治疗性人源化单克隆抗体研究进展

目前正在研究中的生物技术药物有1/4以上是单克隆抗体药物,临床治疗中人抗鼠抗体反应(HAMA)的出现使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制.因此,对于疗程长、需反复给药的单克隆抗体药物,人源化是其重要而必然的发展方向.现阶段,已有30余个通过细胞工程和基因工程制备的人源化抗体应用于临床,适应证包括变态反应性疾病、恶性肿瘤、器官移植排斥反应、心血管疾病、病毒感染等难治性疾病.此外尚有近百个人源化抗体药物正处在临床前或临床研究阶段.预计它们将在人类疾病的治疗中发挥重要作用.     

鼠单克隆抗体治疗2例慢性淋巴细胞性白血病

用异种和同种免疫球蛋白制剂作抗肿瘤治疗已有多年,效果变化不一。最近发现马抗胸腺细胞球蛋白,在临床上对 T 细胞恶性病变有效。慢性淋巴细胞     

抗金黄色葡萄球菌的人源化单克隆抗体

本文描述了对人源化单克隆抗体Aurexis(R)的体外、体内特性的鉴定.这种单克隆抗体对金黄色葡萄球菌微生物表面组分识别黏附基质分子蛋白ClfA具有高度亲和力和特异性.Aurexis(R)够阻止ClfA与人纤维蛋白原结合,并能促进对ClfA包被颗粒的调理吞噬作用.临床前体内试验表明,在用耐新青霉素Ⅰ金黄色葡萄球菌静脉注射攻击的小鼠败血症和家兔感染性心内膜炎模型中,单剂注射Aurexis(R)能够产生显著保护作用.对19例病人进行的Ⅰ期临床研究所获得的安全性和药代动力学数据支持继续进行Aurexis(R)的Ⅱ期临床研究.     

人源化抗HER2单克隆抗体Pertuzumab

人表皮生长因子受体2（HER2）为受体酪氨酸激酶家族成员,是多种肿瘤细胞的重要生长调节因子,其过度表达对肿瘤的发生和恶性转化有促进作用,而HER2单体无活性,必须经配体结合后与自身或HER家族其他成员形成二聚体才能被激活。因此,HER2已成为肿瘤治疗研究中的一个潜在有效的靶标。目前临床上开发使用的HER2特异性靶向药物主要有两类,即人源化抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂。     

抗金黄色葡萄球菌的人源化单克隆抗体

本文描述了对人源化单克隆抗体Aurexis（R）的体外、体内特性的鉴定。这种单克隆抗体对金黄色葡萄球菌微生物表面组分识别黏附基质分子蛋白ClfA具有高度亲和力和特异性。Aurexis（R）够阻止ClfA与人纤维蛋白原结合，并能促进对ClfA包被颗粒的调理吞噬作用。临床前体内试验表明，在用耐新青霉素Ⅰ金黄色葡萄球菌静脉注射攻击的小鼠败血症和家兔感染性心内膜炎模型中，单剂注射Aurexis（R）能够产生显著保护作用。对19例病人进行的Ⅰ期临床研究所获得的安全性和药代动力学数据支持继续进行Aurexis（R）的Ⅱ期临床研究。     

人源化抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab

虽然在过去的10年里,抗CD20单克隆抗体,特别是利妥昔单抗（rituximab）的出现,极大地改善了B细胞恶性淋巴瘤的治疗效果,但该病的短期复发率仍然很高。Obinutuzumab（曾用名：afutuzumab;     

人源化单克隆抗体治疗类风湿性关节炎

以T细胞为作用靶子的单克隆抗体(McAb)对类风湿性关节炎有一定疗效,但是它的作用不能持久,这部分由于抗体免疫原性引起的治疗不足。将啮齿动物抗体转换成人源化McAb有可能解决这个问题。作者报道用人源化McAb治疗顽固性类风湿性关节炎的效果。研究对象为8例类风湿性关节炎患者,年龄32～69岁,血沉40～100mm/h,C反应蛋白(CRP)45～160mg。清晨均有关节僵硬     

完全人源化抗TNF-α单克隆抗体Golimumab

强生Centocor公司和先灵葆雅公司联合开发的完全人源化抗TNF-α单克隆抗体golimumab应用了Medarex公司的HuMAb-Mouse^TM技术，为一种每月1次皮下注射产品，最近已在其全球首个市场——加拿大以Simponi商品名获准上市，其适应证包括与甲氨蝶呤联用治疗中度至重度类风湿性关节炎、单独或与甲氨蝶呤联用治疗活动性银屑病性关节炎和用于治疗活动性关节强硬性脊椎炎。“Golimumab每月1次皮下给药，为风湿病医生及其患者提供了一种重要且方便的新的治疗选择。”     

全人单克隆抗体与人源化单克隆抗体

本文介绍了治疗性单克隆抗体（mAb）的现状和前景，鼠源性mAb由于可引起免疫反应而削弱其疗效，因而逐渐被人源化mAb所取代。但是，人源经过程繁复且费用昂贵，从而出现全人mAb取代人源化mAb的趋势。本文介绍了两种生产全人mAb的主要方法－－噬菌体显示技术和转基因小鼠，并比较了两者的优缺点。     

单克隆抗体人源化研究进展

目前单克隆抗体大多数是鼠源的，在临床重复给药的治疗过程中有许多副作用。由于技术限制，最好的解决方法就是研制人源化抗体，以代替 鼠源抗用于临床，本文概术了几种常用的异源单抗人源化的方法。     

全人单克隆抗体与人源化单克隆抗体

本文介绍了治疗性单克隆抗体(mAb)的现状和前景。鼠源性mAb由于可引起免疫反应而削弱其疗效,因而逐渐被人源化mAb所取代。但是,人源化过程繁复且费用昂贵,从而出现全人mAb取代人源化mAb的趋势。本文介绍了两种生产全人mAb的主要方法--噬菌体显示技术和转基因小鼠,并比较了两者的优缺点。     

单克隆抗体人源化研究进展

目前单克隆抗体大多数是鼠源的,在临床重复给药的治疗过程中有许多副作用。由于技术限制,最好的解决方法就是研制人源化抗体,以代替鼠源单抗用于临床。本文概述了几种常用的异源单抗人源化的方法。     

抗慢性淋巴细胞白血病新药ofatumumab

Ofatumumab(商品名ArzerraTM,也称HuMax-CD20TM)是一种针对B-细胞细胞膜上CD20分子的人源单克隆抗体。2009年10月美国FDA批准其用于治疗慢性淋巴细胞白血病。Ⅱ/Ⅲ期临床试验证明ofatumumab还可有效治疗非霍奇金淋巴瘤和类风湿关节炎。文中对ofatumumab的药效学、药代动力学、临床评价及安全性等做一综述,并对其在治疗非霍奇金淋巴瘤和类风湿关节炎中的疗效和安全性进行了简单介绍。     

人源化抗人TNFα单克隆抗体纯化工艺的优化

目的考察中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary,CHO细胞)表达的人源化抗人TNFα单克隆抗体的亲和色谱过程中的杂质洗脱工艺,优化目的蛋白洗脱工艺条件。方法以目的蛋白回收率和宿主细胞蛋白残留量为评价指标,筛选最佳的杂质洗脱缓冲液;利用实验设计方法,以纯度、洗脱峰pH值、宿主细胞蛋白残留量为评价指标,考察目的蛋白洗脱缓冲液的pH值和浓度对工艺的影响,优化目的蛋白洗脱工艺条件。结果优化后的亲和色谱工艺,在保持目的蛋白高回收率(优化前为86.5%,优化后为86.7%)的同时,可显著降低目的蛋白洗脱峰中宿主细胞蛋白残留量(由1 218×10-6降低至78×10-6),提高目的蛋白纯度(优化前为95.5%,优化后为96.6%),减轻后续纯化压力;提高了目的蛋白洗脱峰的pH值(由3.59提高到4.25),有利于目的蛋白的稳定。结论优化了人源化抗人TNFα单克隆抗体的亲和色谱工艺,本工艺有效、可行。     

人源化单克隆抗体的研究进展

最早的单克隆抗体是用小鼠得到的,所以会产生一种人抗小鼠抗体(HAMA)的免疫反应。随着抗体工程技术的发展,从小鼠得到的单克隆抗体越来越接近人类。一些嵌合性的或人源化的单克隆抗体已经被批准上市。嗜菌体表达技术和转基因动物技术的发展,使人类有可能得到完全人源化的单克隆抗体,由于可以进一步减少免疫反应的危险性,将获得更好的临床效果。     

FDA批准Gazyva治疗慢性淋巴细胞性白血病

<正>2013年11月1日,Gazyva(obinutuzumab,又名GA101)获FDA批准,联合苯丁酸氮芥(chlorambucil)化疗,用于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。Obinutuzumab是首个糖基化的II型抗CD20单克隆抗体,可以利用患者自身的免疫系统来帮助攻击癌细胞。Obinutuzumab旨在增强抗体依赖性细胞毒性作用及直接的细胞死亡诱导作用。此外,Obinutuzumab与CD20的结合,能够直接诱导细胞死亡。Gazyva的获批,是基于III期CLL11试验的     

偏头痛预防性治疗新药人源化单克隆抗体galcanezumab

偏头痛是神经系统常见疾病,全球有超过10%的人口患有偏头痛,至今未得到充分诊断和治疗。2018年9月27日FDA批准galcanezumab作为人源化单克隆抗体上市,用于成人偏头痛的预防性治疗。现对其作用机制、药动学、临床研究及安全性等做一综述。     

人源化抗CD20单克隆抗体类抗肿瘤药Veltuzumab

CD20即人B淋巴细胞表面限制性分化抗原,是一种相对分子质量为3.5×10^4的跨膜蛋白,可调节细胞周期起始和分化阶段的早期过程,并可能发挥钙离子通道作用。CD20在胚胎干细胞和祖B细胞中是测不到的,仅表达于成熟B细胞表面,且在B细胞最终分化成浆细胞时停止表达,因此有助于经抗CD20单抗治疗的B细胞恢复活性,     

用于治疗免疫性疾病的完全人源化抗IL-17单克隆抗体Secukinumab

白细胞介素IL-17是一种重要的炎症细胞因子,与炎症、肿瘤、过敏性疾病、自身免疫性疾病等的发生发展有着密切关系,在体内主要由CD4＋T细胞（如Th17细胞）产生,也可由巨噬细胞、星形细胞、     

重组人源化IgGl-K单克隆抗体Ranibizumab

研究表明：人血管内皮生长因子A（VEGF—A）可引起眼部血管新生和血管阻塞模型的新生血管形成和血管渗漏,与新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑病变（AMD）、视网膜静脉阻塞（RVO）引起的黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿（DME）的病理生理学过程有密切关系。