黄皮酰胺对清醒自由活动大鼠齿状回突触传递的影响

目的：研究黄皮酰胺对自由活动大鼠海马齿状回突触传递功能的作用。方法：采用细胞外电生理记录技术。结果：一次性施加HFS能稳定诱导出LTP并维持达5 d;(-)黄皮酰胺(8 mg.kg^-1,ig)组PS于连续给药的d 3开始明显增高,至d 5基本达最高值,连续给药7 d后停药,停药后5 d内增高的PS不见明显降低,而测试阈值呈现相反的变化;同剂量的(+)黄皮酰胺对PS和测试阈值无明显影响。结论：(-)黄皮酰胺经口给药也能在大鼠海马组织中达到影响突触传递活动的水平,提示黄皮酰胺对清醒自由活动大鼠海马齿状回突触传递的影响有手性选择性。     

(-),(+)-7-羟基-黄皮酰胺对大鼠海马齿状回突触传递功能的影响(-),(+)-7-羟基-黄皮酰胺对大鼠海马齿状回突触传递功能的影响

目的观察(-),(+)-7-羟基-黄皮酰胺(7-hydoxy-clausenamide,7-OH-Clau)对大鼠海马齿状回基础突触传递功能的影响。方法细胞外记录低频刺激(1/30 Hz,1.0 mA)引起的海马齿状回群峰电位(population spike, PS)。结果侧脑室注入脑终浓度为2×10^-6 mol·L^-1 (-)-7-OH-Clau后15,30,60 min,PS幅值比给药前均增加了30%以上,比空白对照组增加了27%～41%;而同剂量的(+)-7-OH-Clau在注射后的3个时间点上,PS幅值比给药前下降了18%～25%,比空白对照组下降了11%～20%。结论(-)-7-OH-Clau能增强大鼠海马齿状回的基础突触传递活动,而(+)-7-OH-Clau对这种活动显示出抑制作用。     

(-)黄皮酰胺的抗老年痴呆作用

目的：研究(－)黄皮酰胺对记忆障碍、神经可塑性、神经细胞凋亡和脑内蛋白磷酯酶活性的影响。方法：采用Morris水迷宫、电生理、生化学等方法以及在三种凋亡模型上观察(－)黄皮酰胺的上述作用。结果：(－)黄皮酰胺能改善β-淀粉样肽(25-35)引起的空间辨别障碍,同时提高脑皮层的胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性。在麻醉和自由活动大鼠,(－)黄皮酰胺能诱导LTP的形成和增加高频电刺激(HFS)引起的LTP的幅度。给断乳小鼠和成年大鼠口服(－)黄皮酰胺28和10 d,能使海马突触密度和苔藓神经纤维末梢发芽数增加。在三种凋亡模型上(－)黄皮酰胺均显示明显的抗细胞凋亡作用。(－)黄皮酰胺还能提高脑内蛋白磷酸酯酶Calcineurin和Calpain的活性。结论：(－)黄皮酰胺有望开发成为抗老年痴呆新药。     

(-),(+)黄皮酰胺对大鼠海马突触传递功能的不同影响

采用细胞外电生理记录法记录了低频刺激所诱发的麻醉大鼠海马齿状回颗粒细胞层群峰电位(PS)并比较了侧脑室注射(-),(+)黄皮酰胺对PS及强直刺激所诱导的长时程增强效应(LTP)作用。结果表明:低剂量(1nmol)时,(-)或(+)黄皮酰胺都对基础状态下的PS没有影响。对LTP(+)黄皮酰胺也无作用,(-)黄皮酰胺表现为增强作用;将剂量提高至4nmol时,(-)黄皮酰胺对基础PS和LTP都有增强作用且对LTP的作用表现出一定的剂量依赖性,(+)黄皮酰胺对PS仍无影响,对LTP有一定的抑制作用。提示黄皮酰胺对海马齿状回突触传递活动的作用具有光学选择性,这一结果有力地支持了(-)黄皮酰胺促智作用的行为学和神经生化学研究结果。     

黄皮酰胺β-环糊精包合物的研究

目的以β-环糊精(β-CD)对黄皮酰胺(Clausenamide,CLA)进行包合.方法采用饱和溶液法制备CLA-β-CD包合物,测定其包封率及载药量,差示热分析研究CAL-β-CD特征吸收峰,并考察其溶出度与原药粉的区别.结果 CLA-β-CD主、客分子比为2∶1,平均载药量为33.16%±0.11%,平均包合率为96.40%±0.11%,包合物10 min内药物已溶出82.7%,比原药物快3.9倍.结论 CLA-β-CD包合物可显著提高CLA的溶出速度.     

黄皮酰胺β-环糊精包合物的研究

目的以β-环糊精(βCD)对黄皮酰胺(Clausenamide,CLA)进行包合。方法采用饱和溶液法制备CLAβCD包合物,测定其包封率及载药量,差示热分析研究CALβCD特征吸收峰,并考察其溶出度与原药粉的区别。结果CLAβCD主、客分子比为2∶1,平均载药量为33.16%±0.11%,平均包合率为96.40%±0.11%,包合物10min内药物已溶出82.7%,比原药物快3.9倍。结论CLAβCD包合物可显著提高CLA的溶出速度。     

(-),( )黄皮酰胺对鼠脑内 NMDA- 受体的影响

用［３Ｈ］ＭＫ８０１放射配体竟争结合法测定了（－），（＋）黄皮酰胺对大鼠前脑，海马，皮层等部位突触膜的ＮＭＤＡＲ的作用，以探讨其促智机制。同时用饱和实验分析ｐｏ给药１０ｄ后，小鼠脑内该受体密度的变化。结果表明：（－），（＋）黄皮酰胺对脑内各部位的ＮＭＤＡ受体均无特异亲和力。但（－）黄皮酰胺在体给药１０ｄ后能使小鼠脑内ＮＭＤＡ受体密度显著增高，并呈一定的量效关系。提示黄皮酰胺的药理作用有光学选择性；（－）黄皮酰胺增加脑内ＮＭＤＡ受体密度为其促智作用提供了重要理论依据。     

手性黄皮酰胺生物转化的立体选择性

以相同的肝微粒体温孵体系对(+) 和(-) 黄皮酰胺(Cla)进行了温孵,以HPLC分析比较了代谢结果,发现(+)-和(-)-Cla所产生的主要代谢产物基本相同,但主要代谢产物在(+)-和(-)-Cla温孵体系中含量差别较大,左旋体代谢产生的CM1和CM5的量比右旋体大;CM2是左旋Cla的主要代谢产物之一,右旋体产生极小的量;而CM3是右旋Cla的主要代谢产物,左旋体产生的量较少. CM4, CM6是由CM3进一步代谢所产生的双羟基代谢产物,右旋体产生的量多于左旋体. 定量分析(+)-,(-)-Cla在肝微粒体中不同时间的代谢情况,发现(+)-,(-)-Cla在实验浓度下均为非线性动力学,二者代谢速率基本相同,不同时间代谢的立体选择性基本相同.     

(-)，(+)黄皮酰胺对乙酰胆碱酯酶的抑制作用

用Ellman比色法测定乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性， 观察(-)，(+)黄皮酰胺对小鼠脑组织海马，前脑皮层和红细胞膜AChE活性的影响， 以探索药物作用机制并比较左右旋体黄皮酰胺作用的异同.结果表明:(-), (+)黄皮酰胺对海马和皮层AChE均有抑制作用, (-)黄皮酰胺对小鼠脑皮层和海马AChE抑制的IC₅₀(95%可信限)值分别为0.31(0.27-0.36)和0.33(0.28-0.39)mmol·L^-１; (+)黄皮酰胺对小鼠脑皮层和海马AChE抑制的IC₅₀(95%可信限)值分别为0.71(0.53-0.94)和0.77(0.55-1.07)mmol·L^-１. (-), (+)黄皮酰胺对红细胞膜AChE的抑制作用是可逆性的，抑制特点属于竞争与非竞争混合型抑制， (-)黄皮酰胺的K_i值为0.26 mmol·L^-１, K_i′值为1.205 mmol·L^-１；（+）黄皮酰胺K_i值 为0.72 mmol·L^-1, K_i′值为1.856 mmol·L^-１. 提示：(-)黄皮酰胺作用强于(+)黄皮酰胺. 黄皮酰胺的抑制AChE作用存在手性选择性.     

(-),(+)黄皮酰胺对鼠脑内 NMDA- 受体的影响

用[³H]MK-801放射配体竟争结合法测定了(-),(+)黄皮酰胺对大鼠前脑,海马,皮层等部位突触膜的NMDA-R的作用,以探讨其促智机制。同时用饱和实验分析po给药10d后,小鼠脑内该受体密度的变化。结果表明:(-),(+)黄皮酰胺对脑内各部位的NMDA受体均无特异亲和力。但(-)黄皮酰胺在体给药10d后能使小鼠脑内NMDA受体密度显著增高,并呈一定的量效关系。提示黄皮酰胺的药理作用有光学选择性;(-)黄皮酰胺增加脑内NMDA受体密度为其促智作用提供了重要理论依据。     

( )和(-)一叶萩碱对大鼠海马突触传递功能的影响及其作用机制

目的　观察左旋、右旋一叶萩碱对麻醉大鼠海马齿状回基础突触传递功能的影响 ,并进一步研究其作用机制。方法　用在体记录突触传递长时程增强 (LTP)的电生理学方法 ,记录大鼠海马齿状回颗粒细胞层群峰电位(populationspike,PS)。结果　终浓度 2× 10 - 9mol·L- 1 的 ( ) ,(- )一叶萩碱对基础状态下的PS无影响 ,对HFS诱导的LTP也无增强作用。将终浓度提高至 2× 10 - 8,2× 10 - 7mol·L- 1 时 ,两种构型一叶萩碱对基础PS和HFS诱导的LTP有明显的增强作用 ,GABA能完全拮抗此作用。结论　 ( ) ,(- )一叶萩碱在相同浓度下产生相似的效应 ,它们可能通过拮抗GABA受体参与LTP的形成和维持     

右旋和左旋黄皮酰胺在大鼠体内代谢转化的研究

目的　研究黄皮酰胺在大鼠体内的代谢转化途径。方法　收集ip给药后大鼠的尿液、粪便及血液进行分析,寻找已知的代谢产物并通过HPLC-DAD和HPLC-MS分析寻找未知的代谢产物,确定大鼠体内的主要代谢途径。并通过比较(+),(-)-黄皮酰胺代谢的差异,初步研究其代谢转化的立体选择性。结果　HPLC分析发现,大鼠肝微粒体中所分离得到的6个主要代谢产物均在体内存在,(+),(-)-黄皮酰胺的代谢有明显的差异,根据MS碎片信息确定了一个新的代谢产物的结构,即N-去甲黄皮酰胺。结论　手性黄皮酰胺主要在肝脏中发生羟基化代谢反应,并有明显的立体选择性。     

(-),( )黄皮酰胺对樟柳碱引起的小鼠脑内乙酰胆碱含量降低及记忆障碍的影响

为证实黄皮酰胺体内抗记忆缺失作用是否也存在手性选择性，并且进一步探讨其作用的机制，用高效液相色谱电化学检测器法测定乙酰胆碱含量并结合行为学实验，比较了（－），（＋）黄皮酰胺对小鼠脑内乙酰胆碱含量及对小鼠记忆障碍的影响。结果表明：（－）黄皮酰胺剂量依赖性地对抗樟柳碱引起的脑皮层、海马、纹状体内乙酰胆碱含量降低，（＋）黄皮酰胺在同样剂量却无此作用。行为学实验也得到相似结果。提示：黄皮酰胺的药理作用存在手性选择性；（－）黄皮酰胺能改善樟柳碱所致的记忆障碍，这与其逆转樟柳碱引起的脑内乙酰胆碱含量降低作用相关。     

(-),(+)黄皮酰胺对樟柳碱引起的小鼠脑内乙酰胆碱含量降低及记忆障碍的影响

为证实黄皮酰胺体内抗记忆缺失作用是否也存在手性选择性,并且进一步探讨其作用的机制,用高效液相色谱 电化学检测器法测定乙酰胆碱含量并结合行为学实验,比较了(-),(+)黄皮酰胺对小鼠脑内乙酰胆碱含量及对小鼠记忆障碍的影响。结果表明:(-)黄皮酰胺剂量依赖性地对抗樟柳碱引起的脑皮层、海马、纹状体内乙酰胆碱含量降低,(+)黄皮酰胺在同样剂量却无此作用。行为学实验也得到相似结果。提示:黄皮酰胺的药理作用存在手性选择性;(-)黄皮酰胺能改善樟柳碱所致的记忆障碍,这与其逆转樟柳碱引起的脑内乙酰胆碱含量降低作用相关。     

N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺的合成研究

目的:合成心血管疾病新治疗靶点小分子白介素1受体/髓样分化蛋白88-TIR(Toll/IL-1receptor)(IL-1R/MyD88-TIR)拟似物N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺。方法:以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸羟基琥珀酰亚胺酯为原料,先合成3-甲基-2-叔丁氧羰氨基-1-吡咯烷基-1-丁酮,再合成N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,产物结构经核磁共振(NMR)和质谱(MS)确证。结果:通过2步反应合成了N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,反应总收率为81.1%,产物结构经NMR和MS证实为目标化合物。结论:该反应条件温和,操作方便,收率较高。     

(2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺的合成

目的 合成α-酮基酰胺肽类钙蛋白酶抑制剂的必需结构片段 (2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰胺（1）。 方法 以(S)-2-氨基-3-苯丙醇为起始原料,经过苄基保护、Parikh-Doering 氧化、氰化水解、酰胺化和脱保护共5步反应合成目标化合物。结果与讨论 目标化合物和中间体的结构均经1H-NMR和13C-NMR谱确证,该合成路线方法简捷,适于大量制备。     

N-(4-乙氧羰基苯基)维生素甲酰胺与维生素甲酸衍生物的毒性比较

本文比较了我所合成的N-(4-乙氧羰基苯基)维生素甲酰胺(简称RI)及N-(4-羧酸苯基)维生素甲酰胺(简称RII)与维生素甲酸及其已知衍生物Ro10-9359、Ro 11-1430及Ro 4-3780的毒性。维生素甲酸、Ro10-9359及Ro11-1430可引起维生素甲过多症等毒性。Ro11-1430对精子有抑制作用。Ro4-3780对动物体重增长有影响。RII可导致肝组织损伤和脂肪变性,对精子亦有抑制作用。RI比维生素甲酸、Ro10-9359及Ro11-1430剂量高达4倍以上,比Ro4-3780剂量高33%,比RII剂量高1倍仍未见明显毒性。     

N-(2-羟基乙基)芥酰胺对高脂血症金黄地鼠的降脂及保肝作用

高脂血症是诱发心血管疾病的主要危险因素之一,控制血脂的升高对于预防心血管疾病具有十分重要的意义。对于多数患者来说,单纯通过改善饮食结构来严格控制血脂水平是比较困难的,通常需要借助药物进行治疗。目前临床上广泛使用的降血脂药物主要包括HMG-COA还原酶抑制剂、贝特类等。研究表明,过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)激动剂具有调血脂功能,其合成配体贝特类已成为治疗高脂血症的一线药物,但长期应用易引起肝脏     

吲(口艹两)酰胺治疗高血压的观察

吲(口艹两)酰胺(Indapamide),化学名称4-氯-N-(α-甲基-1-吲哚满基)-3-磺酰氨基-苯甲酰胺,是一新的抗高血压药物,本文旨在通过对32例高血压治疗观察该药的降压效果及其对一些生化数据的影响。材料与方法一、病人选择与分组 53例确诊为原发性高血压,血压≥160/98mmHg患者,停服原用降压药物一周,再复查血压不降者。其中男18例,女35例,年龄35岁至72岁,平均55.2岁。高血压Ⅰ期13例,Ⅱ期38例,Ⅲ期2例,采取随机分组法将患者分为吲(口艹两)酰胺治疗组(32例)及安慰剂组(21例),两组病人均经病史询问,体格检查,并作心电图,胸部X线摄片,超声心动图,活动平板试验、血生化、肾功能、肝功能测定及眼底血管检查(治疗前后均由同一专科医师检查)等。     

N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N′-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺的合成、降血糖活性及药动学研究

目的 在前期发现的DPP-Ⅳ抑制剂N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(1)基础上,设计并合成N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(2),以延长半衰期,并保证其降血糖活性.方法 尝试了两种方法合成化合物2,一是对化合物1用氨化-还原法甲基化,二是用N-甲基-2-噻吩甲胺(3)与2-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)乙酰胺(4)反应制得化合物2.葡萄糖耐量实验降血糖模型研究化合物2的降血糖活性,并研究其药动学.结果 两种方法合成了化合物2,其中方法二收率较高.化合物2的降血糖活性与化合物1相当,但是半衰期延长.结论 获得了合成化合物2的较优方法,保证化合物2降血糖活性前提下,延长了半衰期.