化疗联合过继免疫细胞治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的探讨化疗联合杀伤细胞（CIK细胞）和树突状细胞（DC）过继免疫治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法78例中晚期非小细胞肺癌患者随机分成研究组38例（化疗＋过继免疫治疗）与对照组40例（化疗）,研究组采用NP方案联合CIK细胞和DC治疗,对照组采用NP方案化疗,观察两组临床疗效、毒副作用、患者生活存质量、免疫功能。结果研究组有效率（65．7％）明显高于对照组（40．0％、P〈0．05）,研究组TTP为5．3个月、MST为11．9个月（95％CI6．5—15．6个月）,对照组TrP为4．6个月、MST为10．4个月（95％CI4．5～12．1个月）,两组无显著性差异（P=0．12,P=0．15）。研究组患者生存质量及免疫功能明显高于对照组（P〈0．05）,而两组毒副作用无明显差别。结论采用化疗联合CIK细胞和DC过继免疫治疗晚期非小细胞肺癌,近期疗效较好,可以明显改善患者生活质量,延缓生存期。     

肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望

肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目.免疫细胞,包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用.其中,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰T细胞(CAR-T)技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果,如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点;NK细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用;DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗,在证明其安全无毒副作用的基础上,如何提高疗效成为关注热点.本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望.     

CIK细胞联合树突状细胞抗肿瘤作用的研究进展

树突状细胞（dendritic cell，DC）是当今肿瘤免疫治疗领域备受关注的热点之一。由DC激活的细胞免疫在机体抵御恶性肿瘤中发挥着十分重要的作用。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine—induced killer cells，CIK）是一种高效的肿瘤杀伤细胞。研究表明树突状细胞联合CIK细胞可更有效地杀伤肿瘤细胞。现就树突状细胞联合CIK细胞抗肿瘤作用的基础和临床研究进展做一综述。     

CIK细胞-肿瘤过继免疫治疗的新希望

1 概述CIK细胞（cytokine－induced killer）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3McAb、IL－2、IFN－γ、IL－1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子1,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。2 CIK细胞表型特点CIK细胞中的效应细胞CD3＋CD56＋细胞在正常人外周血中极其罕见,仅1％～5％,在体外经多因子培养28～30天,…     

CIK细胞实验研究及治疗肿瘤的临床疗效观察

目的 研究CIK细胞体外增殖特性及对CIK细胞治疗肿瘤的临床疗效观察.方法 提取外周血的PBMC,第0天加入IFN-γ,第1天加入IL-2、抗CD3单抗和IL-1培养CIK细胞,用流式细胞仪进行表型测定,并与LAK细胞进行比较;静脉输注CIK细胞对43例肿瘤患者进行治疗.结果 体外培养5 d后,CIK扩增倍数明显高于LAK细胞,表型分析发现CIK细胞中杀伤作用细胞CD8和CD3+CD56+的比例分别为70.9%和36.9%,LAK细胞为50.6%和1.63%,CIK细胞治疗肿瘤的总有效率为32.6%;治疗过程中的主要毒副反应是发热,占治疗总人数的20.9%.体温37.5～38.5℃,发热在2 h内自动缓解.结论 CIK细胞治疗肿瘤是一种安全有效的方法.     

软组织肉瘤的特异性免疫细胞治疗：困惑与希望

软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）是20岁以下人群恶性肿瘤死亡的5大原因之一,传统的治疗方法疗效不佳且患者耐受性差,而免疫治疗为攻克STS提供了新途径。STS细胞表面多种高免疫原性抗原可作为工程化T细胞的攻击靶点,过继细胞疗法（adoptive T-cell therapy,ACT）在STS中具有较大的应用潜力。靶向HER2的CAR-T细胞疗法和靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞疗法分别在临床试验中产生了临床获益,但其疗效也受到肿瘤免疫微环境的影响。STS部分肿瘤抗原在正常组织也有表达,可被CAR-T或TCR-T细胞错误攻击而引起严重的毒副作用。为进一步增强ACT治疗STS的有效性和安全性,联合免疫检查点抑制剂的综合治疗、CAR-T设计中导入自杀基因等新治疗策略已进入STS的临床治疗。随着二代测序技术的进步,对STS各亚型免疫学性质有了更深入的研究,对免疫治疗在STS中的应用会更加“特异性”和“个体化”。     

肿瘤树突状细胞疫苗治疗的临床研究进展

树突状细胞(Dendritic cell,DC)作为功能最强的抗原递呈细胞,具有摄取、加工抗原、以MGC-Ⅰ、Ⅱ类肽结合物的形式递呈抗原的能力,在天然免疫和获得性免疫中都发挥着极其重要的作用.     

准确把握肿瘤免疫治疗发展趋势，促进我国肿瘤免疫治疗规范健康发展

从肿瘤免疫概念的提出到肿瘤免疫治疗的临床应用,经历了近百年的积累与沉淀,肿瘤免疫治疗终于从辅助性肿瘤治疗方式发展为目前公认的最有潜力治愈恶性肿瘤的手段。自2011年开始,多种免疫检测点阻断剂和靶向性免疫细胞药物在多种恶性肿瘤治疗中取得了良好的临床疗效,极大地推动了肿瘤免疫治疗的临床前研究和临床应用。笔者通过对世界以及中国的肿瘤免疫治疗现状分析,简要论述了肿瘤免疫治疗发展趋势、面对的问题和相应的应对措施。     

从树突状细胞到活化的B细胞:肿瘤免疫治疗的新方向?

在肿瘤免疫治疗领域，自从1992年肿瘤免疫共刺激学说建立以来，抗原递呈细胞(APC)在肿瘤免疫治疗中的地位受到重视，其中树突状细胞在肿瘤治疗的研究取得了明显的进步；有关肿瘤抗原的研究也获得一定成果，RNA作为肿瘤抗原的优势已经显露。在国外，由于已经认识到树突状细胞在亚群及制备上存在许多问题，临床应用难度大、成本高，建     

Exosomes的生物学特性及抗肿瘤作用研究现状

早在1981年,Trams等[1]在正常细胞和肿瘤细胞的培养上清液中发现并描述了1种囊泡结构,6年后Johnstone等[2]从网织红细胞的培养上清液中分离纯化了这种囊泡状沉淀物,并命名为Exosomes。但直到最近几年有关Exosomes基础与临床的研究才得到更多的关注,这主要归因于它在抗肿瘤方面有着广阔的开发前景。现综述如下。1Exosomes的定义和生物学来源Exosomes是包含了至少10种必要组分的蛋白复合物,最早用于描述网织红细胞发展成为成熟红细胞过程中所释放的小囊泡[2]。成熟红细胞以Exosomes的形式将功能所不需要的浆膜蛋白排出细胞外。电镜研究显示…     

大肠癌治疗中EGFR耐药相关分子

随着医学分子生物学技术的发展和对大肠癌分子发病机制的深入研究,以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)为靶点的分子靶向治疗在大肠癌的治疗中作用显著.其中,以西妥昔单抗和帕尼单抗为代表的抗EG-FR单抗为大肠癌患者带来了福音,EGFR过表达的患者对EGFR单抗治疗敏感、疗效显著,但无论近期疗效如何,患者最终都不可避免的产生耐药性及病情进展.因此,了解抗EGFR单抗耐药机制有利于指导大肠癌患者的临床治疗.     

DC-CIK免疫细胞治疗晚期乳腺癌患者的临床疗效

目的:观察自体DC联合CIK细胞治疗晚期乳腺癌患者的安全性及临床疗效,并分析相关预后因素.方法:回顾性分析2011年8月至2014年12月在解放军第81医院进行DC-CIK细胞治疗的42例晚期乳腺癌患者临床资料,采用实体瘤疗效评价标准评价近期疗效,并观察DC-CIK细胞治疗的安全性.分析患者生存期,评价远期疗效,单因素及多因素分析预后因素,并采用配对t检验分析患者治疗前后免疫功能.结果:42例晚期乳腺癌患者经DC-CIK细胞治疗后,客观缓解率为38.1％ (16/42),疾病控制率为61.9％ (26/42);1年生存率为59％,2年生存率为48％,3年生存率为48％;肿瘤标记物CA153治疗后显著性降低;外周血淋巴细胞亚群除辅助性T细胞(CD3+ CD4+)水平显著性升高外,其他淋巴细胞亚群无显著性变化.单因素分析结果显示,肿瘤部位(P=0.012)、治疗前CA153水平(P=0.000)是DC-CIK细胞治疗预后的影响因素;多因素分析结果显示,治疗前CA153水平(P=0.003)是DC-CIK细胞治疗的独立预后因素.结论:晚期乳腺癌患者经DC-CIK细胞治疗后,无明显不良反应,可能提高患者长期生存率,产生临床获益,安全可行.     

The standardized development method of the Japanese guidelines for cancer screening

Background: To reduce cancer mortality, effective screening should be implementedproperly. In Japan, the Research Group for Cancer Screeningdeveloped screening guidelines; however, the development processwas not well established. Methods: Based on the development processes of other guidelines, an originalmethod, unique to Japan, was established to develop the Japanesecancer screening guidelines. Results: The guideline development process involved the following steps:topic selection, development of the analytic framework, systematicliterature review, translation to recommendations, consultationand publication. Mortality reduction related to cancer screeningwas evaluated using both direct and indirect evidence. To selectappropriate articles, an analytic framework for cancer screeningprogram with key questions was developed. Direct evidence wasdefined as a single body of evidence that established the linkagebetween screening and health outcomes such as mortality andincidence. The use of indirect evidence to determine the levelof evidence was limited to situations where test accuracy couldbe compared with that of a method whose evidence was supportedby randomized, controlled trials. Eight levels of evidence weredefined based on the study design and quality. The benefitsof each screening modality were determined based on the levelof evidence according to the results of the systematic review.Balancing the benefits and harms, five grades of recommendationwere formulated for population-based and opportunistic screening.After organized consultations, three types of guidelines werepublished. Conclusion: We developed a unique, standardized method for developing cancerscreening guidelines in Japan. Based on this process, previouslydeveloped cancer screening guidelines have been revised.     

晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗的研究进展

肺癌是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占85％以上.随着精准医疗的出现和高通量测序技术的进步,晚期NSCLC可治疗的靶点明显增多,再加上新药上市速度的不断加快,靶向治疗己成为一线治疗方式.应用针对EGFR、ALK和ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制剂已经将晚期NSCLC的PFS突破了18个月;抗PD1的单克隆抗体一线治疗的PFS也达到了10.3个月,联合化疗后PFS可延长至13个月.一些临床较少应用的靶点,如BRAF、MET、RET和HER2在指南中也建议检测,并推荐了相应的靶向药物.本文将晚期NSCLC一线靶向治疗药物(免疫检查点抑制剂、间变淋巴瘤激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、ROS1抑制剂、血管生成抑制剂等)应用的相关临床研究进展进行综述.     

检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

近年来,非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)在手术、放疗、化疗等方面均取得了很大进展,但NSCLC患者5年生存率仍只有15%,因此探索NSCLC新的治疗模式尤为重要。免疫治疗以其低毒、高效等特点成为当前肿瘤治疗的重要手段。检查点抑制剂作为新型抗肿瘤免疫治疗药物,通过阻断T细胞的负性信号传递使其大量活化增值,增强机体的抗肿瘤免疫功能,显现出了良好的抗瘤效果。目前,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)及其受体PD-L1、淋巴细胞活化基因-3分子(lymphocyte activation gene-3,LAG-3,CD223)和T细胞免疫球蛋白3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule 3,TIM-3)等分子的抑制剂均在NSCLC中开展了广泛的研究。在治疗NSCLC的临床试验中,检查点抑制剂Ipilimumab、Nivoluma等取得了一定的成功,前景值得期待。     

疫苗治疗多发性骨髓瘤的研究进展

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞恶性肿瘤,约占血液系统恶性肿瘤的10％.传统大剂量化疗及自体干细胞移植提高了患者的生存率,近十年来新型药物的出现也极大地延长了患者的OS;然而,化疗毒性作用及移植相关死亡率也不容忽视.在现有的治疗手段下,大部分MM患者最终会复发耐药而死亡,因此亟需寻找新的治疗方法.肿瘤免疫治疗在控制骨髓瘤方面有极好的前景,可能为MM患者提供除传统化疗之外的新的治疗选择.治疗性疫苗可通过诱导免疫应答以清除骨髓瘤细胞,大量研究着眼于研发可产生骨髓瘤特异性免疫的肿瘤疫苗,目前许多疫苗正处于临床试验阶段,并已经开始呈现出令人欣喜的结果.本文就MM疫苗的最新主要研究进展进行综述.     

黑素瘤干细胞样细胞及其靶向治疗研究进展

近年来,黑素瘤的免疫治疗取得了较大的突破,提高了其临床疗效,成为当前研究热点.大量研究发现,黑素瘤中存在干性细胞,它们具有特殊的分子表型、信号通路和肿瘤微环境,与肿瘤的增殖、侵袭、转移、复发和放化疗抵抗等密切相关,参与黑素瘤的发生发展.令人感兴趣的是,黑素瘤干细胞样细胞(melanoma tumor stem-like cells,MTSCs)代表了难治性和耐药性肿瘤细胞的主体,针对MTSCs的免疫治疗显示出较好的临床疗效和远期预后,成为黑素瘤免疫治疗的新方向.本文主要综述黑素瘤干细胞样细胞特异性表面标记分子及其分选方法、异常信号通路特征、免疫耐受性肿瘤微环境及其相关靶向免疫治疗的新进展,以期为研发黑素瘤免疫治疗新方法提供理论指导.     

Gene therapy and cell therapy for the management of radiation damages to healthy tissues: Rationale and early results

Nowadays, ionizing radiations have numerous applications, especially in medicine for diagnosis and therapy. Pharmacological radioprotection aims at increasing detoxification of free radicals. Radiomitigation aims at improving survival and proliferation of damaged cells. Both strategies are essential research area, as non-contained radiation can lead to harmful effects. Some advances allowing the comprehension of normal tissue injury mechanisms, and the discovery of related predictive biomarkers, have led to developing several highly promising radioprotector or radiomitigator drugs. Next to these drugs, a growing interest does exist for biotherapy in this field, including gene therapy and cell therapy through mesenchymal stem cells. In this review article, we provide an overview of the management of radiation damages to healthy tissues via gene or cell therapy in the context of radiotherapy. The early management aims at preventing the occurrence of these damages before exposure or just after exposure. The late management offers promises in the reversion of constituted late damages following irradiation.     

间充质干细胞在骨髓增生异常综合征发生发展中的作用

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是以骨髓无效造血并伴有向急性髓系白血病转化风险为特点的一组造血系统肿瘤性疾病.肿瘤细胞的识别并清除,不仅需要肿瘤特异性T细胞的产生,还需要免疫细胞能够在肿瘤微环境中增殖以增加免疫细胞的数量从而控制肿瘤细胞.肿瘤细胞免于T细胞的清除说明MDS肿瘤细胞周围存在免疫抑制性微环境,其中,间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)促进MDS免疫抑制性微环境的形成,若能克服MSC对T细胞的抑制,将能促进免疫治疗改善MDS的治疗效果.笔者对近年来MSC(MDS-MSC)抑制T细胞在骨髓微环境中的增殖和效应功能、促进调节T细胞分化的研究进展进行回顾.