伏立康唑

[通用名称] voriconazole,伏立康唑 [商品名称] Vfend [化学名称] (2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇     

伏立康唑致CYP2C19慢代谢型患者肝损害1例

伏立康唑是第二代三唑类广谱抗真菌药,在体内、外具有广泛的抗真菌活性,用于念珠菌感染和其他药物治疗无效的克柔念珠菌及烟曲菌感染。体内研究表明肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19在伏立康唑的代谢过程中有着重要的作用。     

伏立康唑合成路线图解

伏立康唑(Voriconazole,1),化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇,是由美国Pfizer公司研发的广谱抗真菌药,2002年8月首次在美国上市,商品名Vfend.本品可用于治疗侵袭性曲霉病,以及由耐氟康唑的念珠菌、足放线菌属(Scedosporium Sp.)、镰刀菌属(Fusarium Sp.)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)等引起的严重真菌感染[1].     

61例伏立康唑血药浓度结果分析

目的:对伏立康唑开展血药浓度监测(TDM)的结果进行分析,阐明TDM对伏立康唑合理用药的必要性。方法:本研究通过回顾性分析伏立康唑TDM的结果,从性别、年龄、剂量与浓度相关性,浓度分布情况以及质子泵抑制剂(PPIs)对伏立康唑血药浓度的影响等多方面进行分析探讨。结果:伏立康唑血药浓度个体差异较大,其中<1.0 μg·mL^-1有12例,1.0~2.0 μg·mL^-1有15例,2.0~5.5 μg·mL^-1有25例,>5.5 μg·mL^-1有9例;剂量与浓度无明显相关性(R²=0.172);老年组(>60岁)vs非老年组(<60岁)(P=0.19)、男性组vs.女性组(P=0.27)。当联用PPIs时,随着PPIs对CYP2C19抑制程度的增加,伏立康唑血药浓度呈上升趋势,但组间无统计学意义。结论:伏立康唑血药浓度个体差异大,大部分患者使用后浓度不在治疗窗范围内。开展伏立康唑TDM有利于提高临床效应和提高安全性。     

1例基于治疗药物监测干预伏立康唑药物相互作用分析

伏立康唑是目前治疗侵袭性曲霉菌病的一线用药，该药既是细胞色素P450（cytochrome P450 proteins，CYP）2C9、2C19、3A4的底物也是其抑制剂，临床上与许多药物存在相互作用；而且已有大量研究表明CYP2C19基因多态性、性别、年龄等因素都会显著影响伏立康唑的血药浓度，因此临床使用伏立康唑需要进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。本文通过对1例曲霉菌中枢感染患儿应用伏立康唑的监测与干预，探讨临床药师基于治疗药物监测在识别药物相互作用中发挥的作用。     

呼吸科肺部真菌感染住院患者伏立康唑血药浓度监测分析

目的：本研究回顾性分析呼吸科肺部真菌感染患者伏立康唑稳态谷浓度,探讨伏立康唑血药浓度的影响因素,并对肺部真菌感染老年患者伏立康唑给药剂量进行初步研究。方法：选择2015年1月-12月呼吸科肺部真菌感染使用伏立康唑治疗并测定浓度的住院患者,从病历系统采集患者基本情况、伏立康唑及合并用药情况和肝、肾功能等临床数据,数据录入SPSS统计分析。结果：214名住院患者425例次伏立康唑稳态谷浓度中,<1 mg·L^-1、1~5 mg·L^-1、>5 mg·L^-1分别占16.0%、71.3%、12.7%。使用伏立康唑400 mg·d^-1和300 mg·d^-1,年龄≥70岁患者平均稳态谷浓度显著高于年龄<70岁患者[（4.05±2.24） mg·L^-1 vs. （3.24±2.10） mg·L^-1,P=0.02][（3.28±2.03） mg·L^-1 vs. （2.60±1.56） mg·L^-1,P=0.04]。同时用质子泵抑制剂患者伏立康唑稳态谷浓度高于未用患者[（3.41±2.15） mg·L^-1 vs. （2.92±1.81） mg·L^-1,P=0.03]。发生不良反应患者伏立康唑稳态谷浓度显著高于未发生者[（3.75±2.28） mg·L^-1 vs. （2.72±1.83） mg·L^-1, P=0.00],年龄≥70岁患者发生不良反应患者谷浓度更高,为（4.44±2.25） mg·L^-1。结论：伏立康唑浓度个体差异性大,年龄和联用质子泵抑制剂影响其血药浓度,需要开展伏立康唑浓度监测;建议年龄≥70岁患者伏立康唑给药剂量为300 mg·d^-1。     

马来酸曲美布汀致环孢素血药浓度异常波动1例

<正>环孢素是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)中常用的预防移植物抗宿主病的免疫抑制剂，在肝脏中主要通过细胞色素P450(CYP 3A4和CYP 3A5)酶系统进行代谢^[1-3]。较低的环孢素体内暴露水平是allo-HSCT术后发生严重移植物抗宿主病的强预测因子，而过高的暴露量会导致多种不良反应，因此稳定且理想的环孢素血药浓度对预防急性排斥反应及改善患者预后具有非常重要的临床意义^[4]。Allo-HSCT患者需要长期服药抗移植物抗宿主病和预防感染，因多种药物导致胃肠道功能受损等症状较为高发，因此，allo-HSCT患者联用环孢素和消化系统药物较为常见。本文报道1例allo-HSCT患者，对其联合使用环孢素和马来酸曲美布汀导致环孢素血药浓度异常波动的过程进行介绍，探讨该现象的可能机制，旨在为类似患者的临床治疗提供参考。     

预防剖宫产术切口感染合用抗厌氧菌药物的必要性观察

剖宫产术属于清洁-污染切口手术,围手术期需预防使用抗菌药物^[1],可有效降低术后感染发生率、缩短患者住院时间,促进患者尽快恢复健康。《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》^[2]推荐剖宫产预防感染选用第一代头孢菌素类药物。《剖宫产手术围手术期预防用药抗菌药物管理实施细则》（征求意见稿）^[3]推荐:择期手术剖宫产首选第一代头孢菌素类药物;若存在感染高危因素时,可选择第一代或第二代头孢菌素类药物加用甲硝唑或单用头孢西丁。《妇产科抗生素使用指南》^[4]推荐:产科手术前预防性应用抗生素以第二代头孢菌素类     

磷酸芦可替尼合成路线图解

<正>磷酸芦可替尼(ruxolitinib phosphate,1)，中文化学名称为(R)-3-[4-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]3-环戊基丙腈磷酸盐，是蛋白酪氨酸激酶JAK1/JAK2的靶点抑制剂，可选择性抑制JAK2细胞增殖，降低磷酸化JAK2和STAT5的信号转导，抑制JAK-STAT通路活化，从而靶向性压低该通道异常增强的信号，具有良好的临床疗效^[1-3]。磷酸芦可替尼，由美国Incyte公司和瑞士Novartis公司联合开发研制，     

芬戈莫德增效多粘菌素B抗铜绿假单胞菌活性的发现

<正>耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(Carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa,CRPA)已被世界卫生组织列为迫切需要开发新抗生素的最优先级关键性病原体之一^[1]。多粘菌素B(PolymyxinB,PB)对包括CRPA在内的耐药革兰阴性菌具有良好的抗菌效果,被认为是治疗其感染的“最后一道防线”^[1]。然而,PB的毒性及临床上出现的多粘菌素耐药是阻碍其临床应用的两个重要因素^[2]。开发新的替代PB的抗生素是解决上述问题最有效的方式,但周期较长且成功率极低,而开发其增效剂则是一种很好的替代方案^[3]。本研究通过对已知靶点化合物库的筛选发现芬戈莫德可增强PB的抗PA活性,具有与PB形成联合用药方案的潜能。芬戈莫德(Fingolimod)的中文化学名称：2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇,分子式为C₁₉H₃₃NO₂,分子量为307.5^[4]。     

西他列汀合成路线图解

西他列汀（sitagliptin,1）,化学名为（2R）-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7（8H）-基]-1-（2,4,5-三氟苯基）-丁-2-胺,是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂,2006年10月,其磷酸盐（商品名Januvia）作为首个DPP-Ⅳ抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。1有一个手性中心，其构型为R型，合成关键主要为杂环3-三氟甲基．[1，2，4]三唑[4，3．α]哌嗪（9）的制备和手性的引入。     

泊沙康唑

泊沙康唑(posaconazole)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药,用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等),该药由美国Scher-ing-Plough公司研制上市,商品名为Noxafil[1]。泊沙康唑化学名称:(-)-4-[4-[4-[4-[(2R-顺)-5-(2,4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)呋喃-3-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基-2,4-二氢-2-[(S)-1-乙基-2(S)-羟基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮;英文化学名称:(-)-4-[4-[4-[4-[(2R-cis)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-met…     

TFPI-2在膀胱癌组织中的表达及临床意义

<正>膀胱癌是我国泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,男性发病率位于全身恶性肿瘤第 7 位^[1]。据统计 2002 年世界男性膀胱癌标准化死亡率约 4 /10 万,女性约 1. 3 /10 万,男性约为女性的 3 ～ 4倍^[2]。膀胱癌已严重威胁人类的健康。组织因子途径抑制物 - 2 ( tissue factor pathway inhibitor - 2,TFPI-2) 是一种 Kunitz 型蛋白酶抑制剂,在人类心、肝、肾等正常组织中广泛表达^[3]。研究发现TFPI-2 可降低多种肿瘤的侵袭转移能力,如乳腺癌^[4]、肺癌^[5]、甲状腺癌^[6]、胶质母细胞瘤^[7]等。至于 TFPI-2 是否可降低膀胱癌的侵袭转移能力有待进一步研究。本研究旨在探讨 TFPI-2 与膀胱癌发生、发展的关系,并探讨其可能机制,现报告如下。     

11β-羟化酶缺陷症研究进展

<正>White P C等^[1]于1991年首次报道CYP11B1基因突变引起11β-羟化酶缺陷症(11β-hydroxylase deficiency,11β-OHD)以来,最新研究表明11β-OHD占先天性肾上腺皮质增生症(congennital adrenal hyperplasia,CAH)的0.2%～8.0%,在普通人群中发病率为1/9 000 000^[2-4],而在从摩洛哥移民到以色列的犹太人群中,该病在新生儿中的发病率高达1/7 000～1/5 000^[5],不同的地区及种群发病率不同,其在中东和北非等地区发病率最高^[6]。     

细胞色素P450(CYP)3A5与CYP2C19基因多态性对伏立康唑在健康人体的药代动力学特征的影响

目的研究中国健康人体内细胞色素P450(CYP)3A5、CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学的影响。方法用RFLP-PCR法对受试者进行全血CYP3A5、CYP2C19基因分型;建立人血浆中伏立康唑的LC-MS测定方法,检测血药浓度;并对受试者单次口服伏立康唑200 mg后的系列血药浓度进行测定。结果伏立康唑200 mg,CYP2C19突变纯合子的AUC0-36、AUC0-∞值均显著高于野生组;也显著高于突变杂合组;而CL/F值则明显低于野生组。T1/2﹑Cmax等在各组间无统计学差异;伏立康唑各药代动力学参数在CYP3A5各组间均无统计学差异。结论中国人体内CYP2C19基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程有显著影响;而CYP3A5基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程无明显影响。     

第九讲 抗真菌药

伏立康唑(Voriconazole)伏立康唑是一种新型的三唑类抗真菌药,于2002年在美国上市,伏立康唑的作用机制与其他三唑类药物相同。它可以口服也可静脉给药,抗菌谱较氟康唑更广,与伊曲康唑相似。【抗菌谱】本品是广谱抗真菌药,对致病性念珠菌的作用与氟康唑相当,对非白色念珠菌(如克鲁念珠菌、脱毛念珠菌)的作用稍弱;对耐氟康唑的白色念珠菌也有体外抗菌活性;对新生隐球菌的作用与伊曲康唑相似,但强于氟康唑。氟康唑对曲霉属真菌无效,而本品对广泛的曲霉属真菌具有优异的作用。较两性霉素B为强,与伊曲康唑相似;且对耐伊曲康唑和耐两性霉素B的曲…     

ABCB1基因单核苷酸多态性对伏立康唑血药浓度的影响1例并文献复习

目的 了解腺苷三磷酸结合盒转运体B1(ABCB1)基因单核苷酸多态性对伏立康唑血药浓度的影响。方法 对我院1例急性淋巴细胞性白血病合并侵袭性肺曲霉病的患者在给予伏立康唑治疗期间，ABCB1基因单核苷酸多态性对伏立康唑体内代谢的影响进行分析，并以“伏立康唑”、“腺苷三磷酸结合盒转运体B1”或“ABCB1”为主题词检索万方、维普和中国知网数据库，以“Voriconazole”、“ABCB1”为主题词检索Pubmed数据库，检索国内外报道的ABCB1(c.3435C>T,rs1045642)单核苷酸多态性影响伏立康唑体内代谢的病例，筛选并总结分析病例资料。结果 本院报道的病例，当伏立康唑维持剂量为200 mg(4.26 mg·kg^-1)静滴时，初始谷浓度为0.25μg·mL^-1。经多次治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring, TDM),同时进行ABCB1及CYP2C19基因测序，将维持剂量提高到300 mg(6.38 mg·kg^-1)静滴或350 mg(7.45 mg·kg^-1     

基于超高效液相色谱-Q Exactive质谱的合成大麻素5F-ADB、5F-MDMB-PICA和ADB-FUBINACA体外代谢研究

目的:探究合成大麻素3,3-二甲基-2-[1-(5-氟戊基)-1H-吲唑-3-甲酰氨基]丁酸甲酯(5F-ADB)、3-二甲基-2-[1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-甲酰氨基]丁酸甲酯(5F-MDMB-PICA)、N-[1-(氨基羰基)-2,2-二甲基丙基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(ADB-FUBINACA)的体外代谢产物及其代谢途径。方法:建立大鼠肝微粒体孵育模型，在37℃金属浴孵育60 min后离心，处理后样本采用超高效液相色谱-Q Exactive质谱ESI⁺模式检测，使用0.1%甲酸水溶液和0.1%甲酸乙腈混合溶液作为流动相，Waters UPLC HSS T3作为色谱柱，运用Full MS/dd-MS²扫描模式对合成大麻素母药及其代谢产物进行检测。结果:经鼠肝微粒体体外孵育实验，检测到5F-ADB脱氟加羟基化、脱氟氧化为戊酸、羟基化、酯水解、酯水解加脱氟羟基化、酯水解加脱氟氧化成羧酸等代谢途径产生的6种代谢产物，其分子式分别为C₂₀H₂₉N₃     

成人患者体内伏立康唑代谢的影响因素分析

目的 分析影响成人患者体内伏立康唑代谢的因素，为伏立康唑的临床合理应用提供参考。方法 回顾性分析2021年4月-2022年3月我院使用伏立康唑并进行治疗药物监测的103例成人患者资料，同时测定血浆伏立康唑谷浓度(c₀)、伏立康唑氮氧化物浓度(c_N)，并计算c₀/c_N值；采用Pearson’s相关性分析影响伏立康唑c₀、c₀/c_N值的因素；采用多元线性回归模型分析伏立康唑c₀、c₀/c_N值的独立影响因素。结果 患者基础疾病以肺炎、肾脏疾病和白血病为主；感染真菌中以曲霉菌、念珠菌和酵母样真菌为主；给药方式主要为静脉滴注，以联用质子泵抑制剂患者最多。C反应蛋白(CRP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)水平与伏立康唑c₀均呈正相关，血小板计数和白蛋白水平与伏立康唑c₀均呈负相关；CRP、TBIL、...     

液相色谱/质谱/质谱法测定人血浆中伏立康唑浓度及其药代动力学和等效性方法研究

伏立康唑(voriconazole)是三唑类抗真菌药物,其抗真菌谱广,活性高,胃肠道吸收好。其抗菌机制是抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的去甲基作用,从而抑制真菌麦角甾醇的合成。而麦角甾醇好似真菌浆膜的必要组成部分。这样导致真菌细胞膜合成不足[1]。研究结果显示伏立