N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物的合成及其AT_1受体拮抗活性研究

目的:寻找活性强、作用时间长的新型非肽类AT1受体拮抗剂。方法:以替米沙坦(telmisartan)为原型物,根据分子-受体结合模型的研究结果对其进行结构优化:运用生物电子等排原理,用苯基吡咯代替联苯结构,在此基础上将羧基与四氮唑两种酸性基团的作用进行比较;改变苯并咪唑2-位亲脂性侧链的长度;在苯基吡咯5-位引入吸电子取代基,共设计了3类结构新颖的N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物,并完成了12个目标化合物的合成。通过测定目标化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的能力评价了其对AT1受体的拮抗活性。结果:目标化合物均未见文献报道,其结构经MS、IR1、H NMR和元素分析确证,其中化合物Ⅰd的AT1受体拮抗活性大于先导物替米沙坦。结论:Ⅰd具有进一步的研究价值。     

3-胺基苯丙酮、1-苯基-3-胺基丙醇类化合物的合成及其生物活性

本文合成了10个3-胺基苯丙酮(Ⅴ_(a-e))及1-苯基-3-胺基丙醇(Ⅵ_(b-e'))类新化合物。初步药理实验表明:Ⅴ_(a-e)均具有不同程度的正性肌力作用,其中Ⅴ_a的PEC_(50)为4.3±0.7(%),Ⅵ_(b-e')均具有较弱的负性肌力作用,其中Ⅵ_d还具有较强的利尿作用。     

3-胺基苯丙酮、1-苯基-3-胺基丙醇类化合物的合成及其生物活性

本文合成了10个3-胺基苯丙酮(Ⅴ_(a-e))及1-苯基-3-胺基丙醇(Ⅵ_(b-e'))类新化合物。初步药理实验表明:Ⅴ_(a-e)均具有不同程度的正性肌力作用,其中Ⅴ_a的PEC_(50)为4.3±0.7(%),Ⅵ_(b-e')均具有较弱的负性肌力作用,其中Ⅵ_d还具有较强的利尿作用。     

3-[(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴)苯基]丙烯酸的合成

目的：合成3-[（3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴）苯基]丙烯酸。方法：以香草醛为原料，经溴代、Knoevenagel反应、乙酰化得到目标化合物。结果与结论：目标化合物结构经元素分析、IR的验证，其未见文献报道。     

4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮的合成和体外抑癌活性

目的合成目标化合物4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮,并筛选其体外抑癌活性。方法采用苯硫基甲烷和乙酰氯在无水A lC l3催化下经Friedel-Crafts反应得对甲硫基苯乙酮,然后在钨酸钠存在下用30%H2O2氧化得4-甲磺酰基苯乙酮,无须纯化,再经溴化,最后用苯乙酸钠或苯乙酸在碱性条件下经“一勺烩”成酯、环合,得到目标产物,其中氧化与溴代两步无须纯化。结果采用本工艺制得了4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮,总收率可达55%。初步抑癌活性试验结果表明,目标化合物对人肝癌细胞Bel-7402和人口腔上皮癌细胞KB IC50均>10μmol.L-1。结论本工艺路线设计合理,反应简便,条件温和,适合大规模工业化生产。     

N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的 :研究 5 甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1 受体拮抗活性。方法 :由取代苯胺通过环合、取代和胺解等反应合成目的物 ;测定目的物体外α1 受体拮抗活性。结果 :合成了 14个新化合物 ,其结构经IR ,1HNMR和ESI MS质谱确证 ;化合物WBⅠ 2、WBⅠ 3、WBⅠ 4、WBⅠ 8、WBⅠ 9和WBⅠ 14对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用 (抑制率大于 5 0 % )。结论 :初步生物活性测试表明 ,所合成的化合物活性 (pA2 )低于阳性对照药哌唑嗪。     

3-取代哌嗪-6-取代苯基哒嗪的合成及抗惊活性的研究

由芳香醛与吗啡啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α、β不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-劳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化及氨解可得3-氨基-6-芳基哒嗪。本文应用此法合成了15个3-取代哌嗪-6-取代苯基哒嗪类化合物,并初步测定了它们的抗惊(MES)活性。     

4-(3-磺酰基苯基)氨基-6-甲酰基吡咯并［2,3-d］嘧啶类化合物的设计、合成与生物活性

以JAK2抑制剂baricitinib和fedratinib为先导化合物,运用分子杂交药物设计原理,设计并合成了17个以4-(3-磺酰基苯基)氨基-6-甲酰基吡咯并［2,3-d］嘧啶(3)为母核、结构新颖的目标化合物,并通过JAK2激酶和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)诱导的TF-1细胞对所合成的化合物进行了活性测试。结果显示,多数化合物具有JAK2抑制活性,其中化合物(31)表现出较好的JAK2激酶活性(IC₅₀=0.009 μmol/L)和GM-CSF诱导的TF-1细胞抑制活性(IC₅₀=0.136 μmol/L),表明该化合物具有潜在的研发价值。     

新型三氟甲基查耳酮类衍生物的设计、合成及体外抗宫颈癌活性

查耳酮类化合物是一种多酚类黄酮物质,具有多种药理活性,毒性较低。本研究以天然甘草查耳酮母核为先导化合物骨架,设计合成了15个新型三氟甲基查耳酮类衍生物（3a ~ 3o）。目标化合物结构经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS进行确认。采用MTT法测定化合物3a ~ 3o、甘草查耳酮、顺铂和Nutlin3a对SiHa、HeLa、C-33A等3种人宫颈癌细胞和H8、HaCaT等两种正常细胞的增殖抑制活性,并进行构效关系分析;采用Transwell法和流式细胞仪法评价目标化合物抑制癌细胞迁移侵袭、促凋亡、阻滞细胞周期的能力。通过分子对接技术研究目标化合物与Akt-MDM2-p53通路中MDM2蛋白的结合特征。结果显示,目标化合物对3种宫颈癌细胞的增殖具有不同程度的抑制活性。其中,化合物3n对HeLa细胞的活性最强（IC₅₀ = 11.69 μmol/L）,明显优于先导化合物,并对两种正常细胞的毒性较低;化合物3n能显著抑制HeLa细胞的迁移和侵袭,诱导癌细胞凋亡,并将细胞周期阻滞在G₂/M期。分子对接结果显示,化合物3n能与MDM2蛋白有效结合（结合能为-38.1 kJ/mol）,具有抑制MDM2蛋白作用。本研究为新型有效低毒的查耳酮类抗肿瘤候选药物筛选提供了实验依据。     

新型蜀羊泉碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

蜀羊泉碱是一类来源于白英的甾体生物碱,具有多种生物活性。本文通过对其C-3位羟基、E环和F环进行结构修饰,合成了10个蜀羊泉碱衍生物,并对人前列腺癌细胞PC-3进行了体外癌细胞增殖抑制实验。体外实验显示部分化合物对人前列腺癌细胞PC-3有较好增殖抑制作用,其中化合物 19 活性最好,其IC ₅₀为（4.8±0.9）μmol/L。     

N-杂环取代苯并呋喃衍生物的合成及抗肿瘤活性

为了寻找具有抗肿瘤活性的新型分子,以苯并呋喃为基础,在分子中引入N-杂环片段进行优势结构重组。以水杨醛与2-溴-4′-氟苯乙酮为原料,经取代、缩合反应后,与N-杂环化合物反应,合成10个新型N-杂环取代的苯并呋喃衍生物(2a~2j),其结构经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证。采用MTT法初步测试了目标化合物体外抗肿瘤(HeLa,A549和H1975)活性,结果表明化合物2a、2f和2j均表现出较好的抑制活性,值得进一步深入研究。     

叶酸-白蛋白包覆阳离子纳米脂质载体的制备及体内外评价

合成叶酸-白蛋白靶向材料,通过薄膜分散法制备白蛋白包覆阳离子脂质纳米载体(BSA-cNLCs)和叶酸-白蛋白包覆阳离子脂质纳米载体(FA-BSA-cNLCs)。对两者粒径、外观、包封率、载药量、体外细胞摄取、血液和肿瘤药代动力学和药效学进行考察。结果表明,BSA-cNLCs和FA-BSA-cNLCs粒径分别为81.4和79.8 nm,Zeta电位分别为+5.12和+3.74 mV,透射电镜照片表明两者均为圆整的类球形结构。两者紫杉醇包封率都大于97%,载药量在3.7%左右。体外细胞试验证实,高表达叶酸受体的SKOV3对FA-BSA-cNLCs的摄取显著高于BSA-cNLCs,说明FA-BSA-cNLCs对SKOV3具有明显的靶向性。血液及肿瘤药代动力学显示两者体内药代动力学行为无明显差异,证实表面修饰叶酸不影响制剂的体内行为。药效学试验显示,BSA-cNLCs和FA-BSA-cNLCs抑瘤率分别为72.08%和80.75%。可见FA-BSA-cNLCs在一定程度上提高了体内外抗肿瘤疗效,在肿瘤的治疗中具有较好应用前景。     

嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌协同抑制痢疾杆菌的活性研究

以嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌为研究对象,用琼脂扩散法检测其纯培养和共培养后的发酵液对福氏痢疾杆菌的体外抑菌活性。结果表明,嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌共培养液对福氏痢疾杆菌具有良好的协同抑制作用,其共培养液抑菌作用较嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌纯培养,其抑菌作用分别增强了17.2%和22.4%。同时,嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌存在共生关系,共培养后生物量可达4.27 g/L(干重),较嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌纯培养生物量分别提高6.0%和30.6%,且共生可使产酸增多,从而达到协同抑菌效果。对福氏痢疾杆菌黏附人结肠腺癌Caco-2细胞的研究表明,嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌能协同抑制福氏痢疾杆菌对Caco-2细胞的黏附,Caco-2与混合益生菌、嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌共孵育的组别,其福氏痢疾杆菌的相对黏附率分别降低了84.2%,81.2%和75.8%,相对应的Caco-2细胞的活力分别提高了22.9%,12.5%和11.5%。本研究首次发现两种益生菌嗜酸乳杆菌和酪酸梭菌具有共生关系,并且在体外能够协同抑制肠道致病菌福氏痢疾杆菌的生长和黏附,对于由福氏痢疾杆菌引起的细菌性痢疾治疗具有临床应用前景。     

阿霉素聚合物胶束的制备及其体外特性评价

优化阿霉素(DOX)全反式维甲酸(ATRA)修饰低分子量肝素纳米粒的载药工艺,并系统评价载药胶束的体外特性。用全反式维甲酸修饰低分子量肝素(LMWH)合成LMWH-ATRA聚合物(LHR),采用透析法制备DOX载药胶束(DOX/LHR),并测定其粒径、Zeta电位、载药量和包封率;考察DOX/LHR胶束在不同pH条件下的体外释放特性,以及MCF-7细胞对其摄取情况;采用流式细胞凋亡法评价DOX/LHR胶束诱导MCF-7细胞凋亡的作用。结果表明,LHR聚合物胶束能高效包载DOX,载药量最高可达18.7%,包封率为78.8%,粒径为112.1~153.0 nm,荷负电;体外释放动力学研究显示,在pH 4.5,DOX/LHR胶束具有更快的释药速度;体外细胞实验表明,DOX/LHR胶束易被MCF-7细胞摄取,从而诱导MCF-7细胞凋亡。因此,LHR聚合物是DOX的优良载体,制备的DOX/LHR胶束具有良好的理化性质及体外抗肿瘤特性,其成功制备将有助于提高DOX的抗肿瘤作用。     

阿朴吗啡衍生物的合成及生物活性

目的:合成高稳定性的能提高碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)活性的阿朴吗啡衍生物。方法和结果:以左旋阿朴吗啡盐酸盐为原料,以酰氯为酰基化试剂合成阿朴吗啡酯类衍生物;以碘代烷为烷基化试剂合成阿朴吗啡醚类衍生物。产物结构经1H NMR、元素分析确证。对其中3个衍生物进行了促进FGF-2活性的试验。结论:此方法原料易得,反应条件温和,得到的产物有较明显的生物活性。     

达比加群酯纳米乳的制备及体外评价

为改善难溶弱碱性药物达比加群酯的生物利用度,制备达比加群酯水包油型纳米乳并对其进行体外质量评价。通过测定达比加群酯在油性溶媒中的溶解度和绘制伪三元相图筛选出油相、乳化剂和助乳化剂;在此基础上以粒径和稳定性为评分指标,采用正交试验设计进一步优化达比加群酯纳米乳的处方和工艺。对达比加群酯纳米乳的形态、粒径、Zeta电位、包封率和稳定性进行考察。实验结果为:达比加群酯纳米乳系统为油酸/中链甘油三酯/聚氧乙烯氢化蓖麻油/乙二醇单乙基醚/水;该纳米乳的粒径为(57.5±0.2)nm、电位为-(20.9±1.4)mV、包封率为(85.2±1.0)%,且在室温下储存3个月后,其粒径、稳定常数和药物含量均未发生显著变化。结果表明:通过处方和工艺的优化后,可制备得到澄清透明、粒径均一、稳定性良好的达比加群酯纳米乳,这为提高达比加群酯及其他难溶碱性药物的生物利用度提供了新的研究思路。     

异甜菊醇衍生物的合成及抗肿瘤活性

对异甜菊醇C-环、D-环进行结构修饰与改造,同时将其C₁₉-COOH成酯,设计并合成了 9个未见文献报道的新化合物(5~13),所有目标化合物的结构均经ESI-MS,IR,¹H NMR确定。采用MTT法测试了目标化合物对HCT116,Huh7,SW620及HepG2等细胞的抗肿瘤活性。初步研究结果表明,化合物13表现出对人结肠癌HCT116细胞具有选择性抑制作用(IC₅₀=3.57 μmol/L),与阳性对照舒尼替尼(sunitininb)(IC₅₀=5.62 μmol/L)活性相当,化合物10对HCT116,Huh7,SW620均有较强抑制作用。     

多肽突变体Cbf-14-2抗青霉素耐药细菌的活性研究

本研究主要探讨了新型多肽突变体Cbf-14-2对携带NDM-1基因重组菌(E.coli BL21(DE3)-NDM-1)的抗菌活性及机制。实验采用肉汤倍比稀释活菌计数法测定多肽对E.coli BL21(DE3)-NDM-1重组菌的MIC/MBC和杀菌曲线,评价多肽的体外抗菌活性;采用重组菌腹腔感染法建立小鼠败血症模型,评价多肽的体内抗菌活性;通过Zeta电位分析和流式细胞术探讨Cbf-14-2抗耐药细菌感染的作用机制。结果表明,多肽Cbf-14-2对携带NDM-1基因的耐药细菌具有良好的抗菌活性(MIC=16 μg/mL),能在2 h内快速杀灭细菌;同时,多肽能显著降低感染小鼠肝、脾、肺和肾脏等组织的细菌负载量,对细菌显示出强效清除能力,将小鼠存活率由10%提高至70%。这主要由于Cbf-14-2能与细菌细胞膜表面负电荷发生静电结合,增加对膜的穿透能力。因此,Cbf-14-2有望成为治疗NDM-1耐药细菌诱发感染的潜在抗菌剂。