌细胞（A549）为受试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价。 结果与结论 所得化合物的结构利用IR、1HNMR、13CNMR和元素分析进行了确认。5种化合物对BGC-823和A549两种细胞模型的体外抗肿瘤活性测试结果表明,大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性。     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

2,4-二氨基嘧啶类FAK抑制剂的设计合成及活性评价

目的 设计合成一系列2,4-二氨基嘧啶类衍生物，以期得到对黏着斑激酶(FAK)具有较好抑制活性的新化合物。方法 以邻硝基苯甲酸为原料，经酰化、缩合、催化氢化得到中间体N-甲基-2-氨基苯甲酰胺(4)。以邻氟硝基苯为原料，经取代、氧化、催化氢化得到中间体2-(异丙基磺酰基)-苯胺(7)。以对氟硝基苯为原料，经取代、催化氢化得到4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10)。以2,4,5-三取代嘧啶为原料，先与不同的苯胺(4或7)在4位发生取代，然后与10在2位发生取代，再经脱Boc保护，最后与二硫化碳以及不同取代的卤代烃先加成后取代得到目标化合物(15a～15o),并对目标化合物进行体外酶活性测试。结果与结论设计并合成了新型2,4-二氨基嘧啶类化合物15个，所有化合物均未见文献报道，其结构均经¹H-NMR和MS确证，部分化合物结构经¹³C-NMR和HR-MS确证。其中化合物15d对FAK的抑制活性(IC₅₀=15.8 nmol·L^-1)与阳性对照化合物TAE-226相当。     

疟疾防治药物的研究——Ⅹ.2,4-二氨基-6-N1,N2-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道了2,4-二氨基-6-N¹,N²-二取代肼基-喹唑啉类衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是以2,4-二氨基6-取代苄基氨基-喹唑啉为原料经亚硝化、还原成为2,4-二氨基6-(N¹-取代苄基)—肼基喹唑啉,再与相应的醛缩合而成。此类化合物经伯氏鼠疟原虫抑制性治疗初筛表明有少数具有一定的效果。有11个化合物经约氏鼠疟原虫—斯氏按蚊系统病因性初筛有效。其中化合物Ⅱ_1,7,8,11,15和Ⅲ₁口服2.5mg/kg,连续3天,可使受试小鼠全部得到保护。     

含3-羟基-4-吡啶酮片段的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成含具备铁离子螯合功能的3-羟基-4-吡啶酮片段的4-芳胺基喹唑啉类衍生物,并评价其体外抑制肿瘤增殖活性。方法 4-芳胺基-6-硝基-7-氟喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮脂肪醇发生取代反应,再经过硝基还原得到4-芳胺基-6-氨基-7-(3-苄氧基-4-吡啶酮)烷氧基喹唑啉中间体,该中间体与各种酰氯或者酸缩合后再脱去苄基得到目标化合物1~6;4-芳胺基-6-氨基-7-烷氧基喹唑啉与3-苄氧基吡啶-4-酮-1-乙酸经缩合后脱苄基得到目标化合物7~12。采用MTT法,以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,测定目标化合物对人表皮癌细胞系A431、人肺腺癌细胞系H1975和人宫颈癌细胞系HeLa的增殖抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NM R、MS谱确证;初步体外生物活性筛选结果显示,该类化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物1~4、7~10在人表皮癌A431细胞株上的抗增殖活性与阳性对照吉非替尼相当。     

6-氯喹唑啉类PAK4抑制剂的设计合成及生物活性研究

目的设计合成6-氯喹唑啉类p21活化激酶4(PAK4)抑制剂,并对其酶抑制活性进行评价。方法以2-氨基-5-氯苯甲酸为起始原料,经过环合反应、氯代反应、两次芳香亲核取代反应制得6-氯-2-胺基-4-[(3,5-二(三氟甲基))苄基]胺基喹唑啉类化合物(A类);以取代的甲酸乙酯为起始原料,经过Claisen缩合反应、环合反应、取代反应制得6-氯-2-胺基-4-(1H-3-吡唑基)胺基喹唑啉类化合物(B类)。采用HTRF技术测试目标化合物对PAK4的体外酶抑制活性。结果与结论合成了22个6-氯喹唑啉类衍生物,目标化合物的结构经ESI-MS和~1H-NMR谱确证;初步体外酶活性测试结果表明,A类化合物的活性弱于先导化合物Cl-02(N~4-3,5-双三氟甲基苄基-N~2-环己基喹唑啉-2,4-二胺),B类化合物的活性优于先导化合物Cl-02,其中有8个化合物在1μmol·L~(-1)时对PAK4的抑制率达到50%以上,具有进一步研究的价值。     

新型4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

目的 设计、合成4,6-二取代吡啶并嘧啶类化合物并进行抗肿瘤活性研究。方法 参考MNKs激酶小分子抑制剂的构效关系,结合计算机虚拟对接评价结果,设计了4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物。以6-氯-2-氰基-3-硝基吡啶为原料,经还原、水解、环合、氯代反应得到关键中间体4,6-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶,然后经亲核取代反应在4位引入取代苯胺,再经Suzuki偶联、酰化以及脱保护等反应得到目标化合物。考察了化合物对MNK1和MNK2激酶的抑制活性及体外肿瘤细胞增殖抑制活性。结果 22个4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物均未见文献报道,其中化合物12r和12u对MNK2表现出显著的抑制活性,其IC₅₀值分别为0.5μmol·L^-1和0.1μmol·L^-1。化合物12u对人结肠癌HCT-116的细胞增殖具有抑制作用,其GI₅₀值为0.71μmol·L^-1。结论 4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物具有一定的MNK2抑制活性,其中化合物12u与先导化合...     

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮的合成

5-氯-2-硝基苯甲酸先还原、再酯化得到2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯,然后经磺酰化、N-烷基化得5-氯-2-[N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(对甲苯磺酰基)]氨基苯甲酸甲酯,再经Dieckmann缩合、在硫酸中同时脱羧和脱磺酰基得到托伐普坦关键中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮,总收率约71%。     

1-氨基-γ-咔啉衍生物合成方法的研究

目的 研究1-氨基-γ-咔啉衍生物的合成方法，制备了1-(3′-二甲氨基丙胺基-γ-咔啉。方法 以吡啶为原料经N-氧化、硝化、重排等反应制得关键中间体4-羟基吡啶-2-酮，再经Fische，重排环合、卤代、Cu^ 催化、N-烃化，共8步反应合成目标化合物。结果与结论 以吡啶计算，总收率约5％。目标化合物的结构经核磁、质谱、高分辨质谱等光谱确证。     

N-甲基-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计并合成结构新颖的N-甲基-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺衍生物,并对其抗肿瘤活性进行初步评价。方法通过分析索拉菲尼与B-Raf激酶的共结晶模型,在保留其药效团的基础上,设计了16个目标化合物,以吡啶甲酸为原料,经氯代、酯化、取代、还原、氨解及与取代的氨基甲酸苯酯反应制得9个目标化合物;经氯代、氨解、取代及与取代的氨基甲酸苯酯反应得到7个目标化合物;以索拉菲尼为阳性对照,采用MTT法,评价目标化合物对人肺癌细胞株H460、人结肠癌细胞株HT-29和人胃癌细胞株MKN-45增殖的抑制活性。结果与结论部分目标化合物显示出较好的抗肿瘤活性,活性优于或与索拉菲尼相当,其中化合物9b和12f的活性突出。初步构效关系研究表明,末端苯环上取代基的电性效应和取代位置对化合物的活性具有显著影响。     

1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺改进

目的 改进1H-吲唑-3-羧酸的合成工艺.方法 以苯甲醛苯腙与草酰氯为原料得到N-亚苄基氨基-N-苯基-草氨酰氯,后者与三氯化铝反应得到关键中间体N-亚苄基氨基靛红,再经水解得到1H-吲唑-3-羧酸.结果与结论 该方法以55.3%的收率简单方便地制备了1H-吲唑-3-羧酸,所用起始原料及试剂的成本低、反应条件温和、易于操作,适合工业化生产.     

4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯的合成

以邻苯二胺为起始原料，经过缩合、氯代、烷基化和取代反应来合成4-[[1-[（4-氟苯基）甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯。该合成方法操作简单，总收率达到30．7％。     

7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(艹卓)的合成

5-氯-2-硝基苯甲酸经酯化、还原得到2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯,然后经磺酰化、N-烷基化、Dieckmann缩合,再经脱羧、脱磺酸基保护得到V2受体拮抗剂托伐普坦的关键中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(艹卓),总收率约37%.     

2-苯氨基咪唑啉-5-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的设计并合成新型具有抗肿瘤活性的2-苯氨基咪唑啉-5-酮类化合物。方法以甘氨酸为起始原料,经环合、Knoevenagel缩合、N-烷基化、S-烷基化、取代5步反应合成2-苯氨基咪唑啉-5-酮类衍生物,并初步考察目标物对H460(人肺癌细胞)、HT29(人结肠癌细胞)以及A549(非小细胞肺癌细胞)的增殖抑制活性。结果与结论合成了11个未见文献报道的2-苯氨基咪唑啉-5-酮衍生物,化合物的结构经~1H-NMR、MS谱确证。体外活性测试结果显示,化合物1c、1e表现出较强的抑制细胞增殖活性,其对试验的3种肿瘤细胞的IC_(50)值分别为0.41、0.38(H460),0.41、0.66(HT29),1.44、0.75(A549)μmol·L~(-1),阳性对照药物顺铂(cisplatin)对3种肿瘤细胞的IC50值分别为0.22、0.62、0.35μmol·L~(-1)。初步探讨了目标化合物的构效关系,为进一步结构改造提供参考。     

3-取代-5-氟-1-2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物的合成及抗肿瘤活性

5-溴-1H-吲哚经氰基取代、Vilsmeier-Haack反应、水解、缩合制得3-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-亚吲哚基)甲基]-1H-吲哚-5-甲酸,再和相应的胺类化合物反应制得10个3-取代-5-氟-1,2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物.以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标化合物对人乳腺上皮细胞HMEC的体外抑制活性,其中1c、1f、1g和1h在浓度为10 μmol/L时,对HMEC的抑制活性优丁舒尼替尼.进一步测试1c和1e对SGC7901、A549、HL-60、SK-BR-3、HCT116肿瘤细胞株的抗增殖活性.结果表明,1c和1e对白血病细胞株HL-60的抗增殖活性优丁舒尼替尼.     

喹唑啉和嘧啶类66个化合物体外的抗肿瘤活性

试验了四类66个喹唑啉和嘧啶类化合物对L1210白血病细胞株的增殖抑制作用,结果显示2,4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉优于双(2,4-二氨基喹唑啉6-基-取代氨基)烷烃或芳烷烃及其它2,4-二氨基喹唑啉和2,4-二氨基-5-取代嘧啶。其中以2,4-二氨基-6-(N-甲基-N-对氯苄基氨基)喹唑啉(24)的抑瘤活性最为显著,并强于阳性对照药甲氨蝶呤。