异基因造血干细胞移植研究进展

异基因造血干细胞移植已成为治愈血液系统恶性肿瘤、骨髓衰竭性疾病、某些先天性及代谢性疾病等的重要方法。本文就外周血干细胞移植（PBSCT）、脐血造血干细胞移植（CBSCT）、非清髓性干细胞移植（NST）、移植物抗宿主病（GVHD）与移植物抗白血病（GVL）效应以及间充质干细胞（MSC）在异基因造血干细胞移植中的应用等方面的新进展进行介绍。     

异基因造血干细胞移植后并发慢性移植物抗宿主病患者生活质量变化及其影响因素分析

目的探究异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后并发慢性移植物抗宿主病(cGVHD)患者生活质量及其影响因素。 方法选取2016年6月至2020年6月于浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心行allo-HSCT并在移植后诊断为cGVHD的患者作为研究对象,研究时间为allo-HSCT后初次诊断cGVHD至确诊后9个月。收集allo-HSCT后并发cGVHD患者确诊cGVHD时以及确诊后3、6和9个月临床资料,并采用第4版癌症治疗功能评价-骨髓移植测评量表(FACT-BMT V4.0)对其进行问卷调查。非正态分布计量资料采用Kruskal-Wallis H检验进行比较。分类变量采用卡方检验进行比较。对allo-HSCT并发cGVHD患者确诊后3个月生活质量影响因素进行单因素分析,选取单因素分析中P<0.05的因素及患者年龄进行多元线性回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。 结果最终纳入247例allo-HSCT后并发cGVHD患者,其中111例为轻度cGVHD,104例为中度cGVHD,32例为重度cGVHD,三组患者原发病及移植时间构成比例差异均有统计学意义(χ²＝15.446和44.456,P均<0.05)。轻、中、重度cGVHD组患者躯体状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、干细胞移植模块得分以及FACT-BMT V4.0总分差异均有统计学意义(H＝41.184、16.277、22.695、27.014、60.112和64.645,P均<0.05)。截至2021年6月,247例allo-HSCT后并发cGVHD患者中位随访时间为948(246,1 867)d,其中68.4%(169/247)患者经系统治疗后获得完全缓解(CR)/部分缓解(PR)。获得CR/PR患者确诊cGVHD时以及确诊后3、6、9个月FACT-BMT V4.0总分分别为152(111,183)、124(95,154)、129(100,157)和152(120,182)分,各时间点差异有统计学意义(H＝344.113,P<0.05)。单因素及多元线性回归分析结果显示,cGVHD严重程度及糖皮质激素耐药是影响allo-HSCT后并发cGVHD患者确诊后3个月生活质量独立危险因素(P均<0.05)。 结论FACT-BMT V4.0在allo-HSCT人群中具有较好的实践价值。cGVHD严重影响allo-HSCT后患者生活质量,且与cGVHD严重程度及糖皮质激素耐药密切相关。经治疗后获得CR/PR者FACT-BMT总分呈动态上升趋势。     

亲缘异基因造血干细胞移植治疗慢性髓细胞白血病的护理

对30例慢性髓细胞白血病患者行亲缘异基因造血干细胞移植。27例患者预处理采用经典或改良BuCy2方案，3例患者用非清髓方案；预防移植物抗宿主病（GVHD）采用短程甲氨堞呤联合环孢素A方案；在常规护理的基础上针对感染、GVHD及心理问题实施重点护理。结果所有患者均获造血功能重建；移植后100d内发生Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD7例（23、3％），经对症处理好转出院。随访3～88个月，移植相关死亡7例，疾病复发死亡1例，22例移植成功。提出移植相关并发症及移植后感染的护理是保证疗效的关键。     

白血病患者异基因造血干细胞移植后髓外复发二例

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治愈白血病的有效方法,并通过移植物抗白血病(GVL)效应而清除骨髓残留病灶。急、慢性白血病HSCT后复发常为单纯骨髓复发,少数患者为髓外或伴骨髓复发,而单纯髓外复发更少见、预后较差。欧洲骨髓移植协作组(EBMT)报道3071例患者al- lo-HSCT后髓外复发仅为0.45%。最近我们发现2例白血病患者HSCT后髓外复发,报道并复习文献如下。     

异基因造血干细胞移植后动态监测调节性T淋巴细胞的临床意义

目的探讨监测调节性T淋巴细胞（Treg）的动态变化在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中的临床意义。方法选择45例allo-HSCT患者，其中31例采用短程甲氨蝶呤（MTX）联合环孢素A（CsA）预防移植物抗宿主病（GVHD），另14例加用霉酚酸酯（MMF）和达利珠单抗（抗CD25单克隆抗体）强化GVHD的预防。采用流式细胞术动态监测allo-HScT患者移植预处理前、移植后2、4、8、12周时及发生急性移植物抗宿主病（aGVHD）时外周血Treg的水平；分析Treg水平的变化与aGVHD发生的相互关系。结果45例患者中，发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD10例。移植后8和12周时，未使用达利珠单抗组中发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD较发生0～I度aGVHD的患者外周血Treg水平显著降低，差异有统计学意义（P〈0．05）；患者发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD后，外周血Treg水平较发生前显著降低，差异有统计学意义（P〈0．05）。使用达利珠单抗组的患者外周血Treg水平在各时间点均明显降低，各时点间比较，差异均无统计学意义。结论Treg的动态变化与aGVHD的关系密切，可作为临床监测aGVHD发生的重要指标之一；达利珠单抗的应用显著降低了外周血Treg的水平，其对aGVHD的预防作用有待今后深入研究。     

异基因外周血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征8例临床分析

观察异基因外周血干细胞移植(allogeneic peripheral blood stem cell transplantation,allo-PBSCT)治疗骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的疗效.方法 对2007年5月至2012年1月在中山大学附属第三医院血液科住院的8例MDS患者采用allo-PBSCT治疗.其中男2例,女6例,年龄18 ~ 50岁(中位年龄31岁).按世界卫生组织(World Health Organization,WHO)MDS分型标准(2008年)分类,难治性细胞减少伴多系增生异常(refractory cytopenia with multilineage dysplasia,RCMD)占2例,难治性贫血伴原始细胞增多(refractory anemia with excess blasts,RAEB)-1占1例,RAEB-2占3例,MDS进展为急性髓系白血病(MDS-AML)占2例.供者经粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)5 ~10 μg/(kg·d)动员5d后,分1~2d采集外周血造血干细胞.受者输入外周血单个核细胞(5.8~11.6)×108/kg(中位数7.7×108/kg).受者预处理方案为BuCy方案6例,改良BuCy方案2例,非亲缘供者联合使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG).予环孢素加短疗程甲氨蝶呤方案预防移植物抗宿主病(GVHD).结果 8例患者中有6例移植后造血重建,中性粒细胞≥0.5×109/L和血小板≥20×109/L的时间分别为移植后9~15d(中位数12d)及11~42 d(中位数13d);4例患者发生急性移植物抗宿主病(aGVHD),其中I度1例,Ⅱ度2例,Ⅳ度1例;存活超过l00d的6例患者发生局限型慢性移植物抗宿主病3例.随访时间为2.6~56.9个月(中位数27.0个月),2例患者移植后100 d内死亡,其余患者均无病存活.以Kaplan-Meier法估算,患者总体生存率及无病生存率均为(75.0±15.3)%,生存期为(43.4±8.3)个月.结论 外周血干细胞移植是治疗年轻MDS患者的有效方法.     

异基因造血干细胞移植后肺移植的研究进展

迟发型非感染性肺部并发症(LONIPC)是异基因造血干细胞移植(HSCT)术后慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的重要部分, 目前缺乏有效的药物治疗方法。虽然肺移植是治疗多数终末期肺病的唯一方法, 但由于HSCT术后受体潜在的风险, 肺移植难以广泛应用。本文结合世界各地多个移植中心针对HSCT术后LONIPC受体行肺移植治疗的研究, 就HSCT术后肺移植手术适应证及时机、肺移植术后血液肿瘤的复发及感染并发症、肺移植术后的HSCT受体移植物存活率等方面进行总结。     

异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的临床分析

目的：探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的临床特点、相关危险因素及治疗效果。方法：回顾性分析69例allo-HSCT患者的临床资料。根据供、受者的关系以及配型情况，将患者分为三组：A组为亲缘全相合异基因骨髓移植，22例；B组为亲缘全相合异基因外周血干细胞移植，37例；C组为非血缘移植和不全相合移植，10例。术前均采用化疗预处理，术后采用短程甲氨蝶呤联合环孢素A（CsA）预防移植物抗宿主病（GVHD）。局限性cGVHD患者多采用单一免疫抑制剂（CsA或糖皮质激素）治疗，病情进展者采用标准方案（CsA联合糖皮质激素）治疗；广泛性cGVHD患者则需用标准方案治疗（一线治疗方案）。一线治疗无效、病情进展者，对一线治疗依赖不能停药，或停药后病情反复者，需用他克莫司、霉酚酸酯及硫唑嘌呤治疗（二线治疗方案）。结果：移植后随访6～120个月，中位时间为43个月，39例诊断为cGVHD，其中局限性cGVHD13例（33．3％，13／39），广泛性cGVHD26例（66．7％，26／39），7例死于cGVHD或与之相关的并发症。B组cGVHD发生率较A组显著升高（P〈0．05），B组和C组的广泛性cGVHD发生率显著高于A组（P〈O．05）。外周血干细胞移植和病程中发生2～4度急性GVHD是cGVHD发生的主要危险因素。局限性cGVHD患者采用一线方案治疗的有效率显著高于广泛性cGVHD患者（P〈0．05），标准危险度cGVHD者的治疗有效率显著优于高危险度cGVHD者（P〈0．05）。结论：eGVHD是allo-HSCT后常见并发症和致死原因；广泛性cGVHD多发生于异基因外周血干细胞移植、HLA配型不全相合移植和非血缘移植，且临床治疗效果不佳。     

非清髓性造血干细胞移植后移植物抗宿主病的临床观察

目的 观察非清髓性造血干细胞移植（NST）后移植物抗宿主病（GVHD）的发生情况。方法 将18例患者分为3组：A组为6例重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者，行无关供者脐血造血干细胞移植；B组为5例SAA患者，行同胞供者骨髓联合外周血造血干细胞移植；C组为7例肿瘤性血液病患者，其中3例行同胞供者骨髓移植，4例行外周血造血干细胞移植。均采用以抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白为基础的预处理方案。A组和B组应用环孢素A（CsA）和甲泼尼龙预防GVHD，C组应用CsA和甲氨蝶呤预防GVHD。C组形成混合性嵌合体后行供者淋巴细胞输注（DLI）。结果 A组有4例形成并维持混合性嵌合体状态，1例死于真菌性败血症，1例自动出院。移植后早期，B组有3例供者型嵌合体占94％以上，并在短期内转变并维持完全供者嵌合体状态，获得无病存活，其中1例在移植后8个月发生慢性GVHD；另2例行供者千细胞输注后，1例6个月后死于继发性纵隔淋巴瘤，1例造血功能恢复。C组患者早期均形成混合性嵌合体，获得血液学部分缓解，患者DLI前无急性GVHD发生，1例于2次DLI后死于严重感染，1例失访；另5例分别经过4、3、7、5、4次DLI，全部转为完全供者型嵌合体，并获得血液学完全缓解，4例并发慢性GVHD，2例并发急性GVHD。结论 对于SAA患者，NST的临床效果较好，GVHD的发生率较低；而对于肿瘤性血液病，NST后患者的早期死亡率低，急性GVHD发生率下降，但慢性GVHD和感染的发生率较高。     

亲缘异基因造血干细胞移植治疗慢性髓细胞白血病的护理

对30例慢性髓细胞白血病患者行亲缘异基因造血干细胞移植.27例患者预处理采用经典或改良BuCy2方案,3例患者用非清髓方案;预防移植物抗宿主病(GVHD)采用短程甲氨蝶呤联合环孢素A方案;在常规护理的基础上针对感染、GVHD及心理问题实施重点护理.结果 所有患者均获造血功能重建;移植后100 d内发生Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD 7例(23.3%),经对症处理好转出院.随访3～88个月,移植相关死亡7例,疾病复发死亡1例,22例移植成功.提出移植相关并发症及移植后感染的护理是保证疗效的关键.     

异基因造血干细胞移植受者代谢综合征的发生情况

异基因造血干细胞移植（hematopoieticcelltransplantation,HCT）后代谢综合征的发生主要由预处理导致的神经激素系统紊乱、血管内皮损伤、移植物的免疫和炎症作用以及继发的移植物抗宿主病及其治疗等引起。对代谢综合征及其组分（糖尿病、高血压、血脂紊乱等）的筛查可以尽早地调整治疗策略,控制危险因素的发生,进而降低远期的心血管疾病的发生率和致死率。为此,美国的研究人员回顾性分析了86例异基因HCT受者代谢综合征的发生情况,并与代谢综合征在普通人群中的流行情况进行比较。     

用于异基因移植的造血干细胞来源

造血干细胞移植(hcmatopoiedc stem cell transplantation，HSCT)的临床应用已有近50年的历史，目前已成为治疗多种良恶性血液病、实体肿瘤、遗传性疾病和重症自身免疫性疾病等的有效手段。本文试就异基因造血干细胞移植中应用的不同来源造血干细胞(hematopoietic stemcell，HSC)的特点及其对移植效果的影响作一评述。     

非清髓性造血干细胞移植后并发移植物抗宿主病的相关因素分析

目的 探讨和分析非清髓性造血干细胞移植(NST)后并发移植物抗宿主病(GVHD)的相关因素.方法 选择34例血液病患者,其中重型再生障碍性贫血(SAA)15例,重型β-地中海贫血(TM)1例,肿瘤性血液病18例;进行无关供者脐带血造血干细胞移植(UCBT)11例,同胞供者骨髓联合外周血干细胞移植7例,外周血造血干细胞移植(PBSCT)16例.移植前采用以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或者氟达拉滨强效免疫抑制为基础的非清髓性预处理方案.GVHD的预防采用短程的甲氨蝶呤(MTX)联合环孢素A(CsA).观察非清髓性造血干细胞移植后的临床特点以及急、慢性移植物抗宿主病的发生情况;分析发生慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的相关因素.结果 NST的植入率为91.2%.移植后7例肿瘤性血液病患者形成了供、受者造血细胞混合嵌合体(MC),给予供者淋巴细胞输注(DLI)2～9次后,例由MC转变为供者造血细胞完全嵌合体(FDC).随访12(3～96)个月,共发生Ⅰ～Ⅱ度急性移植物抗宿主病(aGVHD)5例,GVHD 15例.经统计学分析,发现年龄大的肿瘤性血液病患者经以ATG为基础的NST后,再给予DLI,其cGVHD的发生率高,且合并感染,对治疗的反应差;而以氟达拉滨为基础的NST患者发生cGVHD后治疗反应较好.移植100 d前后患者分别死亡3例和5例,其中3例死于广泛性cGVHD.结论 患者的年龄大、有合并症、以ATG为基础的预处理方案、肿瘤性血液病是NST后患者并发cGVHD的危险因素.     

异基因造血干细胞移植后早期特发性肺炎综合征的危险因素及发病机制

目的 研究异基凶造血干细胞移植(allo-HSCT)术后早期特发性肺炎综合征(IPS)的独立危险因素及发病机制.方法 同顾件分析192例allo-HSCT受者的临床资料,观察术后急性移植物抗宿主病(aGVHD)和IPS的发牛情况及其临床表现,对患者年龄、性别、原发病、移植时疾病状态(高危组70例,疾病处于难治、未缓解状态;标危组122例,疾病处于缓解状态)、供者类型、HLA相合程度、移植类型、预处理方案、急性移植物抗宿主病(aGVHD)、aGVHD程度、aGVHD累及器官等11项临床因素进行单因素分析,将有统计学意义的因素进行Logistic多因素同归分析,筛选出发生IPS的独立危险因素,并结合文献,探讨其发病机制.结果 192例allo-HSCT受者中,有23例发生IPS,发生时间为术后76 d(32～120 d),其中20例经治疗无效死亡,发病至死亡的时间为9 d(3～92 d),其余3例治愈.23例IPS患者中,有19例发生过aGVHD,其中肠道aGVHD16例.单因素分析显示,高危组、非亲缘供者、HLA不合、发生aGVHD、Ⅲ～Ⅳ度aGVHD及肠道aGVHD等6个因素具有统计学意义;多凶素分析显示,非亲缘供者、Ⅲ～Ⅳ度aGVHD和肠道aGVHD等3个因素是发生IPS的独立危险因素.结论 非亲缘供者、Ⅲ～Ⅳ度aGVHD及肠道aGVHD是发生IPS的独立危险因素;IPS可能是由aGVHD引起的肺部病变.     

二次非清髓异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病六例报告

目的 探讨2次非清髓异基因造血干细胞移植(NAST)治疗恶性血液病的疗效。方法 对6例恶性血液病患者进行了主动或被动2次NAST。结果 6例患者中第1次NAST后发生排斥反应3例，难治复发白血病呈混合嵌合性植入3例。经2次NAST，5例均经过或不经过混合嵌合性植入达完全供者植入，无病存活6～27个月，1例为混和嵌合性植入。发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者少而轻，无移植相关性死亡。结论 主动2次NAST是挽救难治复发或难植入、易排斥的恶性血液病患者生命的一条重要途径。     

异基因造血干细胞移植后人CMV感染与GVHD相关性的临床研究

目的 探讨异基因造血干细胞移植后人巨细胞病毒(CMV)感染与移植物抗宿主病(GVHD)的关系.方法 对1998年3月至2001年3月进行的63例造血干细胞移植受者的CMV感染情况进行检测,用聚合酶链反应法检测CMV gB分型,并统计受者GVHD的发生情况.结果 40例发生CMV感染,23例未感染,其GVHD发生率分别为82.5％(33/40)和47.8％(11/23),差异有统计学意义(P＜0.01).CMV gB-1、gB-2、gB-3型感染者发生Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD的几率分别为58.8％(10/17)、40％(2/5)和66.7％(4/6),三者间差异无统计学意义(P＞0.05).CMV阳性受者中27.5％(11/40)出现移植后继发性造血抑制,CMV阴性的受者13.0％ (3/23)出现,发生率的差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CMV感染者GVHD的发生率升高,而CMV感染与GVHD严重程度无关,合理治疗后不会显著抑制移植后的造血重建.     

异基因造血干细胞移植治疗慢性活动性EB病毒感染患者的护理

目的总结异基因造血干细胞移植治疗成人慢性活动性EB病毒感染的护理经验。方法回顾性分析7例成人慢性活动性EB病毒感染患者异基因造血干细胞移植的治疗及护理方法。结果 5例患者获得完全缓解,2例死亡。结论慢性活动性EB病毒感染患者病情严重,治疗难度大且预后不佳,异基因造血干细胞移植可改善患者预后。做好患者治疗期间的情绪管理、症状管理及并发症防护是护理的关键。     

异基因外周血干细胞移植后GVHD与白血病复发率的相关关系

目的　评价异基因外周血干细胞移植 (allo PBSCT)后 ,移植物抗宿主病 (GVHD)与白血病复发率的相关关系。方法　 1997年 6月至 1999年 12月 ,37例成人白血病患者接受了allo PB SCT。预处理方案用马利兰和环磷酰胺。输入的CD34+ 、CD3+ 、CD4 + 和CD8+ 细胞中位数分别为7.3× 10 6/kg、36 4× 10 6/kg ,、2 10× 10 6/kg和 137× 10 6/kg。移植后用环孢素A (CsA) +甲氨碟呤(MTX)预防GVHD。结果　受者中性粒细胞和血小板的平均植活时间分别为 13d和 12d。 37例中 ,18例发生急性GVHD(48.8% ) ,其中 9例发生II～IV度急性GVHD(2 4 .3% )。在可评价的 32例中 ,2 2例发生慢性GVHD(6 8.8% )。随访 6 0 0～ 15 0 0d(平均 95 0d) ,2 8例无病生存。主要死亡原因为 :急性GVHD 2例 ,巨细胞病毒肺炎 (CMV CP) 4例 ,慢性GVHD 2例 ,白血病复发 1例。 3年无病生存率为 75 .7%。结论　allo PBSCT后 ,慢性GVHD的高发生率增强了移植物抗白血病效应 ,从而降低了移植后白血病的复发率。     

第三方脐血预防异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病

目的 探讨无关供者和单倍型亲缘供者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)前输注第三方脐血预防移植物抗宿主病(GVHD)的效果.方法 2007年至2011年接受无关供者及单倍型亲缘供者allo-HSCT的受者共41例.脐血预防组(25例),于移植前1d予以HLA配型为4/6～6/6的第三方脐血细胞输注,平均输入有核细胞数为(1.64±0.49)×107/kg,次日再输入供者造血干细胞.其余患者作为对照组(16例).两组均采用抗胸腺细胞球蛋白+环孢素A+甲氨蝶呤+吗替麦考酚酯预防急性GVHD.比较两组间急性GVHD的发生率、严重程度以及移植相关死亡率.结果 脐血预防组和对照组aGVHD累积发生率分别为44.0％(11/25)和68.8％(11/16),两组比较,差异无统计学意义(x2=2.403,P＞0.05);Ⅲ～Ⅳ度aGVHD累积发生率分别为16.0％(4/25)和37.5％(6/16),两组比较,差异无统计学意义(x2=2.445,P＞0.05),100 d治疗相关病死率分别为12.0％(3/25)和12.5％(2/16),两组比较,差异无统计学意义(x2=0.002,P＞0.05).结论 在无关供者及单倍型亲缘供者allo-HSCT前应用第三方脐血细胞,可能有效预防GVHD的发生或减轻GVHD的严重度,但尚需要进一步设计扩大规模的随机对照临床试验验证其有效性.