组蛋白去乙酰化酶抑制剂对缺血缺氧性脑损伤后神经保护的研究进展

 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类调控组蛋白乙酰化水平的关键酶,能催化组蛋白(histone)脱乙酰基,引起相应基因表达下降。目前大量研究表明,HDAC抑制剂(HDAC inhibitor,HDACI)可以抑制 HDAC 的催化活性,改变染色体结构,从而激活并启动基因转录,纠正中枢神经病理条件下的染色体从“封闭”转变成“开放”状态,最终起到神经保护的作用,如抑制神经元凋亡,促进少突胶质细胞增生、调控小胶质细胞/巨噬细胞的极化、减轻炎性反应、促进神经血管再生及减弱细胞兴奋性毒性等。本文就 HDACI 对缺血缺氧性脑损伤发挥的神经保护功能作一详细阐述。     

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的研究进展

在肿瘤的表观遗传学研究中,组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡,即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDACs）催化组蛋白的去乙酰化,维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态,与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。本文从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。     

血液恶性肿瘤的组蛋白去乙酰化及靶向去乙酰化酶抑制剂治疗进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)作为一种新型靶向药物,它通过调节染色质和某些非组蛋白的乙酰化状态,调控基因的转录,并发挥一系列生物学效应如诱导肿瘤细胞凋亡等.近期临床试验发现,HDACIs对某些类型肿瘤,尤其是血液恶性肿瘤有良好疗效.本文主要在血液恶性肿瘤的组蛋白去乙酰化及靶向去乙酰化酶抑制剂治疗进展方面进行介绍.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗皮肤T-细胞淋巴瘤的临床研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI)作为一类非细胞毒性新型抗肿瘤的靶向治疗药物备受关注,其抗肿瘤应用日益广泛.尤其对皮肤T-细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma,CTCL)的临床疗效显著,目前已有多种药物进入临床试验阶段.被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于治疗CTCL的4种药物中有异羟肟酸类Vorinostat (SAHA)和环四肽类Romidepsin为HDACI.另有两种HDACI(新型异羟肟酸类帕比司他Panobinostat和异羟肟酸类Belinostat)也进入临床研究阶段用于治疗CTCL.本文从CTCL的现有治疗方案出发,综述HDACI在治疗CTCL方面的研究进展.     

SIRT1与血液系统肿瘤关系的研究进展

SIRTl（silent mating-type information regulation 2 homologue 1）是一种组蛋白去乙酰化酶,通过对底物的去乙酰化修饰,参与细胞的生理、病理过程,进而影响多种疾病的发生发展。SIRT1参与血液系统肿瘤的发生,并表现出促进和抑制的双重作用,这可能与肿瘤的类型及其复杂的上下游信号通路有关。SIRT1及其通路有望为复发、难治血液系统肿瘤的治疗提供一条新的途径。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂与肿瘤治疗研究进展

组蛋白及非组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生、发展密切相关,被认为是肿瘤治疗的新靶点.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)通过影响组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)对细胞核内乙酰化与去乙酰化过程的调控,诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞周期、诱发DNA损伤以及肿瘤细胞死亡,发挥抗癌作用,逐渐成为抗癌治疗和肿瘤靶向治疗联合用药领域的新热点.本文将对HDACi的抗癌作用,特别是在诱导肿瘤细胞程序性死亡中的重要作用的研究进展以及临床应用前景进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤机制的研究

机体细胞维持正常功能的前提是基因有序的转录调控,如果基因转录调控功能紊乱,细胞可能发生癌变。组蛋白乙酰化、去乙酰化修饰作为基因转录调控的关键机制之一,与肿瘤的发生、发展关系密切。真核细胞内组蛋白乙酰化酶（histone acetyltransferase,HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,     

组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究进展

随着表观遗传学在肿瘤中的深入研究,发现组蛋白去乙酰化酶在大多数恶性肿瘤中都有不同程度的表达上调,乳腺癌作为女性最常见的实体性肿瘤之一,也被证实存在组蛋白去乙酰化酶的表达异常。本文通过回顾近年来组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的研究状况,简要总结了组蛋白去乙酰化酶在乳腺癌中的表达情况;与雌/孕激素受体的关系及其相互调控机制;组蛋白去乙酰化酶作为临床治疗靶点的应用前景和可能面临的挑战。     

异硫氰酸苯己酯调控组蛋白乙酰化并诱导Molt-4细胞凋亡的研究

目的研究异硫氰酸苯己酯（PHI）对淋巴母细胞性白血病Molt-4细胞组蛋白乙酰化调控及诱导细胞凋亡的影响。方法采用MTT法观察PHI对Molt-4细胞增殖的影响;流式细胞术观察细胞凋亡;WesternBlot观察PHI作用细胞后组蛋白H3（H3K9,H3K14）、H4（H4K5,H4K8,H4K12,H4K16）乙酰化状态变化及凋亡相关蛋白Bcl-2、Caspase-9、Caspase-8、Caspase-3、凋亡底物PARP表达的变化。结果PHI可抑制细胞增殖．诱导细胞凋亡;PHI可使线粒体膜蛋白Bcl-2,Caspase-9及下游Caspase-3,凋亡底物PARP表达下降。呈时效及量效关系;而Caspase-8未见明显变化。PHI可增加组蛋白H3,H4乙酰化表达。结论PHI是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,调控组蛋白乙酰化水平,影响其表观遗传学．可抑制肿瘤细胞增殖,通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。是一种潜在的抗肿瘤新药。     

异硫氰苯已酯调控组蛋白乙酰化并诱导Molt-4细胞凋亡的研究

目的 研究异硫氰酸苯己酯(PHI)对淋巴母细胞性白血病Molt-4细胞组蛋白乙酰化调控及诱导细胞凋亡的影响.方法 采用MTT法观察PHI对Molt-4细胞增殖的影响;流式细胞术观察细胞凋亡;Western Blot观察PHI作用细胞后组蛋白H3(H3K9,H3K14)、H4(H4K5,H4K8,H4K12,H4K16)乙酰化状态变化及凋亡相关蛋白Bcl-2、Caspase-9、Caspase-8、Caspase-3、凋亡底物PARP表达的变化.结果 PHI可抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡;PHI可使线粒体膜蛋白Bcl-2,Caspase-9及下游Caspase-3,凋亡底物PARP表达下降,呈时效及量效关系;而Caspase-8未见明显变化.PHI可增加组蛋白H3,H4乙酰化表达.结论 PHI是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,调控组蛋白乙酰化水平,影响其表观遗传学,可抑制肿瘤细胞增殖,通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡,是一种潜在的抗肿瘤新药.     

组蛋白去乙酰基酶在前列腺癌中的作用及机制研究

目的 研究组蛋白去乙酰基酶在前列腺癌中的作用及机制.方法 采用LNCaP细胞系建立前列腺癌异种移植体动物模型,分为对照组和HDAC抑制剂组,对照组动物常规饲养,HDAC抑制剂组采用0.4％HDAC抑制剂丙戊酸（VPA）饮用水连续饮用35 d.免疫组化法检测乙酰化组蛋白H3、p21WAF1/CIP1、p27KIP1、细胞周期蛋白D1、雄激素受体（AR）表达.结果 与对照组相比,HDAC抑制剂组乙酰化组蛋白H3阳性染色MOD值显著升高[（0.63±0.12）比（0.75±0.11）,P＜0.05],p21 WAF1/CIP1[（0.27 ±0.06）比（0.79±0.10）,P＜0.05]和p27KIP1 [（0.31 ±0.08）比（1.09±0.18）,P＜0.05]阳性染色MOD值显著增加,细胞周期素D1的阳性染色MOD值显著减少[（0.69±0.09）比（0.58±0.08）,P＜ 0.05],AR阳性染色MOD值显著降低[（0.62±0.10）比（0.53±0.07）,P＜0.05].结论 HDAC参与前列腺癌细胞的细胞周期调控并与AR过表达有关,HDACI可通过诱导癌细胞周期阻滞及下调AR表达水平等机制抑制前列腺癌肿瘤移植体生长.     

靶向AML1/ETO的siRNA增强Kasumi-1细胞对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的敏感性

目的 探讨AML1/ETO融合基因沉默后kasumi-1细胞株对组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)丙戊酸钠(VPA)的敏感性变化。方法 体外培养人急性髓系白血病细胞株kasumi-1,脂质体介导重组质粒pGCsiRNA-AML1/ETO转染kasumi-1,实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测Kasumi-1细胞AML1/ETO和Bcl-2 mRNA的表达变化;MTT法检测VPA对细胞增殖的影响;流式细胞术(FACS)检测细胞周期;Hochest33258染色后荧光显微镜下观察细胞凋亡的形态学变化。结果 靶向AML1/ETO基因的siRNA质粒可有效降低Kasumi-1细胞AML1/ETO基因的表达;与空白对照组相比, 转染组细胞AML1/ETO基因mRNA表达量下降了53.7%(P<0.05), 同时Bcl-2 mRNA的表达量下降了54.5%(P<0.05),而阴性对照组及脂质体组两基因的表达量无明显变化;VPA对Kasumi-1细胞增殖的抑制作用呈浓度、时间依赖性,不同VPA浓度作用下,转染组细胞24、48h的抑制率均高于空白对照组(P<0.05),而阴性对照组及脂质体组与空白对照组相比无明显变化。空白对照组及转染组细胞G0/G1期比例分别为(42.07±5.23)%和(62.6±5.87)%(P<0.01),经含2mmol/L VPA的培养基培养48h后,两组细胞G0/G1期比例分别上升至(69.2±7.02)%和(78.92±6.23)%(P<0.01);转染后细胞出现核固缩、核边集、凋亡小体等改变。结论 特异性AML1/ETO siRNA可显著抑制Kasumi-1细胞AML1/ETO基因的表达,并明显增强Kasumi-1细胞对VPA的敏感性。     

SLE患者外周血液系统变化与自身抗体相关性分析

目的：探讨系统性红斑狼疮（SLE）血液系统受损发生率与SLE病情活动程度及自身抗体的关系。方法：分析191例SLE患者的临床资料及相关实验室指标，应用χ^2检验进行统计学分析。结果：191例SLE患者有82．20％（157例）出现血液系统损害，其中贫血占63．87％，白细胞减少占52．88％，血小板减少占30．37％。单系血细胞减少占33．51％，两系及两系以上受损占48．69％。血液系统损害组中，抗U1RNP抗体阳性率为40．13％，低于无血液系统受损组58．82％；抗心磷脂抗体（ACL）阳性率为24．84％，高于无血液系统受损组2．94％。单纯白细胞减少组和单纯血小板减少组ACL阳性率分别为23．81％和28．57％，高于无血液系统受损组2．94％。血液多系受损组抗ds-DNA抗体阳性率68．82％高于单系受损组48．44％。SLE活动组154例，非活动组37例，血液系统损害发生率SLE活动组与非活动组比较差异无统计学意义。而活动组抗ds-DNA抗体阳性率65．38％高于非活动组37．04％。结论：SLE血液系统受损与病情活动性无关：抗ds-DNA抗体和ACL可能参与了SLE血细胞破坏。     

恶性血液病患者肠道双歧杆菌的定量调查

目的：研究恶性血液病患者化疗前后肠道双歧杆菌（Bifidobacterium)数及检出率的变化情况。方法：用自制改良BS培养基对52例恶性血液病患者疗前后大便进行双歧杆菌定量检测。结果：恶性血液病患者肠道双歧杆菌数较正常人明显减少，化疗前肠道双歧杆菌检出率为44．2％，化疗后肠道双歧杆菌检出率为15．4％，较化疗前检出率显著降低（P＜0．01）。结论：恶性血液病患者化疗前后肠道双歧杆菌数有明显的变化，调节恶性血液病患者肠道微生态平衡，有助于促进恶性血液病患者健康状况的改善。     

迈瑞BC-5D全血质控物的性能验证及临床应用

目的：对迈瑞BC-5 D全血质控物的质量进行评价分析。方法首先用迈瑞BC5300血液分析仪对迈瑞全血质控物进行均匀性和稳定性试验,然后用BC5300血液分析仪和美国COULTER LH780血液分析仪同时检测迈瑞BC-5D全血质控物、美国COULTER 5 C全血质控物和市临检中心产全血质控物,每日1次,每月更换新批次,连续检测6个月,比较6个批次3种质控物的稳定性。结果均匀性符合国家标准,在迈瑞厂家规定的90 d有效期内,短期、中期、长期稳定性与初期相比,差异无统计学意义（P＞0．05）,符合厂家声明的开瓶稳定性14 d。3个品牌全血质控物稳定性的比较结果为：迈瑞BC-5D全血质控物稳定性与COULTER 5C质控物稳定性相近,优于临检中心产全血质控物。结论迈瑞BC-5D全血质控物性能良好,临床应用效果较好,且价格经济,适合临床推广。     

恶性实体瘤及恶性血液肿瘤血清肿瘤特异性生长因子测定分析

目的探讨血清肿瘤特异性生长因子（TSGF）在恶性实体瘤及恶性血液肿瘤中的表达意义及比较。方法以100例健康人为对照，进行68例恶性实体瘤患者和102例恶性血液肿瘤患者血清TSGF检测。结果恶性实体瘤患者和恶性血液肿瘤患者血清TSGF水平明显高于健康对照组，均有显著性差异（P〈0．01）；恶性实体瘤患者血清TSGF水平略高于恶性血液肿瘤患者，差异未见统计学意义（P〉0．05）。结论血清TSGF检测对恶性实体瘤和恶性血液肿瘤的诊断有同样的临床意义。     

虎皮猫血液学和生化参数的测定

目的测定虎皮猫正常血液、生化等数据,为动物试验提供参考数据。方法用全自动五分类血球计数仪和全自动生化分析仪对虎皮猫14项血液常规值和18项生化值进行测定。结果虎皮猫的正常血液、牛化参数均取得平均值及标准差范围。结论虎皮猫的血液学参数相对稳定。虎皮猫的血液学、生化等参数可作为动物试验正常值参考？     

恶性血液病患者心理健康程度及社会支持研究

探讨恶性血液病患者的心理健康程度和社会支持状况。方法 对143名恶性血液病患者采用症状自评量表(SCL—90)和社会支持评定量表问卷调查。结果 恶性血液病患者的SCL—90各项因子分和国内常模相比差异不明显,但在躯体化、抑郁、恐怖、焦虑四因子上有症状表现;其次,各项因子分在性别、年龄、住院时间、支付能力等方面有不同程度的差异。恶性血液病患者的社会支持情况可以分解为三个维度:人际支持、支持源的广泛性和支持利用度。结论 恶性血液病患者存在较多的心理问题,应该引起高度的重视,需要社会各界予以更多的支持。     

血液肿瘤靶向治疗进展

随着现代生物医学技术如分子生物学、基因组学的快速发展,对血液肿瘤（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）的发病机制有了深入的认识,血液肿瘤的诊断逐渐进入精细化分层诊断,治疗趋势逐渐演化为将新型靶向药物整合到传统的化疗、放疗、造血干细胞移植治疗中。血液肿瘤靶向治疗的重要进展是酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗慢性髓细胞白血病,CD20单克隆抗体靶向治疗B细胞淋巴瘤和CD20阳性白血病,FLT3抑制剂靶向治疗FLT3阳性高危急性髓系白血病。本期专题从上述进展反映了血液肿瘤研究的新成果,以及未来血液肿瘤精细化分层诊断和个体化靶向治疗的趋势。