G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展

G蛋白偶联受体119 (GPR119)是治疗2型糖尿病有希望的靶点,它既可以直接促进胰岛素的分泌,也能够通过刺激葡萄糖依赖性GIP/CLP-1的释放间接增加胰岛素的分泌,而不引起低血糖。小分子GPR119激动剂具有显著的作用优势,使其成为开发2型糖尿病药物的研究热点之一。本文对近五年基于GPR119靶点的抗糖尿病活性小分子进行综述。     

G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展

G蛋白偶联受体119(GPR119)是近年来发现的治疗糖尿病药物的重要靶标。该受体激动后,既能升高血浆中GLP-1水平又能增加胰岛素的分泌,近年来受到世界多个制药公司的重视,开发了多个GPR119激动剂,部分已经进入临床研究。本文对GPR119激动剂近年来的研究进展做一综述。     

G蛋白偶联受体组成性活性及反向激动剂研究进展

G蛋白偶联受体（GPCR）是受体中家族成员最多的一大类，其活性涉及体内绝大部分的生理功能，在药物研发过程中是主要的药物作用靶标。研究表明，GPCR及其突变体在缺乏配体结合的情况下，能自发地产生一定程度的内在活性，即GPCR的组成性活性（constitutive activity）；其相应的反向激动剂与GPCR结合能降低受体的组成性活性，在药物治疗学上具有重要意义。愈来愈多的实验表明，GPCR组成性活性及反向激动剂的研究具有广阔和实际的应用前景，对其进行深入研究在受体学说领域和药物研发过程中具有重要理论意义。     

G蛋白偶联受体119激动剂MBX-2982的合成

目的改进G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂MBX-2982的合成工艺。方法以4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯为起始原料,经过硫代、缩合、醚化、脱Boc保护以及取代反应制得MBX-2982。结果与结论经5步反应合成目标化合物MBX-2982,其结构经1H-NMR及MS谱确证。对多步反应条件进行了工艺考察及优化,总收率为42.8%(以4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯计),高于文献收率(30.8%)。     

靶向G蛋白偶联受体高通量药物筛选技术研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR)是临床广泛应用药物的主要靶点之一。靶向GPCR的高通量药物筛选新技术不断涌现,为发现高效、高选择性、低毒的药物提供可能,并使选择合理的GPCR药物筛选策略显得尤为重要。本文综述了靶向GPCR药物高通量筛选相关技术及策略的研究进展,主要包括基于GPCR受体配体结合、第二信使、β-arrestin、调控元件报告基因、内化、聚合体及变构调节剂等方面的高通量药物筛选技术,以及相关技术的代表性商品化产品以供参考。     

针对G蛋白偶联受体的药物筛选新方法

G蛋白偶联受体（GPCR）为具有7个跨膜螺旋的蛋白质受体，是人体内最大的蛋白质家族，其为极重要的药物靶点。本文针对GPCR的固有激活和变构效应的药物筛选模型开发新进展和高内涵药物筛选新技术进行综述。     

啤酒酵母等表达的G蛋白偶联受体在药物高通量筛选中的应用

G蛋白偶联受体具有重要的生理功能和病理意义,已成为一类重要的药物靶点。针对靶标G蛋白偶联受体从大量化合物中筛选出理想的药物,就需要开发特异且灵敏的高通量筛选体系。真核酵母细胞具有易操作、培养条件简单稳定、基因组学研究透彻、外源蛋白表达工具丰富多样、检测分析方法成熟等优点,使它成为一种理想的药物筛选工具。文章对酵母表达G蛋白偶联受体用于构建药物高通量筛选模型的研究现状和发展前景做综述。     

k阿片激动剂的致心律失常作用涉及百日咳毒素敏感的G蛋白机制

目的：探讨百日咳毒素（ＰＴＸ）敏感的Ｇ蛋白是否介导ｋ阿片激动剂的心脏效应，方法：应用离体大鼠心脏Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ灌流模型观察ｋ阿片激动剂Ｕ５０４８８Ｈ的心脏作用并探讨其可能机制。结果：研究结果表明：Ｕ５０４８８Ｈ可导致心律失常，降低心率，心肌收缩力量和冠脉流量；ＭＲ２２６６和百日咳毒素（ＰＴＸ）预处理后，可取消Ｕ５０４８８Ｈ的致心律失常作用，但不能取消其降低心肌收缩力量和冠脉流量的作用，结论     

GPCR-Gα融合蛋白及其在oGPCRs配基筛选中的应用

GPCRGα融合蛋白是近几年用于受体研究的新颖手段之一,它的表达确保了受体与G蛋白之间1∶1的化学计量关系、空间位置上的邻近性及适宜于高通量的配基筛选,使其为孤儿G蛋白偶联受体提供了一种新的研究策略,将在孤儿受体的配基筛选中发挥重要作用,对研发以oGPCR为作用靶点的新药产生积极意义。     

G蛋白偶联受体：激活B类GPCR的新开关

胰高血糖素样肽1（GLP1）受体属于难以被小分子药物靶向作用的G蛋白偶联受体（GPCR）。Bjerre-Knudsen等发现了一个能刺激胰高血糖素依赖性胰岛素释放的小分子GLP1受体激动剂，这可能对研究治疗糖尿病的口服GLP1激动剂有帮助。     

G蛋白信号蛋白的调节剂：新的多功能药物靶点

G蛋白信号调节（RGS）是蛋白新近发现的能调节G蛋白功能的蛋白家族。RGS能通过加速鸟苷三磷酸（GTP）水解抑制G蛋白信号，即其GTP酶活化蛋白（GAP）功能。此外，RGS还能通过其RGS区域和非RGS区域产生非GAP功能。此类蛋白的组织分布特异，受到信号传递物质的调节并能在活细胞产生特定功能，也因而 而成为新的药理和治疗靶点。以RGS蛋白为靶点的药物分为5类：增强内源性激动剂功能的药物；阻断外源性G蛋白偶联受体（GPCR）激动剂脱敏的药物；增强外源性激动剂功能的药物，RGS蛋白效应器信号抑制剂；RGS激动剂。     

烟酸受体GPR109a及相关激动剂的研究进展

烟酸是临床应用几十年的降血脂药物,近年来研究发现,烟酸作用于G蛋白偶联受体109a（GPR109a）和GPR109b,该受体主要在脂肪细胞和多种免疫细胞中表达。烟酸受体的发现以及对相关不良反应作用机制的研究为寻找活性更强、不良反应较小的降脂药物开启了一条新的途径,为相关心血管疾病及糖尿病并发症的治疗提供了新的思路。本文对以GPR109a为靶标的药物研究成果进行综述。     

微生物来源的中枢神经系统受体拮抗剂或激动剂的研究--活性菌株的筛选

本文以体外受体结合试验为生物评选方法,以中枢神经系统8种受体(5-HT1,5-HT2,5-HT3,D1,BDZ,β,GABA,Glu)为评价指标,对15株真菌和12株放线菌在9种不同培养基条件下的代谢产物进行评选,并结合薄层层析得到A1、B1、B3、C11号4株阳性菌株,它们的代谢产物分别对5-HT1;5-HT1、5-HT2、D1;5-HT3;5-HT1、D1和β受体有不同程度的抑制作用.     

毒蕈胆碱M_1受体激动剂的高通量筛选模型

目的　建立毒蕈碱样胆碱M1 受体激动剂的高通量筛选模型 ,以此模型进行M1 受体激动剂筛选。方法　将M1 受体基因质粒 (M1 /pCDNA3 1 )与报告基因质粒 (3×CRE/ 3×MRE/SRE LUC)按 1∶5的比例共转染HEK2 93 ,建立了一个稳定的M1 受体激动剂报告基因筛选细胞株。配体与细胞表面M1 受体结合后 ,激活相应的信号通路 ,调节报告基因的表达 ,通过测定荧光酶素报告基因表达水平的变化 ,评估配体激活M1 受体的生物活性。结果　通过对筛选条件 ,如细胞数目、荧光素酶表达时间、底物浓度的优化 ,建立了可靠的筛选方法 ,并对多种抗衰老中药水提物进行了筛选 ,找到 3种对M1 受体有活性的中药。结论　该系统能准确、稳定、有效地应用于M1 受体激动剂的高通量筛选     

G蛋白偶联受体变构调节作用的研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)是极为重要的药物靶点,提高靶向GPCRs药物的选择性和高效性仍是新药研发必须面对的关键性问题。GPCRs变构调节的研究结果表明,其变构作用机制和调节位点存在着复杂的多样性。GPCRs变构调节作用的研究可能会为受体亚型高选择性和高效性新药的研究提供新的契机。该文总结、归纳了近年来GPCRs变构调节作用的研究进展,以便较全面地了解GPCRs变构调节机制及其生物学意义。     

阿片受体脱敏作用中G蛋白偶联受体激酶和arrestin的研究进展

临床上,许多病人使用阿片类药物来缓解疼痛,但由于反复或长期使用导致的耐受和依赖而限制其应用。长期使用阿片受体激动剂会导致受体本身适应性变化,称为阿片受体的脱敏(desensitization),包括受体与G蛋白脱偶联、受体内吞和下调[1]。阿片受体的脱敏是其信号途径调节的重要机制,与耐受的形成密切相关。越来越多的研究显示,G蛋白偶联受体激酶(G protein coupled receptor kinases,GRKs)所介导的受体磷酸化,以及β-arrestin的结合与阿片受体脱敏之间具有密切关系,提示了GRKs和arrestin在调节阿片受体脱敏中具有关键性作用。本文综述了GRK…     

G蛋白偶联受体二聚化研究进展

G蛋白偶联受体(GPCR s)是最大的细胞膜受体家族,具有七螺旋跨膜肽段结构。近年来,越来越多的研究认为这些受体以二聚体的形式参与调节生理活动,对信号识别及转导有重要作用。随着生物技术及分子生物学的发展,GPCRs二聚体研究已取得了很大的进展。该文就这些方面及同源、异源二聚体对受体结合及信号转导的重要作用作一简述。     

基于报告基因检测的β3肾上腺素受体激动剂筛选模型的建立与应用

目的：建立基于双荧光素酶报告基因检测的β3肾上腺素受体（β3-AR）激动剂筛选模型,并用于β3-AR激动剂的筛选。方法：应用免疫细胞化学法鉴定β3-AR在β3-CHO细胞上的稳定表达,并将pCRE-luc质粒与pRL-TK质粒共同瞬时转染β3-CHO细胞,建立一种基于双荧光素酶报告基因检测的β3-AR激动剂筛选模型。通过检测报告基因萤火虫荧光素酶与海肾荧光素酶活性的比值,来间接反映配体对β3-AR的激动活性。并以β-AR激动剂异丙肾上腺素刺激对模型的有效性进行验证,在此基础上以此模型对20种新化合物的β3-AR激动活性进行筛选。结果：β3-CHO细胞经免疫细胞化学法鉴定有特异性受体蛋白表达。通过将两个报告基因质粒转染该细胞后,与加入溶剂对照相比,加入异丙肾上腺素可显著促进荧光素酶报告基因的表达,表明该模型有效、可靠。以此模型从20个化合物中初筛出8个活性较强的β3-AR激动剂。结论：本研究建立了基于双荧光素酶报告基因检测的β3-AR激动剂筛选模型,并以此模型筛选发现了几个活性较强的β3-AR激动剂。